ARTICLE
Auteur(s) : Vincent
Launay-Vacher, Corinne Isnard-Bagnis, Nicolas Janus, Svetlana
Karie, Gilbert Deray
Service de néphrologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 83,
boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
Article reçu le 30 Novembre 2006, accepté le 19 Novembre
2007
La prise en charge des patients cancéreux est devenue celle de
malades au long cours grâce à l’efficacité sans cesse améliorée des
thérapeutiques disponibles dans le traitement des cancers :
chimiothérapies anténéoplasiques et thérapies ciblées. Aux côtés
des progrès réalisés pour optimiser l’efficacité de l’observance
des patients au traitement, les questions de la tolérance et de la
toxicité médicamenteuse sont devenues un problème majeur. La
toxicité rénale de ces thérapeutiques peut être le résultat de
modifications hémodynamiques, d’atteintes parenchymateuses et/ou
d’obstruction des voies excrétrices. De plus, les anomalies rénales
mineures de type altérations fonctionnelles tubulaires (anomalies
acidobasiques et électrolytiques), anomalies du sédiment urinaire
(hématurie), habituellement associées aux thérapeutiques
anticancéreuses, sont souvent sous-estimées. Ainsi, l’incidence
réelle de la néphrotoxicité des médicaments anticancéreux est
difficile à déterminer. La plupart des épisodes de dysfonction
rénale aiguë sont réversibles avec retour à la fonction rénale
basale quand le traitement est arrêté. Cependant, des lésions
rénales chroniques existent conduisant à une insuffisance rénale
fixée ou une protéinurie prolongée. Ainsi, toute défaillance rénale
peut contre-indiquer l’utilisation temporaire ou définitive d’une
chimiothérapie chez un patient donné ou necessiter une adaptation
posologique ou la mise en place de certaines mesures spécifiques.
De plus, chez le patient insuffisant rénal chronique, l’incidence
des cancers est significative (jusqu’à 6,7 %) et
potentiellement plus élevée que chez le patient à fonction rénale
normale, même si ces données restent à préciser [1, 2].
L’atteinte rénale la plus fréquente au cours du traitement
anticancéreux est l’insuffisance rénale aiguë (IRA) caractérisée
par une élévation rapide de la créatininémie. L’IRA peut survenir
au bout d’une semaine ou plus, particulièrement si le patient a
continué le traitement après le début des symptômes. La présence
d’une protéinurie élevée (supérieure à 2 g/j) ou à faible taux
mais associée à une hématurie microscopique orientera vers une
origine glomérulaire de l’atteinte rénale. L’hypertension
artérielle prédomine au cours du syndrome glomérulaire ou
vasculaire. Ces complications surviennent le plus souvent chez les
personnes âgées qui sont à haut risque mais l’évolution fatale
reste inhabituelle. Cependant, tout patient présentant une fonction
rénale de base altérée, quels que soient le degré d’altération et
la sévérité de l’insuffisance rénale, est à risque de toxicité
iatrogène, rénale et systémique, en particulier pour les
médicaments anticancéreux, dont l’index thérapeutique est étroit.
Ces patients présentant une insuffisance rénale de base sont
nombreux. Ainsi, l’étude Irma (insuffisance rénale et médicaments
anticancéreux), récemment publiée, a montré que la fréquence d’une
insuffisance rénale chronique dans une population de 4 684
patients atteints d’une tumeur solide issus de 15 services
d’ontologie en France métropolitaine variait globalement de 50 à
60 % (exactement 52,9 à 57,4 %) [2].
Seuls 7,2 % des patients présentaient une créatininémie
élevée, confirmant que la créatininémie seule est un mauvais index
de la fonction rénale et qu’une évaluation de celle-ci à l’aide de
l’une ou l’autre des deux formules recommandées est indispensable
(figure 1). Les
principaux mécanismes impliqués dans la toxicité rénale des
médicaments anticancéreux sont synthétisés dans le tableau 1.
Les sels de platine
Le cisplatine et ses analogues, le carboplatine et l’oxaliplatine,
sont parmi les médicaments anticancéreux les plus utilisés,
notamment contre divers types de cancer (poumon, testicule, ovaire,
col utérin, endomètre, laropharynx, vessie, côlon et rectum) [3,
4]. Dans une méta-analyse portant sur des études cliniques
randomisées en phases II et III comparant une chimiothérapie
palliative de première ligne avec ou sans sels de platine et
incluant 7 633 patients, D’Addario et al. [5] rapportent une
néphrotoxicité deux fois plus importante dans le groupe sel de
platine. La néphrotoxicité est ainsi l’inconvénient majeur du
traitement par cisplatine.
