ARTICLE
Auteur(s) : C Dreyer, M-P Sablin, S Faivre, É Raymond
Service inter-hospitalier de cancérologie, hôpital Beaujon,
100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex
Article reçu le 16 Octobre 2008, accepté le 5 Decembre 2008
Introduction
La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire
dont les fonctions dans la cellule sont de mieux en mieux connues,
ainsi que ses implications dans la carcinogenèse. mTOR (mammalian
target of rapamycin) est une kinase cytoplasmique impliquée dans
différents mécanismes de croissance et de survie cellulaires, et
qui est la cible d’une famille récente de traitements antitumoraux,
celle des analogues de la rapamycine ou rapalogues.
Le développement de cette famille de molécules part d’un
rationnel fort : en effet, il est connu que cette voie de
signalisation est dérégulée dans de nombreuses tumeurs humaines, et
plusieurs des protéines constituant cette voie ont été décrites
comme étant des anti-oncogènes (ex : PTEN) ou des proto-oncogènes
(ex : AKT, PI3K…). Par contre, aucune mutation de mTOR n’a été
décrite à ce jour. Par ailleurs, on a suggéré qu’une activation
pathologique de cette voie pourrait participer au développement
d’une résistance à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Tous
ces éléments incitent à poursuivre les essais cliniques avec ces
molécules afin de mieux définir leurs bénéfices potentiels en
oncologie.
Cette revue, après un rappel sur la voie de signalisation
PI3K/AKT/mTOR, reprendra les résultats des différents essais
cliniques impliquant des inhibiteurs de mTOR, et abordera quelques
perspectives de développement des médicaments inhibant cette voie
de signalisation.
La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR
La voie de signalisation intracellulaire PI3K/AKT/mTOR (figure 1) est une voie
majeure dans la carcinogenèse, impliquée dans la prolifération et
la croissance cellulaires.
mTOR est une sérine – thréonine kinase cytoplasmique de 289 kDa,
découverte en 1994. Cette protéine agit comme un commutateur du
métabolisme cellulaire. Elle est active sous la forme de complexes
: mTORC1 dans lequel elle est associée à RAPTOR
(regulatory-associated protein of mTOR), ou mTORC2 dans lequel elle
est associée à RICTOR (rapamycin-insensitive companion of mTOR).
Il est à noter que seul mTORC1 est sensible à l’action
inhibitrice de la rapamycine. mTORC1 possède différentes cibles :
il active eIF4E-binding protein, libérant ainsi le facteur de
transcription eIF4E, et la kinase S6K1(p70S6K), qui est impliquée
dans la biogenèse des ribosomes. mTORC1 régule ainsi la traduction,
le cycle cellulaire, et l’apoptose. Quant aux cibles d’aval de
mTORC2, ce sont des protéines contrôlant le cytosquelette et
AKT/PKB [1]. mTOR est régulée par la sérine thréonine kinase AKT
selon au moins deux mécanismes différents : soit par
phosphorylation directe, soit de manière indirecte par
phosphorylation et inactivation de TSC2. mTOR est également régulé
par l’état nutritionnel de la cellule, c’est-à-dire par le taux en
acides aminés ou en nutriments cytoplasmiques, et par l’hypoxie
(figure 2).
L’activation en amont de mTOR se fait par une cascade de
signalisation initiée par différents récepteurs à tyrosine kinase,
après liaison de leurs ligands spécifiques : facteurs de croissance
(IGF, PDGF, EGF) et cytokines (interleukines 1, 2, 3, 4, 6…).
La fixation ligand-récepteur induit une autophosphorylation et
une dimérisation du récepteur, puis des modifications
conformationnelles qui entraînent un rapprochement de la kinase
PI3K et de son substrat, par l’intermédiaire du domaine SH2 de leur
sous-unité régulatrice.
PI3K est un hétérodimère à activité kinase constitué d’une
sous-unité régulatrice p85 et d’une sous-unité catalytique p110.
La PI3K peut être inhibée par PTEN (phosphatase and tensin
homologue deleted on chromosome 10), dont la diminution
d’expression est retrouvée dans différents types de tumeurs chez
l’homme. Elle est activée soit directement par un récepteur à
tyrosine kinase soit par l’intermédiaire de Ras, elle-même activée
par un de ces récepteurs.
