ARTICLE
Auteur(s) : Jean Trédaniel1,
Francesco Savinelli1, Guillaume Sergent2,
Guilhem Bousquet1, Christine Le Maignan1,
Christophe Hennequin2, Dominique Gossot3,
Jean-Louis Misset1
1Service d’oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis,
1, avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris
2Service de radiothérapie, Hôpital Saint-Louis, 1,
avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris
3Département thoracique, Institut mutualiste Montsouris,
42, boulevard Jourdan, 75014 Paris
Article reçu le 16 Janvier 2007, accepté le 27 Novembre 2007
En raison de l’augmentation continue de l’espérance de vie, la
proportion relative des sujets âgés dans les pays occidentaux
s’accroît à un rythme régulier. Ainsi, les estimations font état en
2030 aux Etats-Unis d’un doublement de la population des sujets de
plus de 65 ans et même d’un quadruplement de la part que
prendra le « grand âge », après 85 ans [1]. En
France, la proportion de personnes âgées de 60 ans ou plus
augmente au rythme de 0,1 point de pourcentage par an. À partir de
2006 se font sentir les effets de l’arrivée de la première
génération du baby-boom (1946) parmi les 60 ans ou plus, ce
qui va amorcer une réduction inexorable de la proportion de
personnes âgées de 20 à 59 ans [2]. Cela fait que le
vieillissement de la population française va s’accentuer
entre 2005 et 2050 : alors que 20,8 % de la
population résidant en France métropolitaine avait 60 ans ou
plus en 2005, cette proportion sera de 30,6 % en 2035 et de
31,9 % en 2050 (source Insee). De même, tandis que 8 % de
la population française était âgée de 75 ans et plus en 2005,
ces sujets âgés représenteront 10,5 % de la population
française en 2025 et 15,6 % en 2050.
L’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge est connue
de longue date. Il est également admis que le principal facteur du
risque cancérigène lié à l’exposition à la fumée de tabac est
justement la durée du tabagisme [3]. Le cancer bronchique est donc
l’un des cancers les plus caractéristiques du sujet âgé. D’emblée
se trouve ainsi mise en avant une des difficultés que va poser la
prise en charge de ces malades du fait des comorbidités fréquentes
(essentiellement d’ordre cardiovasculaire et respiratoire) induites
par la tabagisme dont ils souffrent parallèlement au cancer
bronchique. En conséquence, l’évaluation gériatrique globale du
malade prend, dans ce cas précis, une importance toute particulière
[4, 5]. À ce titre, la Société internationale d’oncologie
gériatrique a développé un outil d’évaluation multidisciplinaire de
la personne âgée, le CGA (comprehensive geriatric assessment) qui
prend ici toute sa valeur [6].
Épidémiologie
Les données les plus récentes sur l’épidémiologie du cancer
bronchopulmonaire en France sont celles de 2002 : 27 500
nouveaux cas, tous âges confondus, ont été diagnostiqués cette
année-là, tandis que 25 799 décès ont été enregistrés [7].
Les données épidémiologiques compilées dans 33 pays sur
quatre continents confirment l’augmentation régulière, sur le long
terme (1955-1992), de la mortalité par cancer du poumon chez les
sujets âgés de 65 à 84 ans [8]. En France, les taux
d’incidence, analysés en 1995, augmentaient avec l’âge jusqu’à un
pic situé entre 70 et 74 ans chez les hommes
(302 cas pour 100 000) et entre 75 et 79 ans
chez les femmes (39 cas pour 100 000) [9]. Les
projections de l’Institut de veille sanitaire, portant jusqu’en
2014, montrent que la mortalité par cancer bronchique va continuer
à augmenter aux grands âges chez les femmes tandis qu’elle devrait
se stabiliser chez les hommes (cela étant sans nul doute lié à la
diminution du tabagisme masculin alors que le tabagisme féminin a
continué à progresser) (tableau 1)
[10].
De fait, dans l’étude KBP-2000-CPHG ayant inclus 5
667 malades pris en charge dans 137 hôpitaux généraux,
l’âge moyen des sujets était de 64,3 ans mais 33 % de ces
malades (32,4 % des hommes et 36 % des femmes) étaient
âgés d’au moins 70 ans au diagnostic, et même 6 % de la
population avait au moins 80 ans au diagnostic [11]. Comparé
aux sujets de moins de 70 ans au diagnostic, le sous-groupe
des patients âgés comprenait significativement plus de femmes (17,4
versus 15,2 %, p = 0,04), de non-fumeurs (11,2 versus
5,3 %, p < 0,0001), de patients à l’état général altéré
(24,2 versus 14,5 %, p < 0,0001), de carcinomes
épidermoïdes (44,5 versus 37,8 %, p < 0,001) mais moins
d’adénocarcinomes (27,2 versus 31,5 %, p = 0,0009) et autant
de carcinomes à petites cellules (15,9 versus 16,9 %, p =
0,32) ; les résultats étaient semblables au-delà de
80 ans [12].
