ARTICLE
Auteur(s) : G Malouf1, E Baudin2,
J-C Soria1, M
Schlumberger2
1Département de médecine, faculté
de médecine Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, 39,
rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France
2Département de médecine nucléaire
et d’endocrinologie oncologique, faculté de médecine
Paris-Sud, Institut Gustave-Roussy, 39,
rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France
Article reçu le 18 Janvier 2008, accepté le 19 Mai 2008
Introduction
Les cancers de la thyroïde représentent 1 % de l’ensemble des
cancers de l’adulte. Leur incidence est en augmentation,
probablement en raison du dépistage de petites tumeurs lié à
l’amélioration des techniques diagnostiques [1]. Histologiquement,
ces cancers sont classés en deux catégories : les cancers
médullaires (5-10 %) dérivant des cellules C et les cancers de
souche folliculaire comprenant les cancers papillaires (75-80 %),
folliculaires (5-10 %) et indifférenciés (2-5 %). La majorité
des cancers folliculaires et papillaires ont une évolution
indolente (survie à 20 ans > 90 %) ; ils représentent la
grande majorité des cancers de la thyroïde. À l’opposé, les cancers
anaplasiques et peu différenciés (trabéculaires, insulaires ou
solides) représentent un faible pourcentage des cancers de la
thyroïde et sont agressifs [2].
Les cancers différenciés de la thyroïde sont traités par
chirurgie, puis par l’iode radioactif en cas de risque de récidive
[3]. Le traitement par thyroxine permet l’obtention de
l’euthyroïdie et d’un taux sanguin très bas de TSH chez les
patients à risque de rechute. La majorité des patients sont
guéris, et moins de 15 % des patients ont une maladie persistante
ou présentent des rechutes ultérieures. Cela explique que ces
tumeurs sont souvent peu discutées par les oncologues médicaux.
Le cancer médullaire a une évolution souvent lente qui peut
s’étaler sur plusieurs décennies. Il est héréditaire dans
environ un tiers des cas. Cependant, pour les rares tumeurs
agressives qui sont métastatiques d’emblée ou qui sont rapidement
évolutives, le rôle de l’oncologue médical devient de plus en plus
important. À ce jour, le bénéfice des chimiothérapies classiques
sur l’histoire naturelle de ces tumeurs reste modeste [4]. En
l’absence de traitement systémique efficace, ces patients doivent
être encouragés à participer aux essais thérapeutiques testant de
nouvelles thérapies ciblées [5].
Dans cette revue de la littérature, nous décrivons la génétique
des cancers de la thyroïde, et nous présentons les nouvelles
approches thérapeutiques des stades avancés.
Génétique moléculaire des cancers
de la thyroïde
Pendant les deux dernières décennies, des anomalies génétiques
associées au développement des différents types de cancer de la
thyroïde ont été identifiées [6, 7]. Ces anomalies
moléculaires impliquées dans l’oncogenèse tumorale ont un intérêt
pronostique et représentent des cibles thérapeutiques potentielles
de traitement.
Dans les cancers papillaires de la thyroïde, les réarrangements
des deux oncogènes RET et TRK ainsi que les mutations de BRAF sont
les anomalies les plus fréquentes [8-10]. Ces anomalies
génétiques qui coexistent rarement au sein d’une même tumeur
activent la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinases) qui
stimule la croissance cellulaire [11]. Les anomalies
génétiques des cancers folliculaires comprennent les translocations
de PAX8-PPARγ et les mutations de Ras [12, 13], alors que les
cancers indifférenciés se caractérisent par les mutations de p53
[14, 15].
Les formes héréditaires de cancer médullaire de la thyroïde
(CMT) [NEM2a, 2b et le CMT familial] sont liées à des mutations
germinales activatrices de RET qui est un proto-oncogène codant
pour un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase impliqué
dans la signalisation cellulaire. Les mutations somatiques de
cet oncogène sont retrouvées dans la moitié des CMT sporadiques
[16-18]. Les principales caractéristiques moléculaires des
cancers de la thyroïde sont résumées dans le tableau 1.