La PI3K participe à la formation d’un composé lipidique
membranaire, le phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate
(PdtIns(3,4,5)P3). Ce composé recrute la sérine/thréonine
kinase AKT à proximité de la membrane plasmique, où elle est alors
phosphorylée et activée par la PDK1 (phosphatidylinositol
3-dependent kinase 1). AKT a le comportement d’un proto-oncogène,
qui a de nombreuses cibles en aval dont mTOR.
Une activation pathologique de la voie de signalisation
PI3K/AKT/mTOR peut s’observer dans de nombreuses tumeurs humaines.
Cette activation ne suffit pas à elle seule pour déclencher le
processus oncogénique mais elle peut constituer un événement
favorisant le développement d’une tumeur, puisqu’elle peut stimuler
une croissance et une multiplication cellulaires incontrôlées.
Différentes anomalies cellulaires peuvent être à l’origine d’un tel
phénomène, comme une activation de récepteurs à tyrosine kinase
(notamment PDGFR, IGFR, et HER 1-4), une surexpression de Ras, une
perte de fonction de PTEN, ou encore une mutation de
PI3K ou d’AKT. Il est à noter qu’aucune mutation de
mTOR n’a été décrite à ce jour, ce qui en fait une cible
thérapeutique particulièrement intéressante [1].
mTOR peut en effet être inhibé par une famille de molécules, les
rapalogues. Le prototype de cette famille de molécules est la
rapamycine, dont différents analogues ont ensuite été développés :
le temsirolimus (CCI779), l’everolimus (RAD001), et le deforolimus
(AP23573). Les inhibiteurs de mTOR agissent sur le complexe
mTORC1 en empêchant sa formation, et exercent ainsi une action
anti-proliférative (arrêt du cycle cellulaire) et une action
pro-apoptotique. Une capacité anti-angiogénique a également été
décrite [1].
La rapamycine et ses dérivés
La rapamycine
La rapamycine, ou sirolimus, a initialement été développée pour ses
propriétés antifongiques, puis immunosuppressives (Rapamune®,
utilisé en pratique courante dans le traitement anti-rejet après
une transplantation d’organe). Secondairement, ont été mises en
évidence les propriétés antiprolifératives, à l’origine du
développement des rapalogues. En revanche, la rapamycine elle-même
n’a pas été développée en thérapie antitumorale.
Temsirolimus
Un des atouts du temsirolimus par rapport à la rapamycine est sa
bonne hydrosolubilité. En effet, lors des études précliniques, il
avait été montré que la rapamycine semblait plus efficace sous
forme intraveineuse que sous forme orale, mais sa faible solubilité
rendait difficile cette voie d’administration [2].
Le temsirolimus, ou CCI-779 (Torisel®), est le
rapalogue le plus avancé dans son développement. Il s’agit
d’un dérivé ester hydrosoluble de la rapamycine, qui peut donc
s’administrer per os ou par voie intraveineuse. Contrairement aux
autres molécules, il s’agit d’une prodrogue, qui s’hydrolyse en
quelques minutes et est ainsi transformée en sirolimus, avec un pic
de concentration sérique atteint en 30 à 120 minutes [3].
Les études précliniques ont montré qu’une administration
intermittente de ce médicament diminuait ses propriétés
immunosuppressives sans altérer ses propriétés antitumorales [4].
Ainsi, chez la souris nude, l’activité antitumorale est maintenue
pendant les quatorze jours qui suivent une administration
quotidienne pendant 5 jours, alors que l’effet
immunosuppresseur disparaît au bout de 24 heures [2].
À l’instar de la rapamycine, le temsirolimus est métabolisé par
le cytochrome P450 3A en plusieurs métabolites inactifs, ce qui
peut entraîner des interactions avec d’autres médicaments, comme
notamment certains anticonvulsivants.
La principale toxicité limitant la dose du temsirolimus est une
thrombopénie d’origine centrale, réversible et exceptionnellement
symptomatique. Les autres toxicités sont des réactions
cutanées, des mucites, et des perturbations du bilan lipidique. Une
toxicité pulmonaire tardive a été décrite, notamment par l’équipe
de Duran qui a conclu à un risque plus élevé de survenue de cet
effet indésirable en cas d’antécédent de pathologie pulmonaire.
