ARTICLE
Auteur(s) : Laurent Garderet,
Françoise Isnard, Norbert-Claude Gorin
Hôpital Saint-Antoine, service d’hématologie et de thérapie
cellulaire, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris
Article reçu le 3 Septembre 2007, accepté le 26 Novembre
2007
On considère habituellement qu’un sujet atteint d’un myélome est
« âgé » s’il a plus de 65 ans. C’est en effet la
limite d’âge à partir de laquelle il devient difficile de réaliser
une autogreffe, traitement de référence pour les sujets qualifiés
de jeunes. Au-delà de 65 ans, on distingue également la
tranche d’âge 65-75 ans et plus de 75 ans. Après
75 ans, la tolérance aux traitements est en effet nettement
moins bonne. L’âge physiologique est bien sûr aussi, voire plus,
important que l’âge civil. Compte tenu du fait que plus de
50 % des patients ayant un myélome ont plus de 70 ans, la
prise en charge thérapeutique de cette population est tout à fait
essentielle [1, 2].
Le traitement de référence
C’est dans les années 1970 que le Dr Alexanian établit le
traitement de référence du myélome [3], traitement qui reste
toujours d’actualité, en particulier pour les sujets âgés. Il
s’agit de la combinaison d’une chimiothérapie, un alkylant, le
melphalan (Alkéran®), et de corticoïdes. Ces deux
médicaments sont donnés per os pendant 4 jours toutes les
6 semaines pendant 18 mois. La posologie du melphalan est
de 0,25 mg/kg/j (comprimé à 2 mg) et celle de la
prednisone est de 2 mg/kg/j. Ce traitement est en général bien
toléré sans alopécie, sans troubles digestifs (il est parfois
nécessaire d’y associer un anti-émétique de type ondansétron) mais
il existe un risque de cytopénie. La corticothérapie à fortes doses
peut induire une hypertension artérielle et/ou un diabète. Le taux
de réponse est de l’ordre de 50 % avec de très rares
rémissions complètes, la médiane de survie sans maladie est de
1,5 an et la médiane de survie globale de 3 ans [4].
L’apport des nouvelles molécules
En 8 ans, trois molécules ont modifié profondément l’approche
thérapeutique du myélome en améliorant significativement la survie
des patients [5]. Il s’agit du thalidomide dont l’action
anti-myélomateuse a été décrite initialement en 1999 lors d’un
essai de phase II pour le traitement des myélomes réfractaires
[6]. Secondairement sont apparus les inhibiteurs du protéasome dont
le représentant principal est le bortezomib (Velcade®)
[7] et, plus récemment, un immunomodulateur apparenté au
thalidomide, le lenalidomide (Revlimid®) [8]. Leurs
modes d’action sont multiples, différents de ceux des
chimiothérapies conventionnelles, plus ciblés sur la cellule
tumorale. Essentiellement, le thalidomide est anti-angiogénique, le
bortezomib est un inhibiteur du protéasome et le lenalidomide est
un immunomodulateur (figure 1).
Le thalidomide
Son action principale est anti-angiogénique. On note en particulier
une diminution de sécrétion d’une cytokine stimulant la croissance
des néovaisseaux, le vascular endothelium growth factor (VEGF). Il
induit également l’apoptose des cellules plasmocytaires par
activation de la caspase 8. Il active la réponse immunitaire
autologue antitumorale en induisant une prolifération et une
activation des cellules lymphocytaires T et des cellules natural
killer. Enfin, il bloque l’interaction des cellules plasmocytaires
avec leur tissu de soutien stromal, inhibant ainsi un nombre
important de stimuli qui permettent la croissance et la survie de
la tumeur.