Le cisplatine
L’IRA aux platines, dose-dépendante, est principalement observée
pour des doses supérieures à 50 mg/m2. Son
incidence augmente avec le nombre de cures réalisées [6]. Elle est
très nettement favorisée par l’usage concomitant d’autres
traitements néphrotoxiques. Les facteurs de risque de l’IRA au
cisplatine sont essentiellement la déshydratation, l’association
aux produits de contraste iodés ou à d’autres traitements
néphrotoxiques, le mode d’administration (mieux toléré en perfusion
continue que sous forme de bolus intraveineux) ou un traitement
antérieur par le cisplatine. Elle est largement favorisée par
l’administration de cisplatine en hôpital de jour chez les patients
qui, s’ils bénéficient d’une hydratation satisfaisante avant et
durant la perfusion du cisplatine, présentent souvent des troubles
digestifs 24 ou 48 heures après leur sortie alors qu’ils sont
dans l’impossibilité de maintenir une hydratation satisfaisante par
voie orale du fait des nausées et des vomissements. L’atteinte
rénale secondaire au cisplatine se présente habituellement comme
une IRA à diurèse conservée, de profil tubulo-interstitiel et en
règle générale réversible [7]. L’apparition d’une atteinte
tubulaire attestée par l’existence d’une enzymurie et d’une
hypomagnésémie sévère, qu’il faut systématiquement rechercher et
compenser, d’une faible protéinurie de type tubulaire et/ou d’un
trouble de la concentration des urines précèdent l’altération de la
filtration glomérulaire. En effet, les fortes doses de cisplatine
induisent une nécrose des cellules tubulaires épithéliales alors
que les faibles doses détruisent les cellules épithéliales par
apoptose [8]. Dans les études antérieures, plus de 70 % des
patients traités par le cisplatine développaient une IRA.
L’hydratation agressive par du sérum physiologique a permis de
réduire cette néphrotoxicité d’environ 50 %. En effet,
actuellement il est rapporté que seuls 42 % des patients
traités par de fortes doses de cisplatine développent une
néphrotoxicité [9]. Il faut noter que l’atteinte rénale liée au
cisplatine peut être irréversible même en l’absence d’insuffisance
rénale préalable et ce, malgré une hydratation correcte [10].
Le cisplatine est un médicament très lié aux protéines et dont
la demi-vie d’élimination plasmatique est de 50 à 60 minutes pour
le platine libre. L’élimination est rénale à 90 % avec une
phase initiale rapide de 15 à 20 % de la dose en 4 heures
puis une phase latente à 70 % de la dose. La prescription du
cisplatine doit donc être adaptée à la fonction rénale [11] (tableau 2).
Chez les patients âgés, le rapport bénéfice/risque du traitement
par cisplatine doit être soigneusement évalué et le traitement
évité si le bénéfice au plan carcinologique semble très inférieur
aux risques toxiques (néphrotoxicité et autres toxicités). Chez le
patient en hémodialyse, il est en règle générale conseillé d’éviter
la prescription du cisplatine. Cependant, un cas a été rapporté de
l’utilisation de cisplatine à la posologie de
25 mg/m2 pendant 3 jours chez un patient
hémodialysé avec une tolérance et une efficacité clinique après
2 cures jugées satisfaisantes par les auteurs [12]. Il
n’existe aucune donnée dans la littérature concernant les patients
en dialyse péritonéale. L’hydratation par le sérum physiologique
reste la base du traitement préventif de la néphrotoxicité lors de
l’utilisation du cisplatine. Selon le poids du patient et l’état de
ses fonctions cardiaques et rénales, une perfusion de 2 L de
sérum physiologique toutes les 12 à 24 heures avant le
traitement et au moins 24 heures après permet de minimiser les
lésions rénales dues à l’usage du cisplatine. L’objectif de
l’hydratation est de maintenir au moins une diurèse de
125 mL/h (1,7 L/m2/24 h) [13, 14]. De
plus, les traitements anti-émétiques efficaces doivent être
administrés concomitamment pour minimiser la déplétion hydrique.