Analysant rétrospectivement un échantillon de 1 738 malades
diagnostiqués entre 1982 et 1997 dans le Bas-Rhin, Foeglé
et al. [13] font état de 27 % de malades âgés de plus de
70 ans. Cette proportion de sujets âgés est néanmoins
inférieure à celle retrouvée en Écosse [14] (52 % de patients
au-delà de 70 ans, dont 14,7 % ont au moins 80 ans),
en Suède où l’âge médian est de 71 ans [15], en Irlande (avec,
comme en Écosse, 52 % des patients âgés de plus de 70 ans
au diagnostic, et même 14 % de sujets âgés de 80 ans et
plus) [16] ou aux Pays-Bas (où en 1997, 43 % des nouveaux
malades étaient âgés de plus de 70 ans) [17].
Aux Etats-Unis, analysant les données de l’enquête SEER sur la
période 1988-1997 portant sur 129 004 cas, Owonikoko et al. [18]
soulignent que plus de 50 % des patients sont âgés d’au moins
70 ans au moment du diagnostic et que 14 614 (soit 11 %
de la cohorte) ont un âge supérieur ou égal à 80 ans.
L’enquête récemment conduite par l’Intergroupe francophone de
cancérologie thoracique (IFCT) a porté sur 1 627 patients âgés
de plus de 70 ans (âge médian 76 ans), répartis dans
78 centres. La proportion de non-fumeurs augmentait dans cette
population avec l’âge (7,2 % entre 70 et 74 ans,
13,5 % entre 75 et 79 ans et 17,2 % après
80 ans). Le statut non-fumeur était très différent entre les
femmes et les hommes, puisque 47 % des femmes étaient non
fumeuses au moment du diagnostic du cancer contre 3,3 % des
hommes [19].
Tableau 1 Taux de mortalité par cancer
bronchique pour 100 000, en France, observés pour la
période 1975-1999 et projetés pour la période 2000-2014, d’après
Elstein et al. [10]
|
Hommes
|
|
Age
|
1975-9
|
1980-4
|
1985-9
|
1990-4
|
1995-9
|
2000-4
|
2005-9
|
2010-4
|
|
70-74
|
309
|
327
|
351
|
336
|
348
|
348
|
323
|
319
|
|
75-79
|
323
|
366
|
392
|
393
|
380
|
381
|
384
|
358
|
|
80-84
|
300
|
355
|
394
|
407
|
404
|
370
|
381
|
386
|
|
85-89
|
243
|
316
|
356
|
382
|
386
|
371
|
346
|
358
|
|
90-94
|
180
|
276
|
302
|
311
|
327
|
331
|
324
|
304
|
|
> = 95
|
144
|
150
|
323
|
321
|
259
|
309
|
307
|
302
|
|
Femmes
|
|
Age
|
1975-9
|
1980-4
|
1985-9
|
1990-4
|
1995-9
|
2000-4
|
2005-9
|
2010-4
|
|
70-74
|
25
|
27
|
34
|
37
|
44
|
51
|
56
|
67
|
|
75-79
|
33
|
36
|
41
|
45
|
52
|
62
|
72
|
80
|
|
80-84
|
39
|
41
|
46
|
51
|
57
|
67
|
79
|
92
|
|
85-89
|
42
|
46
|
53
|
53
|
62
|
70
|
80
|
95
|
|
90-94
|
47
|
47
|
57
|
54
|
62
|
69
|
79
|
90
|
|
> = 95
|
36
|
40
|
55
|
53
|
51
|
60
|
68
|
77
|
Les sujets âgés sont-ils traités ?
Relativement peu de données sont disponibles sur le traitement des
cancers bronchiques des sujets âgés et cela d’autant plus qu’ils
sont sous-représentés dans les essais cliniques ; cela est
patent, par exemple, dans les essais du Southwest Oncology Group
entre 1993 et 1996 où 39 % des patients inclus sont
âgés de plus de 65 ans alors même que cette tranche d’âge
représente 66 % des malades traités durant cette période [20].