Tableau 1 Anomalies génétiques des cancers de la
thyroïde.
|
Papillaires (%)
|
Folliculaires (%)
|
Anaplasiques (%)
|
Médullaires
|
|
Héréditaire (%)
|
Sporadique (%)
|
|
Mutation BRAF
|
40
|
0
|
10-15
|
-
|
-
|
|
Réarrangement RET/PTC
|
5-40
|
0
|
0
|
-
|
-
|
|
RET (mutation germinale)
|
-
|
-
|
-
|
100
|
-
|
|
RET (mutation somatique)
|
-
|
-
|
-
|
-
|
40
|
|
Réarrangement TRK
|
10
|
-
|
-
|
-
|
-
|
|
Mutation Ras
|
< 10
|
40-50
|
15-60
|
-
|
-
|
|
Réarrangement PAX8-PPARγ
|
0
|
25-60
|
0
|
-
|
-
|
|
p53
|
< 5
|
< 5
|
25-60
|
-
|
-
|
Traitement des cancers de la thyroïde
réfractaires
Bien que la plupart des patients ayant une forme différenciée de
cancer de la thyroïde aient un bon pronostic, la rémission complète
n’est obtenue que chez deux tiers des patients ayant une récidive
cervicale et chez un tiers des patients ayant des métastases à
distance [19]. Chez ces patients, une réponse complète à l’iode 131
(I131) est plus fréquente chez les sujets jeunes ayant
une tumeur bien différenciée, un diamètre tumoral faible (<
1 cm) et une fixation faible du FDG au Pet-scan [20].
La médiane de survie des patients résistants à
l’I131 est estimée à six ans [21]. Leur prise en charge
optimale nécessite une évaluation pluridisciplinaire, mais les
options thérapeutiques demeurent controversées en raison de la
diversité des présentations cliniques et du manque d’essais
randomisés permettant l’obtention de données fiables concernant
leur efficacité.
Options historiques des formes iodorésistantes
Différentes options thérapeutiques visant le contrôle locorégional
de la maladie au niveau – chirurgie-métastasectomie,
radiothérapie externe sans ou avec chimiothérapie – et à
distance – chimiothérapie, inclusion dans des essais
cliniques – doivent être discutées chez les patients
réfractaires à l’I131.
Actuellement, les données concernant la chimiothérapie la plus
adaptée sont limitées en nombre et en qualité. Entre 1972 et 1990,
dix essais de faible effectif (entre 2 et 19 patients) ont testé
l’efficacité de la doxorubicine en monothérapie et ont montré un
taux de réponse inférieur à 20 %, toutes les réponses étant
partielles et de brève durée [22]. D’autres substances ont été
testées en monothérapie (cisplatine, paclitaxel) sans bénéfice
thérapeutique clair [23, 24]. Les chimiothérapies
d’association, par exemple doxorubicine-cisplatine, n’ont pas
permis d’améliorer les taux de réponse comparativement à une
monothérapie [4, 23, 25].
Nouvelles modalités thérapeutiques des cancers
différenciés de la thyroïde
La compréhension des mécanismes impliqués dans la pathogénie des
cancers de la thyroïde a permis le développement de trois approches
principales : les inhibiteurs de l’angiogenèse tumorale, les
inhibiteurs de la signalisation cellulaire et les agents «
différenciants » [26].
Inhibiteurs de l’angiogenèse tumorale
L’angiogenèse est une caractéristique majeure des cellules
tumorales leur permettant de survivre et de proliférer [27].
Plusieurs facteurs, dont le VEGF (vascular endothelial growth
factor), favorisent le développement d’une nouvelle vascularisation
au niveau de la tumeur primitive et des métastases. En se fixant
sur ses récepteurs au niveau des cellules endothéliales, le VEGF
participe à la création et à la stabilisation des nouveaux
vaisseaux [28]. Dans le cancer de la thyroïde, un taux d’expression
élevée de VEGF est corrélé avec un diamètre tumoral élevé, une
augmentation du taux des métastases locorégionales et à distance et
une diminution de la survie sans récidive [29]. Le ciblage du
VEGF dans des modèles de xénogreffes a montré une inhibition de la
croissance des cancers anaplasiques et des cancers papillaires de
la thyroïde [30]. Ce rationnel préclinique a permis la
réalisation de plusieurs essais cliniques évaluant l’activité
antitumorale de différents inhibiteurs de tyrosines-kinases des
récepteurs du VEGF. Plusieurs de ces inhibiteurs du VEGFR (vascular
endothelial growth factor receptor) ont de plus un effet inhibiteur
sur d’autres kinases qui interviennent dans les voies de
transduction du signal, notamment la voie MAP kinase.
