Certaines tumeurs primaires pourraient stimuler la croissance de cellules cancéreuses indolentes situées à distance en mobilisant des cellules progénitrices de la moelle osseuse

Auteur(s) : J-M Darbon

L’influence du micro-environnement stromal dans le développement des carcinomes est largement documentée [1-3]. Le rôle de diverses cellules dérivées de la moelle osseuse, cellules progénitrices vasculaires [4] ou cellules souches mésenchymateuses [5, 6], a été plus récemment mis en évidence.

L’étude de McAllister et al., publiée dans Cell [7], démontre l’implication de cellules progénitrices hématopoïétiques de la moelle osseuse dans la stimulation de la croissance de cellules cancéreuses indolentes et distantes par certains carcinomes virulents. L’ostéopontine secrétée par ces carcinomes apparaît comme un élément déterminant dans l’activation et la mobilisation des cellules progénitrices de la moelle qui colonisent alors le stroma de la tumeur indolente et stimulent son développement.

Le système expérimental utilisé dans cette étude met en œuvre deux lignées de cellules épithéliales mammaires humaines transformées, l’une, la lignée BPLER [8], très tumorigène (les auteurs la nomment « instigator », nous l’appellerons « inductrice »), l’autre, la lignée HMLER-HR [9], peu tumorigène (qualifiée de « répondeuse »).

Les cellules BPLER implantées chez des souris nues conduisent à la formation de xénogreffes tumorales virulentes (histologiquement semblables à des carcinomes canalaires invasifs), alors que les cellules HMLER-HR ne permettent pas la formation de tumeurs palpables durant tout le cours de l’expérience (60 jours). Lorsque l’on implante ces cellules indolentes sur le flanc opposé à celui où l’on implante les cellules BPLER, elles forment alors des tumeurs palpables dès 40 jours. Le même résultat est obtenu si l’on remplace les cellules BPLER par des cellules d’adénocarcinome mammaire humain MDA-MB-231. D’autres lignées cancéreuses comme les cellules de carcinome prostatique PC3 sont, en revanche, incapables d’induire le développement des tumeurs HMLER-HR.

Afin de démontrer le recrutement de cellules de la moelle osseuse (BMCs) au niveau du stroma tumoral, les auteurs utilisent des BMCs provenant de souris exprimant de façon ubiquitaire la protéine fluorescente GFP. Ces BMCs fluorescentes sont transplantées chez les souris nues utilisées pour les xénogreffes : le développement des xénogreffes HMLER-HR induit par les tumeurs controlatérales BPLER s’accompagne d’un recrutement de BMCs, lequel n’a pas lieu lorsque les cellules BPLER sont remplacées par du « véhicule » matrigel ou des cellules PC3.

Un autre type d’expérience consiste à co-injecter des BMCs provenant de souris avec xénogreffes BPLER et des cellules HMLER-HR : ces dernières forment alors des tumeurs, ce qui n’est pas le cas lorsque l’on utilise des BMCs provenant de souris témoins (non greffées) ou de souris avec xénogreffes PC3, démontrant que les BMCs doivent être activées par la tumeur « inductrice » BPLER pour permettre le développement de la tumeur « répondeuse » HMLER-HR.

Les BMCs, recrutées au niveau du stroma des tumeurs « répondeuses », incluent une population de cellules Sca+/cKit–, décrites comme cellules progénitrices hématopoïétiques [10].

Par ailleurs, les auteurs montrent que les souris développant des tumeurs BPLER présentent un niveau plasmatique d’ostéopontine humaine (OPNh) augmenté par rapport à celles portant des tumeurs « non inductrices » PC3 (ou par rapport aux souris greffées par des cellules HMLER-HR). L’extinction par ARN interférence de l’expression d’OPNh dans les cellules MDA-MB-231 abolit leur capacité à induire le développement des xénogreffes HMLER-HR. Les auteurs montrent que cela est dû à l’absence de recrutement de BMCs au niveau de ces greffes. L’expression forcée d’OPNh dans les cellules PC3 (produisant peu d’ostéopontine) ne permet cependant pas à ces cellules de devenir « inductrices », suggérant que si la sécrétion d’ostéopontine est nécessaire pour activer les BMCs et induire le développement tumoral, elle n’est cependant pas suffisante (un autre facteur non identifié doit participer au signal endocrine).

