Le cancer du sein de la femme âgée

Maya Gutierrez; Fatma Ben Abid; Amale Ousbane; Anas Gazzah; Marc Debled; Véronique Girre; Etienne GC Brain

doi:10.1684/bdc.2007.0562

	Version imprimable
	Version PDF

Le cancer du sein de la femme âgée

Bulletin du Cancer. Volume 95, 51-6, FMC Oncogériatrie, Formation SFC

DOI : 10.1684/bdc.2007.0562

Résumé

Summary

Auteur(s) : Maya Gutierrez, Fatma Ben Abid, Amale Ousbane, Anas Gazzah, Marc Debled, Véronique Girre, Etienne GC Brain , Département d’oncologie médicale, Centre René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud et Programme d’action concertée Gerico de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, 101, rue de Tolbiac, 75654 Paris Cedex 13, Département d’oncologie médicale, Institut Bergonié, 180, rue de Saint-Genès, 33076 Bordeaux Cedex, Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris Cedex 05.

Résumé : Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et l’une des premières causes de mortalité spécifique chez les femmes. Les sujets âgés constituent une grande partie de la population féminine touchée par ce cancer et nécessitent une prise en charge spécifique adaptée. En effet, le diagnostic est souvent tardif et les traitements standards non appliqués, phénomènes partiellement compensés par un phénotype tumoral indolent lié à un statut hormonosensible plus fréquent. L’hormonothérapie reste donc un élément central du traitement systémique aux stades avancés et précoces. Mais la chimiothérapie représente une option valide dont l’intérêt a été renforcé par la démonstration de son efficacité en adjuvant pour les phénotypes agressifs, une meilleure connaissance des effets secondaires et des ajustements nécessaires, ainsi que la recherche de scores prédictifs de toxicité. L’apparition des thérapies ciblées a également ouvert d’autres voies de recherche autour des modulations des phénomènes d’hormonorésistance.

Mots-clés : cancer du sein, chimiothérapie, hormonothérapie, sujet âgé, toxicité, traitement ciblé

ARTICLE

Auteur(s) : Maya Gutierrez¹, Fatma Ben Abid¹, Amale Ousbane¹, Anas Gazzah¹, Marc Debled², Véronique Girre³, Etienne GC Brain¹

¹Département d’oncologie médicale, Centre René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud et Programme d’action concertée Gerico de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, 101, rue de Tolbiac, 75654 Paris Cedex 13
²Département d’oncologie médicale, Institut Bergonié, 180, rue de Saint-Genès, 33076 Bordeaux Cedex
³Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75231 Paris Cedex 05

Article reçu le 9 Octobre 2007, accepté le 28 Novembre 2007

Le cancer du sein n’échappe ni aux conséquences du vieillissement de notre société [1] sur la cancérogenèse, ni aux carences de données spécifiques pour organiser sa prise en charge. Près de 50 % d’entre eux surviennent déjà chez des femmes de 65 ans ou plus, et plus de 40 % surviendront bientôt au-delà de 70 ans si l’on tient compte des projections pour les dix prochaines années [2]. Les recommandations thérapeutiques reposent plus souvent sur l’extension aux strates plus âgées des standards établis chez les sujets plus jeunes que sur de réelles démonstrations scientifiques. Les données disponibles dérivent généralement d’essais multicentriques ayant étendu l’âge limite supérieur d’inclusion à 65 ou 70 ans, sans pour autant disposer d’effectifs importants dans cette strate âgée alors très sélectionnée, ou encore de bases de données nationales ou de groupes coopérateurs. Les traitements suivent en pratique rarement des standards cohérents [3] et le sous-traitement qui en résulte est souvent responsable d’un impact défavorable injustifié sur la survie [4, 5].