Même la qualité des essais qui sont spécifiquement dédiés à cette
tranche d’âge est souvent discutable : ainsi, revoyant
48 essais cliniques s’adressant à 2 648 patients âgés,
recrutés entre 1990 et 2003, Hotta et al. [21] soulignent
que le nombre médian de malades inclus par essai n’est que de
36 ! La nécessité d’études spécifiquement dédiées aux sujets
âgés a été récemment soulignée par l’analyse rétrospective des
essais conduits par le North Central Cancer Treatment Group [22].
Récemment, cependant, une tendance se dégage en faveur d’une
meilleure participation des sujets âgés dans les essais cliniques,
comme le montre l’essai ECOG4599 qui testait l’intérêt de
l’addition du bevacizumab au doublet carboplatine-paclitaxel et
dans lequel la proportion des sujets âgés de plus de 70 ans
atteignait 26 % [23].
En réalité, de nombreuses études montrent que les patients âgés
sont également souvent moins traités que les plus jeunes. Aux
Pays-Bas, par exemple, parmi les patients atteints d’un cancer
métastatique en 1997, pas moins de 36 % ne reçoivent aucun
traitement spécifique mais cette proportion atteint 52 % des
malades de plus de 75 ans [17]. Aux Etats-Unis, les données
issues de l’enquête SEER montrent que, parmi les patients atteints
d’un cancer non à petites cellules de stade localement avancé ou
métastatique, ceux âgés de 75 ans et plus sont
significativement moins souvent susceptibles de recevoir une
chimiothérapie : p < 0,01 [24]. Au contraire, le récent
sondage effectué par l’IFCT semble indiquer que les malades
français seraient plus volontiers traités que dans les autres pays
[25].
Cancers bronchiques non à petites cellules
Ils représentent environ 85 % des cancers du poumon [26]. Leur
traitement, chez le sujet âgé, doit répondre aux mêmes principes
que chez l’adulte jeune. La décision repose sur l’état général du
patient (indice d’activité, degré d’amaigrissement) et le degré
d’extension de la maladie (scintigraphie au 18FDG, IRM
cérébrale), sans oublier l’exploration fonctionnelle respiratoire.
En conséquence, les malades ayant une tumeur localisée au thorax
sans adénopathie médiastinale relèvent de la chirurgie, ceux ayant
une maladie localisée au thorax mais inopérables sont orientés vers
une association radiochimiothérapie alors que les patients
métastatiques relèvent d’une chimiothérapie seule. Reste à adapter
ces principes à la réalité [5] !
Place de la chirurgie
L’âge ne saurait être en soi une contre-indication chirurgicale
[27], y compris chez les sujets très âgés [28, 29]. Plus que
l’état-civil, ce sont l’état général et l’absence de comorbidités,
notamment neurologiques mais aussi cardiovasculaires et
respiratoires, qui doivent peser au moment de la prise de décision.
Cela impose que le bilan d’opérabilité soit particulièrement
approfondi chez ces malades potentiellement fragiles. L’analyse
rétrospective d’une série de 797 patients atteints d’un cancer
de stade I montre en effet que la survie est identique (p = 0,35)
avant ou après 70 ans [30]. Toutefois, il apparaît, dans la
plupart des séries publiées, que les sujets âgés sont moins souvent
proposés au chirurgien que les patients plus jeunes. Ainsi,
reprenant les patients opérés à l’hôpital Laënnec entre 1984
et 1996, Riquet et al. [31] soulignent que les patients de
70 ans et plus ne représentent que 21,7 % de l’ensemble
des malades opérés, ceux de 75 ans que 8,8 % et ceux de
80 ans et plus que 1,9 % des cas.
À staging égal, la survie globale à 5 ans est cependant
inférieure à celle observée chez les sujets plus jeunes et apparaît
d’autant meilleure que l’exérèse est limitée ; aussi,
l’indication de la pneumonectomie doit-elle être mûrement réfléchie
chez ces patients. Dans ce contexte, la question de l’exérèse
limitée par segmentectomie, voire simple résection cunéiforme
(wedge resection), se trouve relancée chez les patients âgés
porteurs de petites tumeurs, d’autant plus qu’elle est volontiers
réalisable par thoracoscopie vidéo-assistée [32]. Inversement,
l’exérèse limitée, au risque de ne pas être carcinologique, doit
être rejetée. En fait, passée la période péri-opératoire, la
mortalité est moins le fait de l’évolution du cancer que des
comorbidités fréquemment associées. Ainsi, dans la série
rétrospective hollandaise dont l’objectif était de valider la
classification TNM de 1997, la survie n’était pas fonction de l’âge
jusqu’à 4 ans après l’acte chirurgical et ce n’est qu’ensuite
que le taux de mortalité était plus élevé chez les patients les
plus âgés [33].