Il est tentant de postuler que le mécanisme d’induction « systémique » mis en évidence dans cette étude pourrait concerner le développement de métastases « dormantes ». Pour traiter cette question, les auteurs injectent dans la veine de la queue de la souris nue des cellules MDA-MB-231 fluorescentes et, en parallèle, mais en sous-cutané, des cellules BPLER. Ils montrent que la xénogreffe BPLER augmente considérablement la capacité métastatique des cellules MDA-MB-231 (augmentation du nombre de foci fluorescents au niveau pulmonaire). Le même résultat est obtenu lorsque la xénogreffe est réalisée à partir de cellules MDA-MB-231. L’extinction de l’expression d’OPNh dans ces dernières abolit la capacité des tumeurs résultant de la greffe à augmenter le nombre de métastases pulmonaires.

Enfin, les auteurs montrent que les xénogreffes « inductrices » BPLER peuvent également permettre la prolifération de fragments chirurgicaux de tumeurs de côlon implantés chez la souris immunodéprimée, offrant ainsi la possibilité de développer un modèle expérimental de croissance in vivo de tissus cancéreux humains.

Cette étude met en exergue l’importance d’une signalisation endocrine dans le développement de tumeurs indolentes et/ou de micrométastases. L’ostéopontine apparaît comme un élément clé de cette signalisation, faisant écho aux nombreuses observations montrant un lien entre l’expression de cette protéine et l’agressivité tumorale [11, 12]. La neutralisation de son action endocrine pourrait représenter un traitement anticancéreux innovant, s’opposant au développement des métastases.

Références

2 Tlsty TD, Coussens LM. Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu Rev Pathol 2006 ; 1 : 119-50.

3 Billottet C, Jouanneau J. Tumor-stroma interactions. Bull Cancer 2008 ; 95 : 51-6.

4 Song S, Ewald AJ, Stallcup W, Werb Z, Bergers G. PDGFRbeta+ perivascular progenitor cells in tumours regulate pericyte differentiation and vascular survival. Nat Cell Biol 2005 ; 7 : 870-9.

5 Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007 ; 449 : 557-63.

6 Darbon JM. A new model of metastatic dissemination of breast cancer bringing into play mesenchymal stem cells. Bull Cancer 2007 ; 94 : 1035-6.

7 McAllister SS, Gifford AM, Greiner AL, Kelleher SP, Saelzler MP, Ince TA, et al. Systemic endocrine instigation of indolent tumor growth requires osteopontin. Cell 2008 ; 133 : 994-1005.

8 Ince TA, Richardson AL, Bell GW, Saitoh M, Godar S, Karnoub AE, et al. Transformation of different human breast epithelial cell types leads to distinct tumor phenotypes. Cancer Cell 2007 ; 12 : 160-70.

9 Elenbaas B, Spirio L, Koerner F, Fleming MD, Zimonjic DB, Donaher JL, et al. Human breast cancer cells generated by oncogenic transformation of primary mammary epithelial cells. Genes Dev 2001 ; 15 : 50-65.

10 Klarmann K, Ortiz M, Davies M, Keller JR. Identification of in vitro growth conditions for c-Kit-negative hematopoietic stem cells. Blood 2003 ; 102 : 3120-8.

11 Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005 ; 436 : 518-24.

12 Tuck AB, Chambers AF, Allan AL. Osteopontin overexpression in breast cancer: knowledge gained and possible implications for clinical management. J Cell Biochem 2007 ; 102 : 859-68.