La tératogénicité est majeure et en aucun cas une femme en âge
de procréer ne peut être enceinte et prendre du thalidomide. La
thrombose veineuse est relativement fréquente, surtout s’il est
utilisé avec des corticoïdes. La fréquence des thromboses veineuses
est de l’ordre de 5 % dans le myélome, elle augmente à
10 % en cas d’utilisation du thalidomide et atteint 15 %
si les corticoïdes sont ajoutés. Cette fréquence est encore plus
élevée en cas d’adjonction d’une anthracycline. La prophylaxie
primaire est mal définie. Trois options sont possibles :
l’aspirine à faible dose (de 80 à 325 mg/j), les héparines de
bas poids moléculaire ou bien un anticoagulant oral à dose
isocoagulante. En revanche, s’il existe un antécédent de thrombose,
l’anticoagulation à dose efficace est indispensable [9]. L’autre
effet secondaire, pratiquement systématique, est la neuropathie
périphérique essentiellement des extrémités des membres supérieurs
et inférieurs. Elle survient progressivement après plusieurs mois
d’utilisation, plus tôt si les doses sont supérieures à
100 mg/j. La réversibilité est peu fréquente. La surveillance
clinique est aidée d’un électromyogramme au moins tous les
6 mois. Enfin, la somnolence, surtout matinale, incite à une
prescription le soir au coucher et la constipation est facilement
traitée. Une diminution de la libido est possible.
Le bortezomib
Son mode d’action principal est l’inhibition du protéasome, un
composant intracellulaire qui dégrade physiologiquement un grand
nombre de protéines intracellulaires. Il inhibe en particulier la
destruction de IκB, l’inhibiteur de NFκB. Or, au cours du
myélome, NFκB est constitutionnellement activé et participe de
façon majeure à l’oncogenèse. IκB n’étant plus dégradé,
l’inhibition de NFκB est fortement augmentée, expliquant ainsi en
partie l’activité anti-myélomateuse [10].
Les effets secondaires les plus fréquents sont : fatigue,
troubles digestifs, fièvre, neuropathie périphérique en général
transitoire et, sur le plan biologique, une thrombopénie
transitoire. La thrombopénie s’accentue à chaque injection de
bortezomib pour se corriger spontanément à la suspension du
traitement. C’est la raison pour laquelle la troisième semaine du
cycle conventionnel de bortezomib est sans traitement. On note
également une réactivation fréquente du virus herpes-zona qui
incite à prescrire en prophylaxie du valaciclovir.
Le lenalidomide
Ses modes d’action sont similaires à ceux du thalidomide mais avec
une prédominance de l’effet immunomodulateur et des effets bien
supérieurs. La prolifération des lymphocytes T est 1 000 fois
supérieure et l’augmentation de sécrétion de l’interleukine 2 et de
l’interféron γ 100 fois supérieure au thalidomide.
La myélosuppression est patente, directement proportionnelle à
la dose utilisée. Actuellement, la dose maximale recommandée est de
25 mg/j pendant 21 jours suivie de 10 jours sans
traitement pour permettre une reconstitution de l’hématopoïèse.
Le tableau 1 résume les
principaux effets secondaires de ces molécules.