L’hydratation intraveineuse par du sérum physiologique devrait dans
l’idéal être maintenue au moins 3 jours après l’arrêt du
cisplatine. La prévention de la néphrotoxicité du cisplatine peut
également être réalisée par l’apport d’amifostine, triphosphate
inorganique apportant un radical thiol qui est susceptible de
diminuer la toxicité du cisplatine de manière sélective dans le
tissu normal sans altérer ses propriétés anticancéreuses [15]. De
plus, une supplémentation en magnésium est nécessair, d’autant plus
s’il existe une déplétion magnésique qui potentialise la
néphrotoxicité du cisplatine. Cependant, chez certains patients,
malgré l’hydratation salée agressive et la supplémentation
magnésique, le risque d’insuffisance rénale persiste.
Ainsi, d’autres dérivés du platine peuvent être utilisés, comme
le carboplatine ou l’oxaliplatine. Le lipoplatine, une formule
liposomale nouvelle qui aurait une activité antitumorale
équivalente à celle du cisplatine, est actuellement en cours de
développement. Des syndromes hémolytiques et urémiques ont été,
plus rarement, rapportés avec le cisplatine [16].
Tableau 1 Mécanismes impliqués dans la toxicité
rénale des anticancéreux
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Mécanisme physiopathologique impliqué
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Classe thérapeutique ou médicament
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Insuffisance rénale fonctionnelle
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Tous les anticancéreux induisant vomissements et diarrhée
(cisplatine, cyclophosphamide)
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Hypoperfusion rénale par atteinte hémodynamique
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Interleukine 2 (par fuite capillaire)
|
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Glomérulopathie
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Adriamycine, mitomycine
|
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Toxicité tubulaire directe
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Cisplatine, méthotrexate, immunoglobulines intraveineuses,
ifosfamide
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Obstruction intratubulaire par précipitation du médicament ou de
ses métabolites
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Méthotrexate
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Syndrome hémolytique et urémique
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Mitomycine, 5-fluoro-uracile, gemcitabine
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Anomalie du bilan de l’eau-hyponatrémie
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Vincristine
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Insuffisance rénale chronique par néphropathie interstitielle
chronique (avec ou sans nécrose papillaire)
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Nitroso-urées
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Néphropathie immunoallergique
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Cisplatine, interféron, cytosine arabinoside
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Tableau 2 Adaptation de la posologie du cisplatine
à la fonction rénale
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Clairance de la créatinine (mL/min)
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Posologie
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> 60
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50 à 120 mg/m2 toutes les 3 à 6 semaines
|
|
60-30
|
25 à 60 mg/m2 toutes les 3 à 6 semaines
|
|
30-15
|
25 à 60 mg/m2 toutes les 3 à 6 semaines
|
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< 15 et HD
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25 mg/m2
|
Le carboplatine
Il s’agit d’une molécule très liée aux protéines dont l’élimination
rénale s’effectue sous forme inchangée, 95 % de la dose
administrée étant excrétée avant la 25e heure. Le
carboplatine est moins néphrotoxique que le cisplatine. Néanmoins,
il a été rapporté des cas de toxicité rénale au carboplatine,
notamment à fortes doses (supérieures à 1 500-2
000 mg/m2) où l’incidence peut atteindre 29 %
avec 8 % de patients hémodialysés [17, 18]. Les mesures de
prévention sont donc absolument indispensables avant l’utilisation
de cette thérapeutique. Les formules de Calvert [19] et de Chatelut
[20] permettent de déterminer la dose totale de carboplatine à
administrer à un patient en fonction de l’aire sous la courbe
désirée (AUCcible), qui représente l’efficacité
attendue, et de la clairance du platine, rénale (DFG – débit de
filtration glomérulaire) et extrarénale.
Chez le patient insuffisant rénal chronique, une hydratation par
sérum physiologique doit également être assurée, surtout avec une
dose supérieure à 800 mg/m2. Le carboplatine est
nettement moins émétisant que le cisplatine, ce qui doit
probablement contribuer à sa moindre toxicité.
L’oxaliplatine
L’oxaliplatine est un autre dérivé du platine pour lequel il
n’existe pas de données dans la littérature permettant de préciser
clairement la néphrotoxicité. Il a été cependant rapporté deux cas
de nécrose tubulaire aiguë secondaire à son utilisation [21, 22].
Sa demi-vie d’élimination terminale, qui est de 25 heures, est
augmentée chez l’insuffisant rénal mais il n’est néanmoins pas
nécessaire de diminuer la dose administrée chez les patients dont
la clairance de la créatinine est supérieure à 15 mL/min,
d’après les données disponibles dans la littérature [11] (tableau 3).