Biologie, présentation clinique et screening

L’âge influence peu le pronostic général du cancer du sein [6], probablement du fait de caractéristiques biologiques plus favorables chez les sujets âgés qui compensent à la fois l’espérance de vie décroissante et l’incidence croissante des comorbidités avec l’âge. L’expression des récepteurs hormonaux (RH) qui augmente en fonction de l’âge en est l’illustration la mieux connue. Les phénotypes agressifs (triples négatifs, prolifération élevée, surexpression de HER2) ne représentent généralement que 10 à 15 % des sujets de plus de 65 ans [7]. Cette biologie favorable compense aussi la présentation initiale à un stade métastatique décrite comme plus fréquente après 75 ans [8]. C’est un argument indirect en faveur du dépistage au-delà de 75 ans défendu par certains [9] car il n’existe aucune raison biologique pour affirmer que la mammographie de dépistage est moins performante après 70 ans. Au contraire, la densité radiologique de la glande mammaire y est très favorable, la vraie question demeurant l’intérêt d’un tel dépistage face à l’espérance de vie individuelle qui varie surtout avec les comorbidités [10].

Traitements

Face à une patiente âgée présentant un cancer du sein, chaque volet thérapeutique peut être discuté : traitement locorégional, hormonothérapie, chimiothérapie, traitements ciblés.

Traitement locorégional

Compte tenu des progrès de l’anesthésie, le taux de mortalité liée à la chirurgie mammaire chez les sujets âgés est très faible (≤ 0,3 %), contre-indiquant exceptionnellement le geste local [11]. On peut donc considérer inadéquates les stratégies d’hormonothérapie première prolongée avec report de la chirurgie jusqu’à progression tumorale chez les femmes âgées en bon état général puisque les résultats carcinologiques sont alors inférieurs à ceux d’une chirurgie classique initiale [12]. Par contre, la moindre morbidité du ganglion sentinelle prend toute sa valeur dans cette population pour qui l’autonomie doit être au mieux préservée [13, 14].

Si les indications de radiothérapie épousent généralement celles posées pour les femmes plus jeunes, la présence de comorbidités sévères responsables d’une espérance de vie inférieure à 5 ans peut faire discuter l’irradiation classique postchirurgie conservatrice après 70 ans [15]. Il est donc important de poursuivre l’exploration d’approches innovantes de radiothérapie limitée, hypofractionnée ou partielle par curiethérapie interstitielle comme dans l’essai 03 du Programme d’action concertée d’oncogériatrie (PAC Gerico) de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer.

Hormonothérapie

Que ce soit en contexte adjuvant ou métastatique, l’hormonothérapie est certainement le volet thérapeutique le moins débattu en raison de sa tolérance affirmée excellente et de l’hormonosensibilité fréquente et croissante du cancer du sein avec l’âge [7]. En adjuvant, les méta-analyses successives du Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) ont montré clairement le bénéfice croissant en fonction de l’âge de l’hormonothérapie sur la survie sans rechute (SSR) et la survie globale (SG) des patientes RH+ [16]. Cependant, les questions de tolérance ne doivent pas être occultées car certains effets secondaires peuvent influencer notablement l’observance des thérapies orales et minimiser par conséquent l’intérêt facilement formulé de la moindre contrainte de l’hormonothérapie en comparaison à la chimiothérapie. Prescrit depuis plus de 30 ans, le tamoxifène présente des effets secondaires parfaitement décrits (carcinome de l’endomètre, saignements gynécologiques, bouffées de chaleur, troubles thromboemboliques et cérébrovasculaires) croissants avec l’âge [17, 18] comparé aux composés plus récents que sont les anti-aromatases. L’adoption large de ces dernières en adjuvant doit donc être réfléchie avec leur risque ostéoporotique, les éventuels troubles cognitifs [19] et l’absence quasi constante de données spécifiques sur leur efficacité en fonction de l’âge, ou parfois avec des résultats inattendus comme la disparition du bénéfice significatif de l’anti-aromatase au-delà de 60 ans dans l’essai MA17 [20]. En effet, malgré l’absence d’âge limite à l’inclusion dans la plupart des grands essais adjuvants menés sur les anti-aromatases (près de 30 000 femmes incluses au total), on peut regretter que l’âge médian des populations d’étude soit resté souvent inférieur à 65 ans, gênant la solidité des extrapolations habituelles.