Une phase II multicentrique a évalué l’efficacité de l’axitinib
(AG-013736) – un agent inhibiteur des récepteurs du VEGF1, 2
et 3 – chez 60 patients ayant un cancer de la thyroïde
métastatique ou localement avancé, réfractaire ou non éligible à un
traitement par iode-radioactif. Dix-huit patients avaient une
réponse partielle, et 30 patients présentaient une stabilité
tumorale. La médiane de survie sans progression n’a pas été
atteinte avec un suivi médian de 9,1 mois [31].
Le sorafenib est un inhibiteur multikinase ciblant les
récepteurs VEGF et BRAF. Il a été récemment approuvé pour le
traitement des cancers du rein et des carcinomes hépatocellulaires.
Deux phases II ont été réalisées chez des patients ayant un cancer
papillaire métastatique et réfractaire à l’iode-radioactif.
Dans l’essai de Gupta et al., incluant 15 patients, cinq
patients avaient une réponse partielle, et huit patients avaient
une stabilité tumorale [32]. La durée médiane de la réponse
était de 14,2 mois, et le temps moyen de progression était de
quatre mois. Dans l’essai de Kloos et al., trois réponses
partielles et sept réponses mineures (diminution entre 23-29 % de
la somme des diamètres des cibles) ont été observées parmi les 58
patients inclus [33].
Une phase II a évalué l’efficacité du motesanib, un inhibiteur
multikinase, ciblant les récepteurs VEGF/PDGF et Kit chez 93
patients ayant un CDT métastatique et réfractaire à
l’iode-radioactif : 14 % des patients avaient une réponse
partielle, et 33 % avaient une stabilité tumorale à
24 semaines. La médiane de survie sans progression était
de 9,2 mois [34].
Ces essais cliniques ont permis de faire la preuve de
l’efficacité des anti-angiogéniques dans les CDT réfractaires aux
thérapeutiques habituelles, avec un taux de réponse partielle entre
14 et 26 % et un taux de stabilisation tumorale de plus de six mois
chez 33-50 % des patients (tableau 2).
La stabilisation est d’interprétation délicate, car tous les
patients n’avaient pas une maladie évolutive lors de l’inclusion,
et souligne l’importance des essais randomisés actuellement en
cours.
Tableau 2 Phases II évaluant l’efficacité de nouvelles
thérapeutiques dans les cancers de la thyroïde.
|
Substances
|
Cibles d’intérêt
|
Étude
|
Sous-types histologiques (n)
|
Réponse partielle (%)
|
Stabilisation tumorale > 6 mois (%)
|
|
Vandetanib (ZD6474)
|
RET, EGFR et VEGFR
|
Wells et al. [35]
|
CMT (30)
|
17
|
50
|
|
Sorafenib
|
VEGFR, BRAF
|
Gupta et al. [32]
|
CDT (15)
|
33
|
20
|
|
Kloos et al. [33]
|
CDT (58)
|
5
|
-
|
|
Kober et al. [36]
|
CMT (5)
|
40
|
-
|
|
Motesanib (AMG 706)
|
VEGFR, PDGFR et c-Kit
|
Sherman et al. [34]
|
CDT (93)
|
14
|
33
|
|
Schlumberger et al. [37]
|
CMT (83)
|
2
|
43
|
|
Axitinib (AG-013736)
|
VEGFR1, 2 et 3
|
Cohen et al. [31]
|
CDT (55)
|
22
|
50
|
|
CAT (2)
|
|
CMT (12)
|
|
Autres (2)
|
|
Gefitinib
|
EGFR
|
Pennell et al. [38]
|
CDT (17)
|
0
|
24
|
|
CAT (5)
|
|
CMT (4)
|
|
Autre (1)
|
|
Matinib
|
c-Kit PDGF-R
|
de Groot et al. [39]
|
CMT (15)
|
0
|
27
|
|
Frank-Raue et al. [40]
|
CMT(9)
|
0
|
56
|
Inhibiteurs de la signalisation cellulaire
Outre le ciblage de la vascularisation tumorale, plusieurs agents
ciblant Kit et l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ont été
testés dans les cancers de la thyroïde réfractaires ou non
éligibles aux traitements classiques. Le gefitinib est un
inhibiteur tyrosine-kinase de l’EGFR. Son activité a été évaluée
chez 27 patients dans le cadre d’une phase II. Aucune réponse
partielle n’a été observée, et 12 % des patients avaient une
stabilisation tumorale à un an [38]. De même, l’imatinib
(anti-Kit et PDGFR), dans deux autres études incluant un faible
nombre de patients, n’a pas montré de réponses tumorales [39, 40].