Tableau 3 Adaptation de la posologie de
l’oxaliplatine à la fonction rénale
|
Clairance de la créatinine (mL/min)
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Posologie
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|
> 60
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85 mg/m2 toutes les 2 semaines
|
|
60-30
|
85 mg/m2 toutes les 2 semaines
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30-15
|
85 mg/m2 toutes les 2 semaines
|
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< 15 et HD
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ND
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La carmustine et la lomustine
La carmustine (BCNU) et la lomustine (CCNU) sont des médicaments
anticancéreux utilisés dans le traitement des tumeurs cérébrales,
du myélome multiple et des lymphomes hodgkiniens ou non
hodgkiniens, en association avec d’autres traitements. La BCNU
[1,3bis[2-chloroéthyl]1-nitrosourée] peut être utilisée seule ou en
association avec d’autres traitements anticancéreux, dont la CCNU
[1-[2chloroéthyl]-3[cyclohexyl]-1-nitrosourée] ou la méthyl-CCNU
[1[2chloroéthyl]-3[-[4-méthyl cyclohexyl]-1-nitrosourée].
La carmustine est métabolisée en un dérivé N-nitroso qui est
sécrété par les cellules tubulaires rénales. Il a été suggéré qu’il
est pharmacologiquement actif et que, à de fortes concentrations,
il peut générer un composé méthylé actif, potentiellement
responsable de sa néphrotoxicité [23]. Soixante à 70 % de la
dose sont excrétés dans les urines des 96 heures et 6 à
10 % sous forme de CO2 par voie pulmonaire. On ne
retrouve pas de médicament inchangé dans les urines, suggérant que
sa toxicité rénale est essentiellement due à ses métabolites.
La toxicité rénale de la carmustine et de la lomustine a été
initialement observée dans les essais de développement précliniques
de ces médicaments [23]. Dans les premiers essais avec la
carmustine, 10 % des patients présentaient des élévations
inexpliquées de l’urée plasmatique, mais aucun effet secondaire
rénal sévère n’avait été noté [24]. Cependant, plusieurs cas de
toxicité rénale avec la lomustine notamment, rapportés par la suite
ont remis en question cette notion de bonne tolérance rénale
[25-29]. Schacht et al. ont ensuite rapporté une série de cas
d’insuffisances rénales chez des patients traités depuis plus d’un
an [30]. Ces patients avaient reçu un minimum de 6 cures à une
posologie usuelle (200 mg/m2 toutes les
8 semaines). Dix-huit d’entre eux avaient développé une
insuffisance rénale notée sur une élévation de l’urée plasmatique à
plus de 20 mg/dL et une diminution du débit de filtration
glomérulaire mesuré par une clairance à l’inuline. Quatre ont
développé une insuffisance rénale terminale, 9 et 16 mois
après avoir reçu des traitements ayant duré de 28 à 65 mois.
Parmi les cas rapportés, il semble que les patients présentant une
toxicité rénale aux nitroso-urées étaient traités sur de longues
périodes, avec par conséquent des doses cumulées élevées de
médicaments. Ils présentaient fréquemment une hypertension
artérielle de base et/ou une altération préexistante de leur
fonction rénale. L’atteinte rénale se développe à bas bruit, sans
protéinurie ou autre signe précoce de toxicité rénale. Une
ponction-biopsie rénale avait été réalisée chez 5 patients,
révélant des signes de glomérulosclérose, d’atrophie tubulaire, de
fibrose interstitielle et d’inflammation. Ces caractéristiques
histologiques ont été également rapportées par Harmon et al. [26]
et la prédominance de l’atteinte tubulo-interstitielle suggère que
l’atteinte glomérulaire serait plutôt secondaire à une atteinte
interstitielle initiale. L’atteinte rénale est progressive, l’IRA
reste exceptionnelle, et continue à progresser malgré l’arrêt des
médicaments.
Le méthotrexate
Le méthotrexate est un antimétabolite, antagoniste de l’acide
folique, qui inhibe la dihydrofolate réductase. Il est largement
prescrit dans les indications carcinologiques (leucémies, cancer du
sein, carcinome gastrique ou œsophagien, cancer des testicules et
lymphomes). Les résultats encourageants récemment observés avec de
fortes doses (> 1 g/m2) de méthotrexate
associées à la leucovorine dans le traitement des cancers de la
tête et du cou et des ostéosarcomes ont conduit à une augmentation
de son utilisation. Le méthotrexate fait l’objet d’une élimination
rénale à la fois par sécrétion et réabsorption tubulaires [31].