En contexte métastatique, seul le létrozole a fait l’objet d’une analyse spécifique d’efficacité selon l’âge, ne montrant un meilleur taux de réponse objective par rapport au tamoxifène que chez les sujets de plus de 70 ans, avec une amélioration du temps jusqu’à progression, grâce à l’anti-aromatase, plus importante chez les sujets âgés par rapport aux autres [21].

Un suivi à long terme reste donc nécessaire pour bien apprécier le ratio bénéfice/risque de ces agents dans la population de plus de 70-75 ans. Comme suggéré dans une petite étude pharmacodynamique randomisée [22], le « trentenaire » tamoxifène pourrait encore faire l’objet de travaux sur des doses plus faibles, générant moins de troubles vasculaires, garantissant un bénéfice antitumoral identique, en conservant la protection contre l’ostéoporose qu’accentuent les anti-aromatases. Enfin, les nouveaux composés comme le fulvestrant sont particulièrement attractifs en raison des faibles taux de toxicité rapportés [23, 24]. Ils doivent faire l’objet d’évaluation précise dans la population âgée.

Chimiothérapie

Bien que plusieurs groupes aient suggéré que l’âge n’influait pas ou peu sur la réponse et la tolérance à la chimiothérapie [25-27], celle-ci reste considérée comme potentiellement plus à risque chez le sujet âgé du fait des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques accompagnant le vieillissement, incluant le déclin fonctionnel de plusieurs organes clés et l’incidence croissante des comorbidités [28-30].

Les anthracyclines opposent leur efficacité reconnue historique à leur cardiotoxicité. Les données pharmacocinétiques sont en fait contradictoires, certaines ne montrant pas de variations selon l’âge [31], d’autres au contraire décrivant une clairance précoce réduite et des pics plasmatiques augmentant avec l’âge [32, 33]. Certes les données cliniques du MD Anderson n’identifient pas de facteur d’influence « âge » [34] mais elles souffrent des biais méthodologiques habituels des travaux rétrospectifs. Une dose cumulée de 400 mg/m² de doxorubicine demeure un facteur de risque important et durable dans la survenue d’une insuffisance cardiaque congestive chez les sujets de plus de 65 ans [35, 36]. En l’absence de recommandation officielle, des doses de doxorubicine inférieures ou égales à 50 mg/m² sont généralement préférées chez les sujets âgés [30]. L’augmentation du nombre de cycles avec de plus faibles doses, le recours à l’épirubicine et aux formes liposomales associées à une moindre cardiotoxicité [37-39] constituent autant de pistes utiles de recherche.

Le cyclophosphamide, la capécitabine, les taxanes, la gemcitabine ou la vinorelbine ont été étudiés dans certains programmes spécifiques pour les sujets âgés, avec des ratios thérapeutiques variables, conduisant généralement à des recommandations spécifiques de doses [40]. L’efficacité de la combinaison cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluoro-uracile ne semble pas varier avec l’âge dès lors que les doses de cyclophosphamide sont adaptées à la fonction rénale [41]. Malheureusement, cette considération est loin d’être appliquée en routine, avec un index thérapeutique défavorable chez les sujets de plus de 65 ans en comparaison des plus jeunes [42]. L’observance et la tolérance de la capécitabine sont meilleures à une dose de 1 000 mg/m² biquotidienne deux semaines sur trois [43]. Les taxanes nécessitent des ajustements de doses comme avec le paclitaxel hebdomadaire [44].

En contexte adjuvant, l’importance des données de tolérance est amplifiée compte tenu du bénéfice attendu à long terme, souvent de taille modeste en valeur absolue, et à confronter avec l’espérance de vie si difficile à apprécier [10]. Les méta-analyses de l’EBCTCG sont classiquement considérées « incompétentes » pour répondre au rôle de la chimiothérapie adjuvante après 70 ans du fait d’effectifs disponibles très réduits pour cette population spécifique [16]. Le seul essai publié et ayant exploré le rôle de la chimiothérapie spécifiquement au-delà de 65 ans est à mettre sur le compte d’une initiative française conduite sur près de 10 ans : il a randomisé un peu plus de 300 sujets entre tamoxifène seul pendant 3 ans et tamoxifène associé à 6 cycles d’un schéma hebdomadaire inhabituel d’anthracyclines, épirubicine 30 mg à J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines [45]. Malgré des résultats sur la SSR discrètement améliorée en cas d’association de la chimiothérapie à l’hormonothérapie, il n’existait aucun impact sur la SG, peut-être en conséquence d’une population mélangée avec 20 % de sujets RH- ou de statut inconnu, et d’un traitement concomitant hormonothérapie et chimiothérapie. Trois séries récentes de travaux ont cependant modifié cette vision timide ou négative de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein du sujet âgé.