La chimiothérapie adjuvante est désormais un standard pour les
patients opérés, tout du moins pour ceux d’entre eux ayant une
tumeur classée p de stade II ou III ; la question reste en
suspens pour les stades I, notamment IA. Malheureusement, la
proportion de sujets âgés inclus dans les essais de chimiothérapie
adjuvante est également limitée et il est particulièrement
difficile de se faire une opinion pour ce sous-groupe de malades.
Dans l’essai IALT, la limite supérieure autorisant l’inclusion dans
l’essai était de 75 ans ; 496 malades âgés de 65 à
75 ans, soit 27 % de l’effectif, ont été inclus mais
l’analyse de ce sous-groupe ne montre pas de bénéfice à la
chimiothérapie postopératoire [34]. L’essai canadien, qui testait
l’association cisplatine-vinorelbine chez des patients opérés d’un
cancer de stade IB ou II, ne fixait pas de limite supérieure pour
l’inclusion des malades et des sujets ont été inclus jusqu’à l’âge
de 82 ans ; toutefois, aucune donnée spécifique n’est
disponible pour les sujets âgés [35]. Enfin, parmi les essais
positifs, l’essai Anita recrutait des patients jusqu’à l’âge de
75 ans ; 554 malades, soit 66 % de l’effectif,
étaient âgés d’au moins 55 ans et aucune donnée n’est
disponible pour les sujets les plus âgés. Cependant, en analyse
multivariée, appartenir à cette tranche d’âge la plus élevée
constituait un facteur significatif de mauvais pronostic (p =
0,008) [36]. Parmi les essais négatifs, l’essai italien (Alpi) ne
fixait pas de limite supérieure à l’âge d’inclusion ; les
malades les plus âgés avaient 76 ans mais aucune donnée les
concernant n’est disponible [37]. Dans le versant chirurgical du
Big Lung Trial, sur un effectif total de 381 patients,
116 malades (30 %) étaient âgés de 65 à 74 ans et 23
(6 %) étaient âgés de 75 ans et plus. Les résultats de
l’essai sont uniformément négatifs, quelle que soit la tranche
d’âge considérée [38]. Enfin, l’essai du CALGB ne fixait pas non
plus de limite supérieure à l’âge d’inclusion des malades [39, 40].
L’indication d’une chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés ne
peut donc se baser sur les données de la littérature et doit
relever d’une concertation pluridisciplinaire. Peut-être l’analyse
plus approfondie des caractéristiques tumorales, telle que le
montre la récente publication testant l’impact de l’expression
d’ERCC1 [41], permettra-t-elle dans l’avenir de clarifier la
situation ?
Chez certains patients, pour qui les comorbidités font reculer
devant la chirurgie, la radiothérapie (appuyée sur ses modalités
techniques les plus récentes) peut constituer une alternative
satisfaisante, notamment pour son effet symptomatique sur la
douleur et l’hémoptysie. Dans cette situation, la destruction
tumorale par radiofréquence [42], éventuellement couplée à la
radiothérapie externe [43], est également une option à envisager
mais qui reste cependant à évaluer.
Rôle de la radiothérapie pour les cancers non réséquables
L’association radiochimiothérapie (où le cisplatine, qui doit être
manié prudemment chez les sujets âgés, tient une place
prépondérante) est la base du traitement des cancers bronchiques
localisés au thorax mais inopérables, pour raison anatomique et/ou
fonctionnelle respiratoire. Néanmoins, cette stratégie expose les
sujets âgés à une toxicité, notamment hématologique, œsophagienne
et pulmonaire, probablement plus marquée que chez les adultes
jeunes. Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature
pour guider formellement la décision à l’échelon
individuel. Cependant, l’analyse rétrospective de l’essai
RTOG9410, qui, schématiquement, comparait une association
radiochimiothérapie concomitante à un traitement séquentiel, note
dans le sous-groupe des patients âgés d’au moins 70 ans
(17 % de la cohorte) une efficacité supérieure du bras
concomitant, équivalente d’ailleurs à celle observée chez les
patients plus jeunes mais au prix d’une toxicité plus marquée [44].