Approximativement, 10 % de la dose est excrétée dans les
urines sous forme de 7-hydroxyméthothrexate. Ce métabolite est
important car il conduit à la toxicité du méthotrexate, il devient
quantitativement important lorsque le méthotrexate est prescrit à
une dose supérieure à 50 mg/kg/j. Les données de la
littérature sur l’adaptation de la posologie du méthotrexate chez
le patient insuffisant rénal sont peu nombreuses et parfois
contradictoires. Il en ressort toutefois qu’une adaptation est
nécessaire chez le patient insuffisant rénal. Ainsi, une réduction
de la posologie de 20 % chez les patients dont la clairance de
la créatinine est comprise entre 30 et
60 mL/mn/1,73 m2 est suggérée [11]. Le
méthotrexate entraîne des IRA à la fois oliguriques et non
oliguriques lorsqu’il est administré à fortes posologies. L’IRA au
cours d’un traitement par de fortes doses de méthotrexate met en
jeu le pronostic vital du fait de l’exacerbation des autres
toxicités du méthotrexate relatives à la rétention tissulaire
causée par la dysfonction rénale.
Dans les années 1970, l’insuffisance rénale secondaire au
méthotrexate était rapportée chez 30 à 50 % des patients
traités et ce, malgré la co-administration de leucovorine. Celle-ci
est le plus souvent réversible en 1 à 3 semaines. Néanmoins,
cette néphrotoxicité est responsable d’une morbimortalité non
négligeable. En effet, 29 des 498 patients traités sur le protocole
du National Cancer Institute aux États-Unis (6 %) sont décédés
secondairement à l’usage du méthotrexate à forte dose [32].
Cependant, plus récemment, Wiedenmann et al. rapportent une
néphrotoxicité limitée (1,8 %) et une mortalité moindre
(4,4 %) chez les patients traités avec le méthotrexate à forte
dose pour des ostéosarcomes [33].
L’incidence variable de la dysfonction rénale induite par de
fortes doses de méthotrexate peut être rattachée à une
prédisposition génétique. Le transporteur MRP2 (multidrug
resistance protein 2) (ABCC2) permet l’excrétion urinaire active de
plusieurs médicaments dont le méthotrexate. Le transporteur MRP2
est exprimé au niveau des cellules tubulaires proximales. Il
semblerait qu’une mutation hétérozygote entraînant un remplacement
d’acide aminé (l’arginine par la glycine en position 412 au niveau
de l’exon 10 du gène codant pour MRP2) soit associée à la nécrose
tubulaire induite par le méthotrexate [34]. Ce test génétique peut
être ainsi considéré comme un test préthérapeutique chez les
patients à risque devant bénéficier d’un traitement par le
méthotrexate à forte dose.
La prévention de cette néphrotoxicité doit être prise en charge
par une hydratation et une alcalinisation continue associée à de
fortes doses de leucovorine. Il est essentiel de vérifier que les
patients sont euvolémiques avant le traitement et d’assurer une
bonne hydratation et l’alcalinisation des urines durant le
traitement. La posologie du méthotrexate doit être adaptée à la
fonction rénale.
La gemcitabine
La gemcitabine est un analogue nucléotidique actuellement largement
utilisé dans différents types de cancer. Son profil de tolérance
rénale est plutôt favorable. Ainsi, dans une méta-analyse portant
sur 979 patients issus de différentes études, un traitement par 1
250 mg/m2 à J1, J8, J14 et J28 n’a été associé qu’à
7 cas d’insuffisance rénale [35]. Cependant, un certain nombre de
patients traités par gemcitabine ont développé une microangiopathie
thrombotique (MAT) caractérisée par une anémie hémolytique
mécanique associée à une thrombopénie et à des atteintes
ischémiques de différents organes. Le tableau clinique peut être
dominé par l’IRA (syndrome hémolytique et urémique) ou par une
atteinte du système nerveux central (purpura thrombotique
thrombocytopénique). Initialement, l’incidence de la MAT induite
par la gemcitabine était considérée comme négligeable
(0,015 %). Elle semble être sous-estimée puisque l’incidence
cumulée actuelle est estimée à 0,31 % avec 67 % des
patients nécessitant une dialyse. Récemment, la présentation
clinique de la néphrotoxicité induite par la gemcitabine a été
réévaluée par Flaumbaum et al. à partir de 29 cas [36]. Une
récupération complète ou partielle de la fonction rénale a été
notée chez 19 patients dont 2 après une hémodialyse transitoire de
3 à 20 mois, 7 développant une insuffisance rénale terminale
et 3 une insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas
d’épuration extrarénale. Les modalités thérapeutiques utilisées ont
comporté des perfusions de plasma frais congelé, une plasmaphérèse
et des traitements immunosuppresseurs (corticoïdes ou
azathioprine). Les patients traités par gemcitabine doivent donc
être surveillés sur les plans hématologique et néphrologique
pendant le traitement et durant 3 mois après l’arrêt total. La
survenue d’éléments orientant vers une microangiopathie
thrombotique nécessite l’arrêt du traitement.