Agents « différenciants »
La perte de la différenciation des cellules tumorales thyroïdiennes
est fréquemment associée à la perte de la fixation de
l’I131 [41]. In vitro, les inhibiteurs de la méthylation
de l’ADN et des histones déacétylases augmentent l’expression du
symporteur sodium-iodure dans les cellules tumorales et inhibent
leur prolifération [42-44]. Cela a permis l’initiation de plusieurs
essais thérapeutiques dont l’objectif principal est de différencier
les cellules thyroïdiennes tumorales et de restaurer leur capacité
à fixer l’I131 via l’augmentation de l’expression du
symporteur sodium-iodure. L’acide transrétinoïque (ATRA) et ses
dérivés n’ont pas provoqué de bénéfices nets ni en termes de
contrôle tumoral ni de redifférenciation [45]. Actuellement,
plusieurs essais sont en cours, mais la réponse au traitement par
l’I131 dépend de la dose d’irradiation délivrée au tissu
tumoral et de la radiosensibilité de la tumeur, ce dernier
paramètre n’étant probablement pas modifié par ces traitements.
Cancer anaplasique de la thyroïde (CAT)
Le CAT fait partie des cancers solides les plus agressifs, avec une
médiane de survie de trois mois et une survie globale à un an de 14
% [46]. Au diagnostic, plus de 75 % des patients ont un
envahissement ganglionnaire cervical, et plus de 50 % sont
métastatiques. À lui seul, le CAT représente plus de la moitié des
décès imputés aux cancers de la thyroïde 2. L’association
doxorubicine-cisplatine, associée à la chirurgie et à la
radiothérapie cervicomédiastinale, permet un contrôle local chez
plus de la moitié des patients et une survie à long terme chez 20 %
des patients ayant une maladie localisée [47].
Les chimiothérapies cytotoxiques ne semblent pas associées à
une amélioration de la survie des patients avec métastases à
distance [46]. Une phase II préliminaire a testé l’efficacité d’un
anti-angiogénique, la combretastatine A4 (CA4P), phosphate qui est
un agent se fixant à la tubuline des vaisseaux et qui empêche la
vascularisation tumorale. Même si aucune réponse objective n’a été
rapportée chez 18 patients inclus, six patients avaient une
stabilisation tumorale. La médiane de survie sans progression
et la médiane de survie globale étaient, respectivement, de
7,4 semaines et de 20 semaines [48]. Suite à ces
résultats, une phase III randomisée internationale est actuellement
en cours, évaluant l’efficacité de l’association carboplatine et
paclitaxel seule ou en combinaison avec la CA4P chez les patients
ayant un CAT non résécable.
CMT
Les cancers médullaires sont traités par chirurgie, mais seulement
un tiers des formes cliniquement décelables sont guéries [49].
La survenue de métastases peut être tardive, et leur vitesse
de progression est souvent lente. Ces tumeurs sont peu
sensibles aux traitements de chimiothérapie et radiothérapie
conventionnels. [50, 51].