Tableau 1 Principaux effets secondaires des
nouvelles molécules
|
Molécule
|
Clinique
|
Biologique
|
|
Thalidomide
|
- Tératogénicité
- Thrombose veineuse
- Neuropathie périphérique
- Ralentissement psychomoteur
- Constipation
- Eruption cutanée
|
Neutropénie (rare)
|
|
Bortezomib (Velcade®)
|
- Fatigue
- Neuropathie périphérique
- Troubles digestifs
- Zona
|
Thrombopénie transitoire
|
|
Lenalidomide (Revlimid®)
|
- Constipation/diarrhée
- Eruption cutanée
- Thrombose veineuse
|
Cytopénie
|
Les nouvelles molécules en association avec le traitement de
référence
En 1999, l’Intergroupe francophone du myélome (IFM) a commencé un
essai comparant trois modalités de traitement pour les patients
âgés de 65 à 75 ans (protocole IFM 99-06) [11]. Le bras de
référence associait melphalan + prednisone (MP), un bras ajoutait
le thalidomide au traitement de référence et le troisième bras
comportait une induction par 2 cures de VAD (vincristine +
adriamycine + dexaméthasone) suivie de deux intensifications par
melphalan à fortes doses (100 mg/m2) et autogreffe
de cellules souches périphériques. L’association melphalan (M) +
prednisone (P) + thalidomide donne des résultats très supérieurs
aux deux autres bras améliorant la survie globale d’environ
2 ans. Une étude comparable a été réalisée en Italie qui donne
des résultats très similaires avec une nette supériorité de
l’association MP-thalidomide [12]. Il est intéressant de noter que
l’IFM vient de terminer une étude semblable pour les patients de
plus de 75 ans (IFM 01-01) qui comparait deux bras : MP
seul en comparaison avec MP-thalidomide. Les résultats
préliminaires semblent montrer également pour cette tranche d’age
une supériorité nette de l’association MP-thalidomide. Compte tenu
de ces trois essais, il est fort probable que cette association
deviendra le nouveau traitement de référence des sujets de plus de
65 ans. Cependant, l’adjonction du bortezomib [13] ou bien du
lenalidomide [14] à l’association MP donne également de très bons
résultats (tableau 2).
Tableau 2 Réponse au traitement de référence (MP)
associé aux nouveaux traitements
|
MPT (IFM)
|
MPT (Palumbo)
|
MPV (Mateos)
|
MPR (Palumbo)
|
|
Age > 75 ans
|
0 (65-75 ans)
|
25 %
|
47 %
|
6 %
|
|
Efficacité
|
|
|
|
|
|
CR
|
15 %
|
16 %
|
32 %
|
17 %
|
|
CR + PR
|
81 %
|
76 %
|
88 %
|
85 %
|
|
EFS
|
28 mois (médiane)
|
54 % à 24 mois
|
82 % à 16 mois
|
87 % à 16 mois
|
Les nouvelles molécules en monothérapie
Les nouvelles molécules ont d’abord été testées dans des situations
réfractaires ou en rechute après autogreffe. Elles ont ensuite été
incorporées aux traitements de référence, et en particulier à
l’association melphalan-prednisone chez le sujet âgé. Ce n’est que
plus récemment qu’elles commencent à être utilisées en première
ligne. Il faut noter que, dans tous les cas, elles ont un taux de
réponse significativement augmenté quand elles sont associées aux
corticoïdes. C’est la raison pour laquelle elles sont rarement
utilisées en monothérapie au sens strict mais plutôt couplées à une
corticothérapie dont les modalités d’administration sont variables.
Ainsi le thalidomide associé à la dexaméthasone est une très
bonne association en première ligne qui est autorisée aux
Etats-Unis [15, 16]. Son avantage principal est d’être aussi
efficace que l’ancien traitement de référence de première ligne, le
VAD et d’être administrable en ambulatoire sans nécessité de voie
veineuse centrale. En France, actuellement, il n’a pas
l’autorisation de prescription dans cette indication.
L’association bortezomib et corticoïdes est également
excellente, en particulier chez le sujet âgé. La vitesse de réponse
est très rapide, parfois après une seule injection de bortezomib.
En cas d’insuffisance rénale, il n’y a pas d’adaptation posologique
à réaliser [17]. La tolérance clinique et biologique est
habituellement bonne, même chez le sujet âgé. Un essai
thérapeutique réalisé par l’IFM a comparé en première ligne, chez
des sujets de moins de 65 ans, l’association bortezomib +
dexaméthasone au traitement de référence VAD (protocole IFM2005-01)
[18]. Le taux de réponse obtenu avec l’association bortezomib +
dexaméthasone est supérieur au bras de référence avec une toxicité
acceptable. C’est un traitement qui ne nécessite pas
d’hospitalisation ni de voie veineuse centrale. Il est
actuellement, en France, accepté en première ligne.
Le lenalidomide est également très prometteur. La cytopénie est
un effet secondaire limitant. Les études sont en cours pour
préciser sa place.