Cette toxicité pulmonaire, à type de pneumopathie interstitielle,
peut être asymptomatique ou se révéler par une toux, ou une dyspnée
d’effort associées à une asthénie et éventuellement un syndrome
fébrile. La physiopathologie de cette pneumopathie est mal
connue, cependant il semble qu’un mécanisme d’hypersensibilité
médié par les lymphocytes T puisse être en cause [5].
Dans le carcinome rénal à cellules claires, après l’émergence
des anti-angiogéniques ayant permis un allongement de la survie
sans progression en première ligne thérapeutique [6], le
temsirolimus (Torisel®) a récemment reçu l’autorisation
de mise sur le marché, également en première ligne, et pour les
patients ayant des facteurs de mauvais pronostic. Cette indication
fait suite à un essai de phase III randomisé, dans lequel 626
patients ayant un cancer du rein métastatique avaient été traités
soit par temsirolimus, soit par interféron alpha, soit par
association de ces deux molécules. Les patients ayant reçu le
temsirolimus, seul ou en association, avaient une médiane de survie
sans progression significativement supérieure à ceux ayant reçu
l’interféron alpha seul. Par ailleurs, seule la médiane de survie
globale des patients ayant reçu le temsirolimus en monothérapie
était significativement supérieure à celle des patients sous
interféron (10,9 mois versus 7,3 mois) [7] (tableau 1).
Dans le lymphome du manteau, un essai de phase III a comparé le
temsirolimus à un traitement laissé au choix de l’investigateur
chez 162 patients réfractaires à au moins 2 lignes de
chimiothérapie. Le temsirolimus a permis un allongement de la
survie sans progression et du taux de réponse objective [8].
En phase II, des résultats intéressants ont été obtenus dans
différents types de tumeurs.
- – Dans le cancer du sein, un essai incluant 109
patientes recevant du temsirolimus en Nième ligne de chimiothérapie
a été réalisé. Dix réponses partielles ont été observées ; la
médiane de temps jusqu’à progression était de 12 semaines [9].
Le mode d’action du temsirolimus a été également étudié sur
des lignées cellulaires de cancer du sein, ce qui a conduit à
mettre en évidence une part anti-angiogénique dans l’activité
antitumorale observée [10].
- – Dans le cancer de l’endomètre métastatique ou
récidivant, le temsirolimus a permis d’obtenir un taux de réponses
partielles de 26 % dans un essai incluant 19 patientes, et un taux
de stabilités tumorales de 63 %. Par ailleurs il a été montré que
le taux de PTEN et celui de mTOR n’étaient pas des facteurs
prédictifs de la réponse [11]. Un autre essai de phase II a
également retrouvé une modeste activité dans cette indication, avec
un taux de réponses partielles de 7 % et un taux de stabilités de
44 % [12].
- – Dans le glioblastome, deux essais ont montré des
résultats modestes : l’un, conduit chez 65 patients en récidive
tumorale a apporté des améliorations objectivées par l’IRM
(modification du signal en séquence T2) chez 20 patients.
La survie des patients présentant ces modifications était
significativement plus longue que chez ceux qui en étaient
dépourvus (5,4 mois versus 1,9 moi). Par ailleurs, une
corrélation entre ces modifications radiologiques et le taux de
p70S6K phosphorylée a été observée [13]. Dans le deuxième essai, 43
patients également en situation de récidive ont été traités par
temsirolimus. Deux réponses partielles ont été observées, et une
stabilité tumorale, mais la médiane de survie sans progression
n’était que de 9 semaines [14].
- – Dans les mélanomes, les essais n’ont pas fourni de
résultats en faveur d’une activité antitumorale [15], de même que
dans les carcinomes bronchiques à petites cellules [16] et dans les
sarcomes [17].