L’analyse rétrospective de quatre essais randomisés de l’Eastern Cooperative Oncology Group a démontré que les sujets âgés pouvaient tirer le même bénéfice (SSR et SG) de la chimiothérapie adjuvante « innovante » (explorant les concepts de dose-intensité par exemple) que les plus jeunes, avec les réserves de l’effectif faible des sujets de plus de 70 ans (159/6487 sujets) et d’un taux élevé de décès toxiques rapporté après 65 ans (1,5 %) [46].

Deux séries américaines ont utilisé la base Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) du National Cancer Institute (NCI) pour étudier le bénéfice potentiel de la chimiothérapie adjuvante après 65 ans en cas de cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (pN+) ou sans envahissement ganglionnaire (pN-) et avec [47] et/ou sans expression des RH [47, 48]. La réduction relative et significative du risque de mortalité de l’ordre de 15-25 % (selon le statut ganglionnaire) n’existait que pour la population RH- [47, 48], en miroir du repositionnement de la chimiothérapie dans la population générale RH- [49]. Plus illustratif, ce bénéfice était aussi significatif après 70 ans, avec le même impact, même chez les patientes de statut pN- [47].

Ces travaux rouvrent donc le débat sur la chimiothérapie adjuvante chez les sujets âgés dont la biologie tumorale est agressive. Trois essais thérapeutiques européens explorent actuellement cette stratégie pour cette population spécifique RH- hormonorésistante (tableau 1).

L’intégration de schémas avec taxanes reste une voie d’étude car la toxicité potentielle de ceux-ci ajoutés aux anthracyclines en séquentiel ou en association est à risque et peut compromettre le bénéfice final de la chimiothérapie. Ces combinaisons taxanes-anthracyclines sont donc à réserver aux patientes dont le phénotype tumoral est agressif (RH-, prolifération élevée, HER2+). Les taxanes pourraient aussi se substituer aux anthracyclines pour en contourner la cardiotoxicité, comme suggéré par l’étude récente US Oncology Research qui a comparé favorablement l’association docetaxel-cyclophosphamide à la combinaison classique doxorubicine-cyclophosphamide [50].

Tableau 1 Essais ouverts aux inclusions de chimiothérapie adjuvante pour les sujets âgés présentant un cancer du sein non hormonosensible

Essai/groupe	Caractéristiques	Objectifs (primaire, secondaires)	Design	Patients (nb)	Contact information
CASA IBCSG	> 65 ans pN+ et pN- haut risque RH- ne relevant pas d’anthracyclines	SSR QoL, SG, tolérance	Phase III Doxorubicine liposomale (Caelyx^®) versus nil ou cyclophosphamide méthotrexate	1 296	casa@ibcsg.org
Gerico-06 FNCLCC	> 70 ans pN+ et pN- haut risque RH-	ADL Toxicité QoL, SSR, SG, acceptabilité	Phase II Doxorubicine liposomale (Myocet^®) + cyclophosphamide x 4 cycles	40	f-gouttenoire@fnclcc.fr www.fnclcc.fr
Action^a	> 70 ans haut risque RH- ou RH + faibles	SSR ND	Doxorubicine cyclophosphamide ou épirubicine cyclophosphamide x 4 toutes les 2 semaines [+ G-CSF] versus toutes les 3 semaines versus nil si RH- ou TAM si RH + faibles	ND	ND

^aAction : adjuvant Cytotoxic Chemotherapy in Older Women.