Le ZD6474 (zactima, vendetanib) est un inhibiteur multikinase
bloquant VEGFR2, VEGFR3, EGFR et RET. Il est administré en
dose orale unique à 300 mg/j. Son activité a été évaluée dans
une phase II chez 30 patients ayant des CMT héréditaires, non
résécables, localement avancés ou métastatiques d’emblée avec
mutation germinale de RET [35]. Un bénéfice clinique a été observé
chez 50 % des patients avec 20 % de réponses partielles et 30% de
stabilisation tumorale à 24 semaines ; 19 patients avaient une
diminution de plus de 50 % du taux de calcitonine préthérapeutique
pendant plus de six semaines. Les toxicités survenues chez
plus de 50 % des patients étaient de grade 2 : les éruptions
cutanées (73 %), la diarrhée (67 %), la fatigue (57 %) et les
nausées (53 %). Les toxicités de grade 3 étaient :
l’allongement du QTc asymptomatique (n = 5), les diarrhées et les
éruptions cutanées (n = 3).
Ces résultats intéressants ont encouragé les inclusions dans
l’essai de phase II international et randomisé comparant le
vandetanib au placebo 35.
Perspectives
Les options thérapeutiques des patients ayant des cancers de la
thyroïde non résécables ou métastatiques se sont élargies avec
l’avènement des thérapies ciblées. Cependant, différents points
méritent d’être soulignés :
- – le bénéfice clinique est probablement le meilleur
paramètre permettant d’évaluer l’efficacité clinique. En effet, le
bénéfice clinique correspond à la somme des réponses complètes, des
réponses partielles et des stabilisations tumorales. La durée
de la stabilisation tumorale doit nécessairement être prise en
compte dans l’évaluation du bénéfice clinique. De plus, il est
important de prendre en compte les critères de progression avant
l’inclusion ;
- – la place de la cible majeure, impliquée dans la
réponse aux traitements, reste inconnue. Aucune évaluation
biopsique pré- et postthérapeutique n’a été réalisée dans les
différentes phases II présentées à l’ASCO. En effet, une étude
récente a démontré que différents profils de sensibilité à
l’inhibition de MEK existent en fonction de la présence ou
l’absence des mutations de Raf ou Ras en amont [52] ;
- – l’utilisation des marqueurs pour documenter la réponse
n’a pas été considérée comme un critère de jugement principal dans
la majorité des études. Ainsi, le vandetinib diminue la synthèse et
la sécrétion de la calcitonine, et la diminution de son taux
sérique témoigne d’un effet sur les cellules tumorales mais ne
préjuge pas d’un effet antitumoral ;
- – l’hypothyroïdie est une complication fréquente
associée à l’utilisation des inhibiteurs de tyrosines-kinases. Pour
le motesanib, par exemple, 38 % des patients ont eu une
augmentation du taux de TSH à dix fois du taux de base (26 % avec
une valeur supérieure à la valeur de référence). Cela doit être
contrôlé régulièrement par des dosages de la TSH, car une élévation
de son taux peut stimuler la croissance tumorale ;
- – enfin, il est nécessaire d’évaluer la toxicité et la
qualité de vie des patients. Vingt-trois pour cent des patients
traités par axitinib ont dû interrompre le traitement pour effets
secondaires ou décès [31]. De même, 17 % des patients traités
par motesanib ont dû interrompre le traitement pour effets
secondaires (diarrhée, hypertension, fatigue) ou décès [34]. Aucune
évaluation n’est disponible sur la tolérance au long cours de ces
substances.
Conclusion
Pendant les 15 dernières années, nous avons observé des progrès
importants dans la compréhension de la biologie moléculaire des
cancers de la thyroïde. Ces connaissances ont permis le
développement de nouvelles approches thérapeutiques chez les
patients iodorésistants, et dont les premiers résultats sont très
prometteurs. Malgré les avancées récentes, la prise en charge de
ces patients reste complexe, en raison de l’étendue du spectre de
la présentation clinique de ce cancer, des disparités entre les
histoires naturelles et le manque de données à partir d’essais
randomisés.
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