Tableau 1 Résultats des principaux essais de phases II
et III impliquant des inhibiteurs de mTOR.
|
Molécule
|
Indication
|
Résultat
|
Réf
|
|
Temsirolimus (Torisel®)
|
Cancer du rein métastatique (phase III)
|
Allongement de la médiane de SSP (7,3 → 10,9 mois)
|
[5]
|
|
Lymphome du manteau (phase III)
|
Allongement de la SSP et du taux de réponses objectives
|
[6]
|
|
Cancer du sein métastatique (phase II)
|
- 10 réponses partielles (9 %)
- SSP 12 semaines
|
[7]
|
|
Cancer de l’endomètre métastatique (phase II)
|
5 réponses partielles (26 %) + 12 stabilités (63 %)
|
[9]
|
|
2 réponses partielles (7 %) et 12 stabilités (44 %)
|
[10]
|
|
Glioblastome (phase II)
|
2 réponses partielles (5 %), 1 stabilité (2 %)
|
[12]
|
|
RAD001
|
Cancer du rein (phase III)
|
Allongement de le SSP (1,9 → 4 mois)
|
[16]
|
|
Cancer de l’endomètre (phase II)
|
11 stabilités tumorales (100 %)
|
[17]
|
|
Cancer du sein
|
3 réponses objectives (10 %) et 8 stabilités (27 %) en
administration hebdomadaire
|
[18]
|
|
Tumeurs endocrines
|
10 réponses partielles (17 %), 45 stabilités (75 %)
|
[19]
|
|
Cancer bronchique à petites cellules
|
3 stabilités (18 %)
|
[20]
|
|
Deforolimus
|
Sarcomes
|
31 réponses partielles ou stabilités (29 %)
|
[23]
|
|
Cancer de l’endomètre
|
2 réponses partielles (7 %) et 7 stabilités (16 %)
|
[24]
|
RAD001 (everolimus)
L’everolimus est un autre analogue de la rapamycine qui
s’administre par voie orale, en continu (prise quotidienne de 5 à
10 mg/jour) ou en prise hebdomadaire (10 à 30 mg).
Les toxicités sont là encore modérées, avec quelques rashs
cutanés, des thrombopénies, leucopénies, et des dyslipidémies. En
phase I, une réponse objective avait été retrouvée chez un patient
ayant un carcinome bronchique non à petites cellules.
Récemment Motzer et al. ont démontré l’intérêt de l’everolimus
dans les carcinomes rénaux métastatiques en progression après un
traitement anti-angiogénique. Au cours d’une étude de phase III,
plus de 400 patients en rechute après avoir reçu soit du sunitinib,
soit du sorafenib ou encore les 2 molécules ont été « randomisés »
selon un ratio 2:1 entre everolimus et placebo. Le bras
everolimus a montré un allongement significatif de la médiane de
survie sans progression : 1,9 moi [95 % CI, 1,8–1,9] dans le bras
contrôle contre 4 mois [3,7–5,5] avec l’everolimus. Au moment
de l’analyse, la médiane de survie globale était de 8,8 mois
tandis qu’elle n’était pas encore atteinte dans le bras traité,
cependant aucune différence significative (hazard ratio 0,83, 95 %
CI 0,50–1,37 ; p = 0·23) n’a pu être mise en évidence probablement
en raison d’un cross-over de patients du groupe placebo.
Ces améliorations ont été cependant accompagnées d’une
majoration des toxicités de grade 1-2. Tout comme avec la
rapamycine et d’autres rapalogues, des pneumopathies non
infectieuses (22 %) dont 8 de grade 3 (3 %) ont été observées.
Il s’agit vraisemblablement d’un effet de classe pour lequel
une analyse clinico-radiologique est en cours afin d’en améliorer
le diagnostic et la prise en charge [18].