La place de l’autogreffe
Chez les sujets jeunes de moins de 65 ans, l’intensification
thérapeutique par melphalan à haute dose (supérieure ou égale à
140 mg/m2) suivie d’une réinjection de cellules
souches autologues (autogreffe) permet une augmentation de la
survie [19]. Plus l’âge augmente, plus la toxicité des
chimiothérapies intensives est importante, en particulier la
toxicité médullaire responsable d’aplasie et de complications
infectieuses potentiellement mortelles. La collecte de cellules
souches périphériques est également plus difficile chez les sujets
âgés mais néanmoins possible en quantité suffisante pour réaliser
une autogreffe dans la majorité des cas [20]. C’est la raison pour
laquelle les cliniciens sont réticents à proposer une autogreffe
au-delà de 65-70 ans. Néanmoins, certains centres effectuent
des intensifications par melphalan 200 mg/m2 suivis
d’autogreffes au-delà de 70 ans, sans toxicité majeure et avec
un bénéfice thérapeutique [21-25] (tableau 3). Peut-être s’agit-il de patients
sélectionnés, en bon état général, sans comorbidité ajouté. L’IFM
dans son protocole des sujets de 65-75 ans (IFM 99-06)
comparait la double autogreffe après deux cycles de melphalan à
100 mg/m2 (à 3 mois d’intervalle) au
traitement de référence melphalan-prednisone avec ou sans
thalidomide. L’autogreffe n’avait pas de toxicité supérieure mais
elle n’apportait aucune amélioration de la survie par rapport au
bras de référence et, surtout, la survie était très diminuée par
rapport au bras MP + thalidomide [11]. Désormais, en France, on
effectue rarement des autogreffes au-delà de 65 ans [26].
Tableau 3 Résultats de l’autogreffe chez les
sujets âgés
|
Auteurs
|
Nombre de patients
|
Age médian (extrêmes)
|
Conditionnement
|
Mortalité liée à la greffe dans les 100 jours
|
Résultats
|
|
Palumbo et al.
|
71
|
71 (55-75)
|
MEL 100 x 2-3
|
0
|
- CR : 47 %
- EFS : 34 mois
- OS : + 56 mois
|
|
Sirohi et al.
|
17
|
67 (65-74)
|
MEL 200
|
17 %
|
- CR : 35 %
- EFS : 2 ans
- OS : 3,6 ans
|
|
Badros et al.
|
|
72 (70-82)
|
|
|
- CR : 20 % (durée : 31 mois)
- CR : 28 % (durée : 15 mois)
|
|
Reece et al.
|
110
|
63 (60-73)
|
diverses
|
5 %
|
- EFS : 27 mois
- OS : 39 mois
|
|
Jantunen et al.
|
22
|
68 (65-73)
|
MEL 200
|
0 %
|
- CR : 45 %,
- EFS : 23 mois
- OS : 57 mois
|
La place de l’allogreffe à conditionnement atténué
Depuis l’émergence des conditionnements non myéloablatifs
(qualifiés d’atténués ou de mini-greffe), la toxicité immédiate de
l’allogreffe est très nettement diminuée. Cette procédure peut
désormais être proposée à des sujets plus âgés qu’auparavant [27].
Il faut néanmoins avoir un donneur HLA-compatible pour diminuer les
complications immunologiques. Dans le myélome, les cellules
allogéniques ont un effet anti-myélome patent et l’allogreffe est
encore aujourd’hui le seul traitement potentiellement curateur
[28].
En pratique, l’effet anti-myélome allogénique est très souvent
insuffisant pour contrôler seul la maladie. C’est la raison pour
laquelle on effectue habituellement d’abord une autogreffe pour
obtenir une réduction tumorale maximale avant de procéder à une
allogreffe [29]. De plus, les complications immunologiques, même
avec un « bon » donneur, telles que la réaction du
greffon contre l’hôte, sont difficilement prévisibles et
contrôlables. L’allogreffe est actuellement réservée aux sujets
jeunes et certaines équipes ont de bons résultats [30].