Traitements ciblés

Les nouveaux traitements ciblés visant des anomalies moléculaires spécifiques comme l’oncogène c-erbB2 ou HER2 pour l’anticorps monoclonal trastuzumab, l’inhibiteur tyrosine kinase lapatinib ou le vascular endothelial growth factor (VEGF) pour le bevacizumab, incarnent de nouvelles voies de recherche particulièrement intéressantes pour la population âgée du fait de leurs spectres de toxicités très différents de celui de la chimiothérapie. Leur activité a généralement été démontrée en situation métastatique en combinaison à des agents cytotoxiques, mais sur des effectifs réduits et très sélectionnés, empêchant de tirer des conclusions fermes pratiques [51, 52]. Le meilleur exemple est incarné par le trastuzumab. Dans l’essai pivot d’enregistrement, moins de 25 % des sujets étaient âgés de plus de 60 ans alors qu’ils présentaient deux fois plus d’effets secondaires cardiaques [53]. Dans l’essai adjuvant HERA, le bénéfice significatif du trastuzumab sur la SSR est maintenu dans le sous-groupe des sujets de plus de 60 ans aux effectifs limités (< 16% de la population totale) mais avec un intervalle de confiance beaucoup plus lâche et un rapport de chance inférieur [54]. Une certaine prudence reste donc nécessaire pour l’adoption du trastuzumab chez le sujet de plus de 60 ans et a fortiori au-delà de 70 ans en l’absence de données plus spécifiques, tout spécialement après administration d’anthracyclines. Des données complémentaires sur la population âgée sont hautement souhaitables, ce d’autant plus que plusieurs travaux soulignent les enjeux des voies croisées de signalisation entre RH et récepteurs tyrosine kinases pour contourner les mécanismes d’hormonorésistance [55].

Traitements de support et autres

Le bénéfice établi des biphosphonates dans le cancer du sein métastatique sur le plan osseux existe aussi dans la population âgée sous réserve d’une vigilance à l’égard de la fonction rénale à chaque séance afin d’adapter les doses si nécessaires [56]. Un âge de plus de 65 ans est considéré comme un facteur de risque supplémentaire de neutropénie fébrile ; il peut faire discuter la prescription d’une prophylaxie primaire par facteur de croissance hématopoïétiques pour des schémas de chimiothérapie générant des taux de neutropénie fébrile inférieurs à 20 % [57, 58]. Cependant, il ne peut à lui seul emporter cette indication surtout à la lecture des données récentes suggérant le risque d’hémopathies malignes accru sous granulocyte-colony stimulating factor [58, 59].

Conclusion

Les traitements utilisés pour le cancer du sein peuvent avoir des répercussions fonctionnelles importantes sur la population âgée. Les oncologues doivent apprendre à intégrer bénéfice absolu, espérance de vie et tolérance, trois volets essentiels pour abandonner la discrimination ancienne reposant sur l’âge, inadaptée à l’évolution de nos moyens et pratiques. La prise en charge du cancer du sein s’intègre parfaitement dans ces dispositions. La population âgée a trop longtemps été exclue des essais thérapeutiques [60-62]. L’effort doit être poursuivi pour développer des stratégies spécifiques et réalistes, évitant les recrutement sur de longues années comme autrefois [45] alors même que le désir de participer à un essai adjuvant pour le cancer du sein ne semble pas varier selon l’âge mais plutôt subjectivement en fonction de la perception de l’âge par le clinicien et de son anticipation de la tolérance [62, 63]. Le couplage de l’évaluation gériatrique approfondie ou comprehensive geriatric assessment à un index prédictif de toxicité des traitements comme le MAX2 pour la chimiothérapie [64, 65] nous permettra peut-être de mieux individualiser les traitements dans le futur.

Références

1 Brutel C. Projections de population à l’horizon 2050. Un vieillissement inéluctable. Insee Première 2004 ; 762www.insee.fr.

2 Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004 ; 541 : 8-29.

3 Tyldesley S, Zhang-Salomons J, Groome PA, Zhou S, Schulze K, Paszat LF, et al. Association between age and the utilization of radiotherapy in Ontario. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 ; 472 : 469-80.

4 Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G, Laissue P, Neyroud-Caspar I, Schafer P, et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J Clin Oncol 2003 ; 2119 : 3580-7.