Par ailleurs, cette molécule a montré des résultats dans
différents essais de phase II :
- – dans les cancers de l’endomètre, un essai a été
réalisé chez 25 patientes. Onze étaient évaluables, et toutes
avaient une stabilité tumorale. Par ailleurs il a été noté que la
perte d’expression de PTEN dans les tumeurs avait une valeur
prédictive sur le taux bénéfice clinique (sensibilité 88 %,
spécificité 57 %) [19] ;
- – dans le cancer du sein, un essai avait comparé les 2
modes d’administration de l’everolimus, à savoir administration
continue quotidienne ou administration hebdomadaire. Une
administration hebdomadaire permettait d’obtenir 3 réponses
objectives et 8 stabilisations, alors que pour l’administration
continue aucune réponse n’était observée [20] ;
- – dans les tumeurs endocrines, 60 patients ont été
traités par everolimus associé à la sandostatine. Dix réponses
partielles et 45 stabilités tumorales, avec des toxicités modérées
ont été observées [21] ;
- – dans le cancer du poumon à petites cellules, 17
patients en récidive tumorale ont été inclus. Aucune réponse
objective n’a été obtenue, et trois patients avaient une stabilité
tumorale [22]. De même, dans les mélanomes, aucune réponse au
traitement n’a été observée [23].
AP23573 (deforolimus)
Le deforolimus est le troisième analogue de la rapamycine,
d’administration intraveineuse, et dont les propriétés inhibitrices
sur mTOR ont été démontrées in vitro. Il a montré in vitro des
propriétés intéressantes sur des lignées établies à partir de
tumeurs du sein, du colon, du poumon, de la prostate, du pancréas,
et les tumeurs gliales. En phase I, la dose maximale tolérée était
de 18,75 mg/j pendant 5 jours tous les 14 jours.
Les toxicités dose-limitantes les plus importantes étaient des
ulcérations buccales, et des rashs. Il n’a pas été observé
d’effet immunosuppresseur. Parmi les patients traités, une réponse
ou une stabilité tumorale de plus de 3 mois a été observée
chez tous ceux qui avaient un cancer du rein à cellules claires ou
un sarcome. Deux autres patients ont présenté une réponse partielle
: une patiente ayant une tumeur mixte müllerienne, et un patient
ayant un carcinome bronchique non à petites cellules [24].
Quelques essais ont été conduits en phase II :
- – dans les sarcomes, l’AP23573 a été administré à 212
patients ayant un sarcome des tissus mous ou un ostéosarcome.
Le taux de bénéfice clinique, caractérisé par une réponse ou
une stabilité tumorales, était de 29 %, et la médiane de survie de
40 semaines [25] ;
- – dans les cancers de l’endomètre, 45 patientes ont été
traitées en stade avancé. Sur les 27 patientes évaluables, deux ont
montré une réponse partielle et sept, une stabilité tumorale
[26].
Perspectives
Un des mécanismes de résistance aux rapalogues est la formation de
complexes mTORC2 qui peuvent activer AKT. Un des moyens de
contourner cette résistance consisterait à développer un inhibiteur
de mTOR qui serait indifférent à sa fixation à Raptor ou Rictor, ou
à inhiber la voie PI3K/AKT/mTOR à d’autres niveaux que mTOR. Par
exemple, différents inhibiteurs de la PI3K sont connus, comme la
wortmannine ou ses dérivés, pour lesquels les études précliniques
n’ont pas été concluantes. Des inhibiteurs d’AKT sont en cours
de développement, comme la perifosine [27].
La perifosine qui possède des propriétés antitumorales
encourageantes in vitro a montré en phase I un profil de toxicité
acceptable. Elle a donc fait l’objet d’essais cliniques de phase II
: dans les sarcomes, une étude a repris plusieurs essais de phases
I et II, regroupant 121 patients. Sur les 60 patients évaluables,
trois réponses objectives avec un taux de bénéfice clinique de 50 %
ont été obtenues [28]. Dans le cancer du rein à cellules claires,
une activité modérée a été retrouvée au terme d’une étude de phase
I (3 réponses objectives sur 9 patients évaluables, et 3 stabilités
tumorales) [29]. Dans des cancers de la prostate [30], du sein
[31], du pancréas [32], des mélanomes [33], ou des tumeurs des
voies aéro-digestives supérieures [34], la perifosine n’a pas donné
de résultats significatifs, mais cette molécule pourrait être
intéressante en association à d’autres molécules de thérapie ciblée
ou de chimiothérapie.