Un résultat similaire est retrouvé avec l’essai NCCTG 94-24-52 qui
évaluait, chez des patients ayant une tumeur de stade IIIA, une
chimiothérapie (par étoposide et cisplatine) associée à une
irradiation délivrée soit de façon conventionnelle (une fraction
quotidienne), soit de façon bifractionnée et introduction d’une
pause en cours de traitement (split course) pour anticiper la
toxicité. Sur 244 patients évaluables, 63 (26 %) étaient âgés
d’au moins 70 ans tandis que 181 (74 %) étaient plus
jeunes. Les taux de survie à 2 et 5 ans ont été,
respectivement de 39 et 18 % chez les sujets jeunes et de 36
et 13 % chez les plus âgés (p = 0,4). Par contre, une toxicité
de grade 4, voire 5, a été observée chez 62 % des sujets
jeunes mais chez 81 % des plus âgés (p = 0,007). Cela est
surtout vrai des toxicités hématologique (56 versus 78 %, p =
0,003) et pulmonaire (1 versus 6 %, p = 0,02) [45]. Chez les
malades les plus fragiles, un traitement séquentiel, mieux toléré,
doit donc être discuté.
Intérêt de la chimiothérapie pour les cancers
métastatiques
Les cancers métastatiques relèvent exclusivement de la
chimiothérapie. À nouveau, un nombre relativement limité d’essais a
été consacré à la question du choix des médicaments chez les sujets
âgés. L’association standard repose sur un doublet comprenant un
sel de platine et, soit la vinorelbine, soit la gemcitabine, soit
le paclitaxel, soit le docétaxel. Or aucune étude n’a
spécifiquement testé ces différentes combinaisons chez les sujets
âgés. Toutefois, des analyses a posteriori (dont plusieurs ne sont
pas publiées), de sous-groupes inclus dans des essais plus larges,
ont porté sur l’efficacité et la tolérance de ces associations dans
ces tranches d’âge (tableau 2). Les
doses utilisées sont celles habituellement prescrites (vinorelbine
25-30 mg/m2 par semaine, gemcitabine 1000-1250
mg/m2 à J1, J8, J15 et J28 ou J1, J8 et J21). Reprenant
260 patients traités par cisplatine-gemcitabine, dans le cadre
d’un essai qui comparait le doublet cisplatine-gemcitabine au
cisplatine seul, Nguyen et al. [46] relèvent que la tolérance au
traitement ainsi que le devenir des malades étaient identiques
qu’ils soient âgés de plus ou moins 70 ans. Dans une étude
déjà ancienne, l’essai ECOG5592, le cisplatine était associé soit à
l’étoposide, soit au paclitaxel : 574 patients ont été inclus
dans cet essai en 1993 et 1994, 86 (15 %) étaient
âgés de 70 ans et plus ; leur comportement a été comparé
rétrospectivement à celui des sujets plus jeunes. En dépit de
comorbidités significativement plus fréquentes et d’une toxicité
hématologique et neuropsychiatrique plus marquée, le taux de
réponse, le temps jusqu’à progression et la survie n’ont pas
différé entre les deux groupes. Il n’y avait pas non plus de
différence dans l’évolution de la qualité de vie des malades en
fonction de leur âge [47]. L’essai CALGB9730 a comparé, chez
561 patients, une monothérapie par paclitaxel à l’association
paclitaxel + carboplatine ; 155 patients (27 %) étaient
âgés d’au moins 70 ans. Sans qu’il y ait de comparaison
statistique formelle entre les deux groupes d’âge, leurs résultats,
qui sont donnés séparément, ne montrent pas de façon évidente de
différence entre les deux groupes [48]. L’étude rétrospective du
devenir des 401 patients âgés d’au moins 65 ans, inclus
dans l’essai TAX326 (n = 1 218 malades) qui comparait trois
doublets (docétaxel-cisplatine, docétaxel-carboplatine,
vinorelbine-cisplatine), ne met également pas en évidence de
différence entre l’évolution des sujets âgés et celle des patients
plus jeunes [49]. L’étude des sujets âgés d’au moins 70 ans (n
= 117, sur 608 évaluables, 19 %) inclus dans les deux
protocoles SWOG9509 (qui comparait les doublets
paclitaxel-carboplatine à vinorelbine-cisplatine) et SWOG 9308 (qui
comparait vinorelbine-cisplatine à cisplatine seul) montre une
tendance non significative vers une survie plus brève chez les
sujets les plus âgés [50]. L’analyse des sujets âgés d’au moins
70 ans, comparés aux plus jeunes, inclus dans l’étude
italienne qui testait trois doublets de chimiothérapie
(gemcitabine-cisplatine, paclitaxel-carboplatine,
vinorelbine-cisplatine) ne montre pas de différence entre les deux
groupes, hormis pour le temps jusqu’à échec du traitement qui
s’avère raccourci chez les sujets âgés (3,3 versus 4,4 mois, p
= 0,025) [51]. Reprenant selon leur tranche d’âge, les données de
l’étude ECOG1594 qui testait quatre associations de chimiothérapie,
Langer et al. [52] ne retrouvent aucune différence entre les 227
patients âgés de 70 à 80 ans (20 % des 1 139 éligibles
enrôlés dans l’étude) et les sujets plus jeunes. L’étude du
Lineberger Comprehensive Cancer Center (LCCC) recherchait la durée
optimale du traitement chez des patients de stades IIIB et IV à qui
était proposée une chimiothérapie par l’association
carboplatine-paclitaxel. À nouveau, aucune différence n’est notée
selon que les patients inclus dans cette étude avaient plus ou
moins de 70 ans à l’inclusion [53]. Enfin, la même démarche
appliquée aux essais 8931 et 9130 du CALGB ne retrouve pas non plus
de différence de devenir des malades en fonction de leur âge [54].