Les anti-angiogéniques
L’angiogenèse joue un rôle important dans la croissance, l’invasion
et le développement de métastases au cours des néoplasies. Du fait
de son importance cruciale dans la croissance tumorale, son
inhibition est devenue un objectif majeur dans le développement de
nouveaux médicaments anticancéreux regroupés sous le thème
d’anti-angiogéniques.
Cette dernière décennie a été marquée par l’émergence de
nouvelles molécules anticancéreuses, appelées thérapeutiques
ciblées, différentes de la chimiothérapie conventionnelle et de la
radiothérapie quant à leur potentiel d’efficacité et de spécificité
antitumorales. Parmi ces molécules cibles, les inhibiteurs de
l’angiogenèse occupent une place privilégiée. Leurs cibles
thérapeutiques potentielles incluent le VEGF (vascular epidermal
growth factor) circulant et ses récepteurs membranaires. Ainsi,
sont déjà sur le marché ou en cours de développement, des molécules
dirigées contre le VEGF (le bevacizumab, anticorps monoclonal
humanisé, et le VEGF-Trap) ou des petites molécules inhibitrices
des tyrosine kinases constituant le domaine intracellulaire du
récepteur VEGF (sunitinib, sorafenib, AG013736, valatinib…). Leurs
effets rénaux les plus communément rapportés sont l’hypertension
artérielle et la protéinurie avec cependant des expressions
histologiques variables.
Le bevacizumab
Dans une étude de phase III, Hurwitz et al. [37] rapportent une
incidence d’hypertension artérielle de grade 3 chez les patients
recevant du bevacizumab et une chimiothérapie de 11 % comparée
à 2,3 % pour ceux recevant le même régime thérapeutique sans
le bevacizumab. L’incidence de l’hypertension artérielle tous
grades confondus est de 22,4 %. Aucun épisode de crise
hypertensive ou de décès secondaire à l’hypertension artérielle n’a
été relevé. Kabbinavar et al. [38] rapportent que 19 patients sur
104 (18 %) ont présenté une hypertension artérielle, 47 %
d’entre eux un antécédent d’hypertension artérielle. Avec
10 mg/kg/dose de bevacizumab, l’incidence de l’hypertension
artérielle, dose-dépendante, tous grades confondus est de
28 %. En effet, elle varie de 25 à 11 % respectivement
dans les groupes forte dose (10 mg/kg) versus faible dose
(5 mg/kg). De même, dans le résumé des caractéristiques du
produit (RCP), il est noté que l’incidence de l’hypertension
artérielle chez les patients recevant du bevacizumab en association
avec du 5-fluoro-uracile (5FU) est plus élevée (60 à 67 %)
comparativement à un groupe témoin ne recevant pas de bevacizumab
(43 %). Il en est de même de l’hypertension artérielle sévère
(7 à 10 versus 2 % chez les patients non traités par
bevacizumab). Le mécanisme de cette hypertension artérielle reste
mal défini. L’une des hypothèses serait l’inhibition du VEGF.