Le traitement symptomatique
Parallèlement au traitement étiologique, le traitement
symptomatique améliore la qualité de vie.
Les biphosphonates
Soixante-dix pour cent des patients ont des lésions osseuses
responsables de douleurs et de fractures pathologiques. Ces lésions
résultent d’une augmentation de l’activité destructrice osseuse par
les ostéoclastes et d’une diminution de la reconstruction par les
ostéoblastes. Une classe médicamenteuse, les biphosphonates, inhibe
l’activité ostéoclastique, diminuant ainsi les événements osseux.
Ils pourraient également avoir une activité anti-myélomateuse. Il
existe deux formes d’administration intraveineuse (le pamidronate,
Aredia®, et le zolédronate, Zometa®) et une
forme orale (le clodronate, Lytos®). Habituellement, les
patients bénéficient d’une perfusion mensuelle au long cours. Il a
récemment été mis en évidence une complication rare mais sérieuse
des biphosphonates : l’ostéonécrose de la mâchoire pour
laquelle il n’y a pas actuellement de traitement [31, 32].
Désormais, on recommande de n’administrer les biphosphonates que
pendant 18 mois. Le clodronate n’induirait pas d’ostéonécrose.
L’érythropoïétine recombinante
Au diagnostic de myélome, la prévalence de l’anémie est estimée à
70 %. On a pu également évaluer que, avec un suivi de
6 mois, 85 % des patients présentant un myélome sont
anémiques. Enfin, l’anémie a un impact direct sur la qualité de vie
[33].
L’érythropoïétine recombinante peut améliorer l’hématopoïèse des
patients cancéreux, diminuer les besoins transfusionnels et
améliorer la qualité de vie. Dans le myélome, il est recommandé de
prescrire de l’érythropoïétine recombinante si l’hémoglobine est
inférieure ou égale à 10 g/dL ou bien dès le seuil de
12 g/dL s’il existe des symptômes d’anémie [34]. Il existe un
risque d’hypertension artérielle et de thrombose veineuse. Lorsque
le traitement est efficace, l’anémie se corrige et il faut arrêter
l’apport d’érythropoïétine exogène.
L’avenir
Considérant que le nouveau traitement de référence des sujets de
plus de 65 ans est l’association melphalan + prednisone +
thalidomide mais que cette association est relativement toxique,
notamment sur les plans neurologique et thrombotique, le futur
protocole de l’IFM envisage de comparer cette nouvelle référence à
l’association lenalidomide + dexaméthasone (faible dose).
Dans l’avenir, il est fort probable que chaque patient sera
traité selon les caractéristiques biologiques de sa tumeur, en
particulier les caractéristiques génétiques. En effet, au
diagnostic, tous les patients atteints de myélomes ne répondent pas
de façon identique et n’ont pas la même survie. Certes, la masse
tumorale a un rôle important mais il existe des caractéristiques
biologiques propres à chaque myélome qui influent de façon
déterminante sur le pronostic. En particulier, certaines anomalies
cytogénétiques ont une importance pronostique majeure telle que la
délétion du chromosome 13 ou bien la translocation [4, 14], deux
facteurs biologiques péjoratifs [35-37].
Conclusion
Après 70 ans, on considère que les patients ne sont plus
éligibles pour une autogreffe. Le traitement de référence était
l’association melphalan + prednisone mais la disponibilité de
nouveaux médicaments très performants, tels que le thalidomide, le
bortezomib et le lenalidomide, est en train de modifier ce dogme.
L’association melphalan + prednisone à laquelle s’ajoute le
thalidomide va probablement devenir le nouveau traitement de
première ligne du sujet âgé. Néanmoins, l’adjonction de bortezomib
ou de lenalidomide donne également de bons résultats. Le choix se
fera probablement en fonction de la toxicité de chaque association
et des caractéristiques cliniques et biologiques de chaque patient.
Si des progrès thérapeutiques considérables ont été réalisés, la
rechute à ce jour reste inéluctable.
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