Seuls quatre essais randomisés de phase III ont été
spécifiquement consacrés à cette question (tableau 3). Aucun n’a envisagé une
association à base de platine. L’essai princeps est l’étude
italienne Elvis qui a comparé, chez 161 patients, tous âgés de
70 ans et plus, soit un traitement purement symptomatique
(best supportive care), soit le même traitement mais associé à une
monochimiothérapie par vinorelbine. Une prolongation significative
de la durée de vie est observée dans le bras chimiothérapie qui
s’accompagne également d’une meilleure qualité de vie [55]. Dans un
travail du Southern Italy Cooperative Oncology Group (Sicog),
l’association gemcitabine-vinorelbine a été comparé à la
vinorelbine seule : 120 malades, âgés d’au moins
70 ans, étaient analysables. Le doublet s’est montré nettement
supérieur à la monothérapie mais les conclusions de cette étude ont
été critiquées en raison des résultats inhabituellement mauvais
observés avec le bras vinorelbine, contredisant les données de
l’étude précédente. Parmi les explications envisagées pour tenter
d’expliquer cette mauvaise évolution, l’inclusion de patients
porteurs de métastases cérébrales (qui étaient exclus de l’étude
Elvis) ainsi que le taux élevé de malades porteurs de comorbidités
(75 % contre moins de 50 % dans le bras vinorelbine de
l’essai Elvis) ont été envisagées [56]. Une troisième étude
italienne, l’essai Miles, a alors comparé le doublet
gemcitabine-vinorelbine à chacun des deux médicaments, utilisés
seuls. En fait, dans cet essai, aucun des bras ne s’est révélé
supérieur aux deux autres pour ce qui est des paramètres
objectifs de réponse et de survie ; l’étude de qualité de vie
n’a pas non plus montré de différence entre les groupes ;
seule, la toxicité était plus accentuée chez les patients recevant
le doublet [57]. Enfin, plus récemment, un essai japonais du West
Japan Thoracic Oncology Group a comparé dans cette population
quatre cycles, délivrés tous les 21 jours, par docétaxel (à
une dose plus faible que celle habituellement administrée,
60 mg/m2) ou vinorelbine (25 mg/m2
à J1 et J8). À nouveau, aucune différence significative n’a été
mise en évidence entre les deux groupes pour ce qui est de la
survie des malades [58].
Se fondant sur ces résultats, la recommandation de l’Asco est de
proposer aux patients âgés une monothérapie qui peut donc faire
appel à la vinorelbine ou à la gemcitabine [59], voire, après les
résultats japonais, au docétaxel. Un tel traitement peut être
proposé, y compris aux grands âges de la vie, chez des sujets
sélectionnés âgés de 80 ans et plus [60]. Dans ce contexte, la
disponibilité de la vinorelbine orale peut constituer un appoint
intéressant [61]. Les résultats des sous-groupes inclus dans les
études testant les associations avec platine n’interdisent pas de
proposer ce type de traitement plus agressif aux malades en bon
état général et sans comorbidité. Une autre possibilité est de
proposer chez ces malades une association sans sel de platine,
comme le montre un quatrième essai italien qui comparait soit une
monothérapie par gemcitabine ou paclitaxel, soit une bithérapie par
gemcitabine- paclitaxel ou gemcitabine-vinorelbine :
264 patients ont été inclus dans l’étude mais, parmi eux, 44
qui n’avaient pas 70 ans ont pu être inclus du fait d’un
mauvais indice d’activité (PS = 2). Aucune différence n’est à
nouveau notée entre les quatre bras étudiés séparément tandis que
le regroupement deux à deux (mono versus bithérapie) est en faveur
de la bithérapie [62]. Il est nécessaire que soient poursuivis les
essais cliniques, comme le fait l’IFCT qui réalise actuellement un
essai de phase III prévoyant d’inclure un total de
520 patients qui seront répartis entre une monothérapie par
vinorelbine ou gemcitabine (selon le choix initial des centres) ou
une bithérapie par l’association paclitaxel et carboplatine.