Associations
L’everolimus a fait l’objet d’essais cliniques en association avec
d’autres thérapies ciblées. Ainsi, un essai de phase I a associé de
l’everolimus à du sorafenib chez des patients ayant un carcinome
rénal à cellules claires. L’association était bien tolérée et
montrait une activité antitumorale encourageante [35]. Un autre
essai a testé l’association d’everolimus à de l’imatinib dans des
GIST réfractaires à l’imatinib seul [36]. Dans le cancer du sein,
il a été montré que le temsirolimus comme l’everolimus pourraient
avoir une activité synergique avec le letrozole, un inhibiteur de
l’aromatase. Les résultats retrouvés en phase II ont ouvert la
voie à des essais de phase III, actuellement en cours [37-39].
L’everolimus a été également donné en association avec le
bevacizumab chez 59 patients ayant un cancer du rein récidivant,
dont la moitié avaient reçu un traitement par sorafenib ou
sunitinib. Le taux de réponses partielles était de 21 %, et le
taux de réponses mineures ou stabilités tumorales était de 69 %
[40]. L’everolimus a également été donné en association à de
l’erlotinib en phase I dans le carcinome bronchique non à petites
cellules, avec une bonne tolérance, et quelques résultats
encourageants [41].
Conclusion
Les progrès réalisés en biologie moléculaire ont mis en évidence
l’implication de la voie mTOR dans la carcinogenèse ce qui en a
fait une cible thérapeutique de choix. Les inhibiteurs de mTOR
ont d’ores et déjà fait la preuve de leur efficacité dans le
carcinome rénal à cellules claires, et sont en cours de
développement dans de nombreuses autres indications.
Ces médicaments, qui ont abouti à des résultats prometteurs
dans différents essais cliniques, sont d’autant plus intéressants
que leur toxicité est très modérée. Des associations avec
d’autres thérapeutiques antitumorales sont en cours, qui pourraient
éviter le développement de résistances à ces traitements. Enfin, si
différents facteurs prédictifs ont été cités, des études
complémentaires sont nécessaires pour approfondir et confirmer ces
résultats avant d’envisager l’utilisation de ces facteurs en
pratique courante. L’introduction des rapalogues dans l’arsenal
thérapeutique oncologique est un exemple de plus de l’intérêt d’une
recherche translationnelle qui assure le lien entre le laboratoire
et le lit du malade.
Références
1 Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current
development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug
Discov 2006 ; 5(8) : 671-88.
2 Alexandre J, Raymond E, Armand JP. La
rapamycine et le CCI-779. Bull Cancer 1999 ; 86(10) :
808-11.
3 Hartford CM, Ratain MJ. Rapamycin : something old,
something new, something borrowed and now renewed. Clin Pharmacol
Therap 2007 ; 82(4) : 381-8.
4 Mounier N, Vignot S, Spano JP. Activité
clinique du CCI779 (temsirolimus), inhibiteur de mTOR. Bull Cancer
2006 ; 93(11) : 1139-43.
5 Duran I, Siu LL, Oza AM, Chung TB,
Sturgeon J, Townsley CA, et al. Characterisation of
the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus. Eur J
Cancer 2006 ; 42 : 1875-80.
6 Pouessel D, Culine S. Angiogenesis targeting in
renal carcinomas. Bull Cancer 2007 ; 94(7S) :
F223-F226.
7 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J,
Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon
alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med
2007 ; 356(22) : 2271-81.
8 Hess G, Romaguera JE, Verhoef G,
Herbrecht R, Crump M, Strahs J, et al. Phase
III study of patients with relapsed, refractory mantle cell
lymphoma treated with temsirolimus compared with investigator’s
choice therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr
8513).
9 Chan S, Scheulen ME, Johnston S, Mross K,
Cardoso F, Dittrich C, et al. Phase II study of
temsirolimus (CCI-779), a novel inhibitor of mTOR, in heavily
pretreated patients with locally advanced or metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5314-22.
10 Del Bufalo D, Ciuffreda L, Trisciuoglio D,
Desideri M, Cognetti F, Zupi G, et al.
Antiangiogenic Potential of the Mammalian Target of Rapamycin
Inhibitor Temsirolimus. Cancer Res 2006 ; 66(11) :
5549-54.
11 Oza AM, Elit L, Biagi J, Chapman W,
Tsao M, Hedley D, et al. Molecular correlates
associated with a phase II study of temsirolimus (CCI-779) in
patients with metastatic or recurrent endometrial cancer. Proc Am
Soc Clin Oncol 2006 ; (abst 3003).