En effet, le VEGF est un stimulateur de l’oxyde nitrique, un
vasodilatateur (sane angiogenesis). L’inhibition du VEGF
favoriserait ainsi une vasoconstriction entraînant une hypertension
artérielle. Des études chez l’animal et chez l’homme suggèrent
qu’une expression adaptée du VEGF est nécessaire pour le maintien
de la structure et des fonctions du glomérule rénal. L’hyper ou la
sous-expression du VEGF exposent au développement d’une
glomérulopathie. Par exemple, un taux élevé du récepteur soluble R1
du VEGF prédit le développement d’une prééclampsie avec protéinurie
et hypertension artérielle. Dans les études animales, le VEGF est
exprimé au niveau du podocyte alors que ses récepteurs (VEGF-R1 et
VEGF-R2) sont exprimés au niveau des cellules endothéliales
glomérulaires. Sa sous-expression ou son expression hétérozygote
podocytaire conduit à une endothéliose avec dépôts hyalins
accompagnée d’un syndrome néphrotique tel que retrouvé au cours de
la prééclampsie. À l’opposé, son hyperexpression podocytaire
entraîne également l’apparition d’une protéinurie secondaire à une
forme collapsante du floculus. Ainsi, une expression optimale du
VEGF, ni trop importante ni trop faible, est essentielle pour
maintenir la structure et les fonctions du glomérule rénal normal
[39].
Chez les patients cancéreux traités par un anti-VEGF, il existe
très peu de données histologiques provenant de biopsies rénales. Il
est, à l’heure actuelle, impossible d’établir un profil
anatomoclinique responsable de la protéinurie. Par ailleurs, la
protéinurie induite par le bevacizumab peut être en partie
volodépendante, secondaire à l’augmentation de la pression
intraglomérulaire du fait de l’hypertension artérielle. De plus,
elle peut être secondaire à l’utilisation d’autres médicaments
néphrotoxiques fréquemment employés chez les patients cancéreux.
Ainsi, il est important de prêter attention aux médicaments
utilisés en association lors d’un traitement par le bevacizumab.
Deux patients ayant eu une protéinurie de grade 3 ont bénéficié
d’une ponction-biopsie rénale. Pour le premier traité
concomitamment par le pamidronate durant les deux dernières années,
l’histologie rénale conclut à une hyalinose segmentaire et focale
avec glomérule scléreux [40]. L’histologie rénale du deuxième
patient conclut à une glomérulonéphrite cryoglobulinémique [41].
L’hypertension artérielle et la protéinurie ont également été
rapportées comme étant fréquentes au cours du traitement par le
sunitinib, le sorafenib, l’AG13736 et sous VEGF-Trap.
Le sunitinib
Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés au cours du
traitement par sunitinib incluent l’hypertension artérielle (15 à
28 %) et l’asthénie (42 à 47 %). Dans deux études de
phase II chez des patients atteints de carcinome rénal
métastasé, une hypertension artérielle a été rapportée chez 48 sur
169 patients (28 %) avec, chez 6 % d’entre eux, une
hypertension artérielle de grade 3 versus 1 % chez les
patients sous placebo. Aucune hypertension de grade 4 n’a été
rapportée. La réduction de dose ou l’arrêt temporaire du traitement
couplé au traitement antihypertenseur a permis un contrôle de la
pression artérielle [42].
Le sorafenib
Dans une étude incluant 202 patients traités pour cancer du rein
métastasé avec le sorafenib pendant 12 semaines, les auteurs
rapportent une hypertension artérielle chez 86 patients (43 %)
de grade 3-4 chez 62 d’entre eux (31 %). Quarante-six pour
cent de ces patients ont nécessité un traitement antihypertenseur,
aucun n’étant décédé de l’hypertension artérielle [43]. Dans
l’étude de Veronese et al., 75 % des 20 patients traités pour
cancer du rein métastatique ont présenté une augmentation de leur
pression artérielle systolique de plus de 10 mm de mercure
(Hg) et, chez 12 (60 %), une augmentation de plus de
20 mmHg était observée après 3 semaines de traitement par
le sorafenib [44]. Parmi 28 patients atteints de divers cancers
solides, une hypertension artérielle a été retrouvée chez 5
(17,9 %) après 3 à 4 semaines de traitement par le
sorafenib [45].
Autres
Trente-trois pour cent des patients (n = 17) traités par AG013736
ont développé une hypertension artérielle ayant nécessité l’arrêt
du traitement chez un. Six (12 %) ont présenté une
hypertension artérielle de grade 3-4 [46]. Il en est de même au
cours d’une étude randomisée VEGF Trap contre placebo [47].