L’étude Miles 02 est également en cours et teste, chez des
patients de 70 ans et plus, en bon état général (PS ≤ 1), une
combinaison avec cisplatine versus une monochimiothérapie par
gemcitabine.
Même chez des sujets âgés se pose de plus en plus fréquemment la
question du traitement à proposer en seconde ligne. Les
recommandations actuelles sont de faire appel au docétaxel ou au
pémétrexed, voire à l’erlotinib. Mais, à nouveau, aucun essai n’a
été consacré à ce problème chez les patients âgés. Nous ne
disposons que de l’analyse rétrospective du sous-groupe des malades
âgés d’au moins 70 ans (n = 86, 15 %) qui étaient inclus
dans l’étude comparant le pémétrexed au docétaxel et qui sont
comparés aux malades plus jeunes. Les patients âgés recevant le
pémétrexed (n = 47) ou le docétaxel (n = 39) ont eu une durée de
survie médiane de 9,5 et 7,7 mois respectivement, qu’il faut
comparer à celle des sujets plus jeunes qui était de 7,8 mois
après pémétrexed (n = 236) et de 8 mois après docétaxel (n =
249), sans qu’aucune des différences ainsi relevées ne soit
significative. La toxicité était cependant moins marquée après le
pémétrexed, notamment pour ce qui est du taux de neutropénies
fébriles (2,5 versus 19 %, p = 0,025), avec un décès toxique
dans le bras docétaxel [63].
Enfin, la place des nouvelles thérapies ciblées reste totalement
à définir dans ce contexte [64]. L’addition du bevacizumab au
doublet paclitaxel-carboplatine (essai ECOG4599) ne s’est traduite
par aucun bénéfice de survie en raison d’une augmentation des
toxicités observées [23]. Concernant les inhibiteurs du récepteur à
l’epidermal growth factor (EGF), les données sont également très
parcellaires : ainsi, le sous-groupe des patients âgés d’au
moins 65 ans ne tirait aucun bénéfice du géfitinib dans le
cadre de l’étude Isel [65] ; au contraire, l’erlotinib,
utilisé dans l’essai canadien BR21, montrait un bénéfice marginal
chez les sujets âgés mais la limite d’âge inférieure était fixée
ici à 60 ans [66].
Tableau 2 Résultats des analyses par sous-groupes
comparant les sujets âgés aux malades plus jeunes dans les essais
de phase III testant une association comportant un sel de platine
|
Essai
|
Age
|
RR (%)
|
TTP (mois)
|
MS (mois)
|
1-yr S (%)
|
2-yr S (%)
|
p
|
Réf.
|
|
Gem-P versus P
|
< 70
|
29
|
-
|
9,4
|
-
|
-
|
NS
|
46
|
|
≥ 70
|
15
|
-
|
7,7
|
-
|
-
|
|
|
|
ECOG5592
|
< 70
|
21,5
|
4,37
|
9,05
|
38
|
14
|
NS
|
47
|
|
≥ 70
|
23,3
|
4,30
|
8,53
|
29
|
12
|
|
|
|
CALGB9730 (P/CP)
|
< 70
|
15/28
|
-
|
6,8/9,0
|
33/38
|
-
|
NA
|
48
|
|
≥ 70
|
21/36
|
-
|
5,8/8,0
|
31/35
|
-
|
|
|
|
TAX326
|
< 65
|
-
|
-
|
11,0/9,7/10,1
|
44/37/41
|
19/17/13
|
NS
|
49
|
|
DP/DC/VP
|
≥ 65
|
-
|
-
|
12,6/9,0/9,9
|
52/39/41
|
24/19/17
|
|
|
|
SWOG 9509, 9308
|
< 70
|
-
|
4,2
|
8,6
|
40
|
16
|
NS
|
50
|
|
≥ 70
|
-
|
3,9
|
6,9
|
30
|
10
|
|
|
|
ECOG 1594
|
< 70
|
22,1
|
3,71
|
8,15
|
32,8
|
10,6
|
NS
|
52
|
|
≥ 70
|
24,5
|
3,75
|
8,25
|
35,2
|
13,7
|
|
|
|
LCCC
|
< 70
|
20
|
3
|
7,8
|
30
|
14
|
NS
|
53
|
|
≥ 70
|
27
|
4,8
|
7,1
|
33
|
7
|
|
|
Tableau 3 Essais randomisés de chimiothérapie
consacrés exclusivement aux sujets âgés
|
Essai
|
n
|
PS
|
Traitement
|
RR (%)
|
MS (semaines)
|
1-yr S
|
p
|
Réf.