12 Oza AM, Elit L, Provencher D, Biagi JJ,
Panasci L, Sederias J, et al. A phase II study of
temsirolimus (CCI-779) in patients with metastatic and/or locally
advanced recurrent endometrial cancer previously treated with
chemotherapy : NCIC CTG IND 160b. Proc Am Soc Clin Oncol
2008 ; (abstr 5516).
13 Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ,
Kreisberg JI, Ballman K, Boni J, et al. Phase
II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma
multiforme : a north central cancer treatment group study. J Clin
Oncol 2005 ; 23(23) : 5294-304.
14 Chang SM, Wen P, Cloughesy T,
Greenberg H, Schiff D, Conrad C. Phase II study of
CCI-779 in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Invest
New Drugs 2005 ; 23(4) : 357-61.
15 Margolin K, Longmate J, Baratta T,
Synold T, Christensen S, Weber J. CCI-779 in
metastatic melanoma : a phase II trial of the California Cancer
Consortium. Cancer 2005 ; 104(5) : 1045-8.
16 Pandya KJ, Dahlberg S, Hidalgo M,
Cohen RB, Lee MW, Schiller JH, et al. A
randomized, phase II trial of two dose levels of temsirolimus
(CCI-779) in patients with extensive stage small-cell lung cancer
who have responding or stable disease after induction chemotherapy
: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1500). J
Thorac Oncol 2007 ; 2(11) : 1036-41.
17 Okuno SH, Mahoney MR, Bailey HH, Adkins DR, Maples WJ,
Ettinger D. A multicenter phase 2 consortium study of the mTOR
inhibitor CCI-779 in advanced soft tissue sarcomas. Proc Am Soc
Clin Oncol (abstr 9504).
18 Motzer RJ, Escudier B, Oudard S,
Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy
of everolimus in advanced renal cell carcinoma : a double-blind,
randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008 ;
372(9637) : 448-56.
19 Slomovitz BM, Lu KH, Johnston T,
Munsell M, Ramondetta LM, Broaddus RR, et al. A
phase II study of oral mammalian target of rapamycin(mTOR)
inhibitor, RAD001 (everolimus), in patients with recurrent
endometrial carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr
5502).
20 Ellard S, Gelmon KA, Chia S. A randomized
phase II study of two different schedules of RAD001C in patients
with recurrent/metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
2007 ; (abstr 3513).
21 Yao JC, Phan A, Chang DZ, Wolff RA,
Jacobs C, Mares JE, et al. Phase II study of RAD001
(everolimus) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low
grade neuroendocrine carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ;
(abstr 4503).
22 Owonikoko TK, Stoller RG, Petro D,
Flaugh R, Hershberger PA, Belani CP, et al.
Phase II study of RAD001 (everolimus) in previously treated small
cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr
19017).
23 Rao RD, Allred JB, Windschitl HE,
Maples J, McWilliams RR, Creagan ET, et al.
N0377 : Results of NCCTG phase II trial of the mTOR inhibitor
RAD-001 in metastatic melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ;
(abstr 8530).
24 Mita MM, Mita AC, Chu QS, Rowinsky EK,
Fetterly EK, Goldston M, et al. Phase I trial of the
novel mammalian target of rapamycin inhibitor deforolimus (AP23573;
MK8669) administered intravenously daily for 5 days very 2 weeks to
patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2008 ;
26(3) : 361-7.
25 Chawla SP, Tolcher AW, Staddon AP,
Schuetze S, D’Amato GZ, Blay JY, et al.
Survival results with AP23573, a novel inhibitor, in patients with
advanced soft tissue or bone sarcomas : a phase II trial. Proc Am
Soc Clinb Oncol 2006 ; (abstr 10076).
26 Colombo N, McMeekin S, Schwartz P,
Kotzka J, Sessa C, Gehrig P, et al. A phase II
trial of the mTOR inhibitor AP23573 as a single agent in advanced
endometrial cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ; (abstr
5516).