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes
des récepteurs AT1 de l’angiotensine II sont habituellement
utilisés pour réduire la protéinurie au cours des poussées
tensionnelles du diabète sucré et des pathologies glomérulaires. Il
n’y a pas de preuve à l’heure actuelle qu’une telle thérapeutique
puisse être efficace pour réduire la protéinurie chez les patients
traités par médicaments anti-angiogéniques. Dans l’attente de
données spécifiques sur le traitement à proposer à ces patients, il
est important d’établir une surveillance de la pression artérielle
(avant la mise sous traitement et toutes les 2 semaines avant
et pendant les cures, voire plus fréquemment s’il apparaît une
hypertension artérielle). Pour la protéinurie, la détermination du
rapport protéinurie/créatinine urinaire à partir d’un simple spot
urinaire est une méthode de surveillance aisée et
reproductible.
Prévention de la toxicité rénale des anticancéreux
D’une manière générale, la prévention de la toxicité rénale des
anticancéreux passe toujours par l’évaluation précise de la
fonction rénale, à l’aide de la formule de Cockcroft et Gault [48]
ou de la formule aMDRD [49], et l’adaptation de la dose et du mode
d’administration au niveau de débit de filtration glomérulaire. Une
bonne hydratation doit être assurée, à l’aide de sérum salé
isotonique, l’utilisation de sérum glucosé pouvant être délétère
pour la tolérance rénale. La fonction rénale doit être surveillée,
ainsi que l’éventuelle survenue d’anomalies du sédiment urinaire,
d’une protéinurie et d’une hypertension artérielle. Les autres
traitements néphrotoxiques doivent être évités ainsi que
l’injection de produits de contraste iodés (figure 1).
Il semble utile, à la lumière des atteintes rénales tardives qui
sont observées chez les patients ayant reçu des traitements
anticancéreux, de surveiller la fonction rénale de façon annuelle
chez ces patients (tableau 4).
Tableau 4 Modalités pratiques de prévention de la
toxicité rénale des anticancéreux
|
Mesures générales
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|
Avant la chimiothérapie
|
- – Évaluation de la fonction rénale (Cockcroft, MDRD,
bandelette urinaire confirmée par ECBU et protéinurie des
24 heures avant le début du traitement)
- – Vérification de l’état d’hydratation (examen clinique,
ionogramme urinaire, pression artérielle)
|
|
Pendant la chimiothérapie
|
- – Hydratation (sérum physiologique 250 mL/h 6 à
8 heures avant la chimiothérapie)
- – Prévention des complications digestives
(anti-émétiques)
- – Contrôle biologique de la créatininémie, de
l’ionogramme
- – Magnésémie, kaliémie si cisplatine
- – Surveillance de la diurèse, pression artérielle
- – Éviter les médicaments néphrotoxiques associés
(aminosides, anti-inflammatoires non stéroïdiens, produits de
contraste iodés, bisphosphonates et en particulier le
zolédronate)
|
|
Après la chimiothérapie
|
• Si traitement ambulatoire, prescrire un contrôle biologique à
distance (5 à 8 jours après)
|
|
Avant la cure suivante
|
- – Vérifier que la fonction rénale est restée normale ou
redevenue normale
- – Noter l’augmentation de créatinine induite par la cure
antérieure pour éventuellement adapter la dose suivante
|
|
Mesures spécifiques
|
|
Gemcitabine, interféron
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• Bilan d’hémolyse (schizocytes, haptoglobine, hémoglobine) pour
dépister un syndrome hémolytique et urémique
|
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Cisplatine
|
• Kaliémie, magnésémie, natrémie
|
|
Ifosfamide
|
- – Recherche de signes biologiques de tubulopathie
(phosphorémie, uricémie, kaliémie, glycosurie, protéinurie
tubulaire)
- – Surveillance à long terme de la créatininémie (IRC
retardée)
|
|
Interleukine 2
|
- – Arrêt des antihypertenseurs pendant le traitement
- – Perfusion de solutés de remplissage (solution salée
isotonique +++) pour lutter contre l’hypovolémie (capillary leak
syndrome)
- – Auscultation pulmonaire fréquente et mesure de
l’oxygénation capillaire
- – Arrêt de l’interleukine 2 si la saturation en oxygène
est < 95 % sous 4 L d’O2 (masque ou sonde)
- – Si hypotension, utiliser les vasopresseurs (plutôt la
phényléphrine, éviter la dobutamine)
- – Intérêt de la dopamine 2-4 μg/kg/min discuté
- – Corriger l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie,
l’hypocalcémie, l’hypophosphorémie
- – Considérer l’administration par voie sous-cutanée
continue mieux tolérée
|
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