|
|
Elvis
|
161
|
0-2
|
BSC
|
-
|
21
|
14
|
0,03
|
55
|
|
Vinorelbine
|
19,7
|
28
|
32
|
|
Sicog
|
120
|
0-2
|
Vinorelbine
|
15
|
18
|
13
|
< 0,01
|
56
|
|
Gem-vin
|
22
|
29
|
30
|
|
Miles
|
698
|
0-2
|
Vinorelbine
|
18
|
36
|
38
|
NS
|
57
|
|
Gemcitabine
|
16
|
28
|
28
|
|
Gem-vin
|
21
|
30
|
30
|
|
WJTOG
|
182
|
0-2
|
Vinorelbine
|
9,9
|
9,9 (mois)
|
36,7
|
NS
|
58
|
|
Docétaxel
|
22,7
|
14,3 (mois)
|
58,6
|
|
|
|
Comella et al.
|
264 (220 > 70 ans)
|
0-2
|
Gemcitabine
|
18
|
5,1 (mois)
|
29
|
NS
|
62
|
|
Paclitaxel
|
13
|
6,4 (mois)
|
25
|
|
Gem-pacl
|
32
|
9,2 (mois)
|
44
|
|
Gem-vin
|
23
|
9,7 (mois)
|
32
|
Cancers à petites cellules
Ils ne représentent plus que 15 % des cancers du poumon [26].
La proportion de sujets âgés est en augmentation, comme dans le cas
des cancers non à petites cellules. La problématique de leur
traitement est globalement identique à celle des cancers non à
petites cellules [67, 68], dominée par l’association d’un sel de
platine et de l’étoposide et marquée également par le besoin aigu
d’essais cliniques qui soient spécifiques à cette tranche d’âge
[69]. Il faut cependant souligner que, dans le cas de cette tumeur
dont la chimiosensibilité a été rapidement reconnue, le recours à
un traitement uniquement symptomatique s’avère moins souvent
justifié que lorsqu’il s’agit d’un cancer non à petites cellules.
Des essais déjà anciens ayant par ailleurs montré la supériorité
d’une association administrée par voie veineuse à la monothérapie
par l’étoposide oral [70, 71].
Conclusion
L’âge ne saurait constituer par lui-même une contre-indication au
traitement du cancer du poumon. La probabilité de survie diminue
cependant avec le vieillissement [72]. Du fait de la fréquence des
comorbidités et de l’altération des fonctions physiologiques avec
les années, la prise en considération d’une évaluation gériatrique
globale, associée à la recherche d’une qualité de vie la moins
altérée possible, est un maillon indispensable du processus de
décision thérapeutique. Cela étant acquis, les indications
chirurgicales doivent rester les mêmes quelles que soient les
tranches d’âge. En l’absence de données spécifiques publiées,
l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante doit être discuté au cas
par cas. Il n’y a pas de raison pour refuser de principe l’accès
des malades âgés à une irradiation curatrice, y compris dans le
cadre d’une association radiochimiothérapie concomitante même si la
toxicité de ces traitements est habituellement plus prononcée dans
ce contexte. Concernant le groupe des patients métastatiques, une
monochimiothérapie avec un agent de nouvelle génération
(vinorelbine, gemcitabine ou docétaxel) est actuellement l’option
recommandée [59, 73]. Chez les patients en bon état général et sans
déficit organique marqué, les associations à base de platine
peuvent constituer une option raisonnable. La place des thérapies
biologiques ciblées est totalement à définir. Surtout, afin
d’éviter les biais de sélection qui risquent de surévaluer
l’efficacité des traitements dans l’analyse rétrospective des
essais publiés, il est indispensable que des études cliniques
spécifiques soient dédiées à cette catégorie de malades [73-75].
Enfin, ne méconnaissons pas la nécessité criante de structures de
soins de suite et de confort, particulièrement indispensables chez
des patients âgés et souvent socialement isolés.
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