27 Granville CA, Memmott RM, Gills JJ,
Dennis PA. Handicapping the Race to Develop Inhibitors of the
Phosphoinositide 3-Kinase/Akt/MammalianTarget of Rapamycin Pathway.
Clin Cancer Res 2006 ; 12(3) : 679-89.
28 Birch R, Chawla S, Nemunaitis J,
Savage P, Kaiser P, Spira A, et al. Perifosine
as an active agent in the treatment of patients with advanced
sarcoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ; (abstr 10059).
29 Stephenson J, Schreeder M, Waples J,
Hargis J, Campos L, Birch R, et al. Perifosine,
active as a single agent for renal cell carcinoma, now in phase I
trials combined with tyrosine kinase inhibitors. Proc Am Soc Clin
Oncol 2007 ; (abstr 15622).
30 Chee KG, Longmate J, Quinn DI, Chatta G,
Pinski J, Twardowski P, et al. The AKT inhibitor
perifosine in biochemically recurrent prostate cancer : a phase II
California/Pittsburgh cancer consortium trial. Clin Genitourin
Cancer 2007 ; 5(7) : 433-7.
31 Leighl NB, Dent S, Clemons M,
Vandenberg TA, Tozer R, Warr DG, et al. A Phase
2 study of perifosine in advanced or metastatic breast cancer.
Breast Cancer Res Treat 2008 ; 108(1) : 87-92.
32 Marsh Rde W, Rocha Lima CM, Levy DE,
Mitchell EP, Rowland Jr. KM,
Benson 3rd AB. A phase II trial of perifosine in locally
advanced, unresectable, or metastatic pancreatic adenocarcinoma. Am
J Clin Oncol 2007 ; 30(1) : 26-31.
33 Ernst DS, Eisenhauer E, Wainman N,
Davis M, Lohmann R, Baetz T, et al. Phase II
study of perifosine in previously untreated patients with
metastatic melanoma. Invest New Drugs 2005 ; 23(6) :
569-75.
34 Argiris A, Cohen E, Karrison T,
Esparaz B, Mauer A, Ansari R, et al. A phase II
trial of perifosine, an oral alkylphospholipid, in recurrent or
metastatic head and neck cancer. Cancer Biol Therap 2006 ;
5(7) : 766-70.
35 Giessinger S, Amato RJ, Jac J, Saxena S,
Willis JP, Chiang SB. A phase I study with a daily
regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) plus
sorafenib for patients with metastatic renal cell cancer. Proc Am
Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr 14603).
36 Dumez H, Reichard P, Blay JY,
Schöffski P, Morgan JA, Ray-Coquard IL, et al.
A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with
imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal
stromal tumors (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr
10519).
37 Baselga J, Van Dam PA, Greil R,
Gardner H, Bandearu R, Molloy B, et al.
Improved clinical and cell cycle response with an mTOR inhibitor,
daily oral RAD001 (everolimus) plus letrozole versus placebo plus
letrozole in a randomized phase II neoadjuvant trial in ER+ breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ; (abstr 530).
38 Chollet P, Abrial C, Tacca O,
Mouret-Reynier MA, Leheurteur M, Durando X,
et al. Mammalian target of rapamycin inhibitors in combination
with letrozole in breast cancer. Clin Breast Cancer 2006 ;
7(4) : 336-8.
39 Lane HA, Lebwohl D. Future directions in the
treatment of hormone-sensitive advanced breast cancer : the RAD001
(Everolimus)-letrozole clinical program. Semin Oncol 2006 ;
33(2 Suppl 7) : S18-S25.
40 Whorf RC, Hainsworth JD, Spigel DR,
Yardley DA, Burris HA, Waterhouse DM, et al.
Phase II study of bevacizumab and everolimus (RAD001) in the
treatment of advanced renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol
2008 ; (abstr 5010).
41 Papadimitrakopoulou V, Blumenschein GR,
Leighl NB, Bennouna J, Soria LC, Burris HA,
et al. A phase1/2study investigating the combination of RAD001
(everolimus) and erlotinib as 2nd and 3rd line therapy in patients
with advanced non-small cell lung cancer previously treated with
chemotherapy : phase 1 results. Proc Am Soc Clin Oncol 2008 ;
(abstr 8051).
|
Version imprimable
Version PDF