5 Giordano SH, Hortobagyi GN, Kau SW, Theriault RL, Bondy ML. Breast cancer treatment guidelines in older women. J Clin Oncol 2005 ; 234 : 783-91.

6 Singh R, Hellman S, Heimann R. The natural history of breast carcinoma in the elderly : implications for screening and treatment. Cancer 2004 ; 1009 : 1807-13.

7 Diab SG, Elledge RM, Clark GM. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000 ; 927 : 550-6.

8 Freyer G, Braud AC, Chaibi P, Spielmann M, Martin JP, Vilela G, et al. Dealing with metastatic breast cancer in elderly women : results from a French study on a large cohort carried out by the "Observatory on Elderly Patients". Ann Oncol 2006 ; 172 : 211-6.

9 Galit W, Green MS, Lital KB. Routine screening mammography in women older than 74 years : a review of the available data. Maturitas 2007 ; 572 : 109-19.

10 Walter LC, Lewis CL, Barton MB. Screening for colorectal, breast, and cervical cancer in the elderly : a review of the evidence. Am J Med 2005 ; 11810 : 1078-86.

11 Audisio RA. The surgical risk of elderly patients with cancer. Surg Oncol 2004 ; 134 : 169-73.

12 Hind D, Wyld L, Beverley CB, Reed MW. Surgery versus primary endocrine therapy for operable primary breast cancer in elderly women (70 years plus). The Cochrane Collaboration, Cochrane reviews 2007. (Ref Type : Electronic Citation).

13 Gennari R, Rotmensz N, Perego E, Dos SG, Veronesi U. Sentinel node biopsy in elderly breast cancer patients. Surg Oncol 2004 ; 134 : 193-6.

14 Trentini F, Saint-Aubert B, Quenet F, Gutowski M, Bibeau F, Simony-Lafontaine J, et al. Positive sentinel node biopsy in breast cancer : is axillary surgery necessary in all cases? Bull Cancer 2007 ; 947 : 700-4.

15 Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, Cirrincione C, McCormick B, Shank B, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004 ; 35110 : 971-7.

16 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival : an overview of the randomised trials. Lancet 2005 ; 365(9472) : 1687-717.

17 Deitcher SR, Gomes MP. The risk of venous thromboembolic disease associated with adjuvant hormone therapy for breast carcinoma : a systematic review. Cancer 2004 ; 1013 : 439-49.

18 Ragaz J, Coldman A. Survival impact of adjuvant tamoxifen on competing causes of mortality in breast cancer survivors, with analysis of mortality from contralateral breast cancer, cardiovascular events, endometrial cancer, and thromboembolic episodes. J Clin Oncol 1998 ; 166 : 2018-24.

19 Bender CM, Sereika SM, Ryan CM, Casillo FE, Vogel VG, Berga SL, et al. Memory impairments with anastrozole versus tamoxifen therapy in women with early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005 ; 94(suppl 1) : S274.

20 Muss H, Tu D, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Pater JL, et al. The benefits of letrozole in postmenopausal women with early stage breast cancer who have had five years of tamoxifen are independent of age. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14–17, 2006. www.abstracts2view.com/sabcs06/

21 Mouridsen H, Chaudri-Ross HA. Efficacy of first-line letrozole versus tamoxifen as a function of age in postmenopausal women with advanced breast cancer. Oncologist 2004 ; 95 : 497-506.

22 Decensi A, Robertson C, Viale G, Pigatto F, Johansson H, Kisanga ER, et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers. J Natl Cancer Inst 2003 ; 9511 : 779-90.

23 Howell A, Robertson JF, Quaresma AJ, Aschermannova A, Mauriac L, Kleeberg UR, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002 ; 2016 : 3396-403.

24 Osborne CK, Pippen J, Jones SE, Parker LM, Ellis M, Come S, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy : results of a North American trial. J Clin Oncol 2002 ; 2016 : 3386-95.

25 Giovanazzi-Bannon S, Rademaker A, Lai G, Benson III AB. Treatment tolerance of elderly cancer patients entered onto phase II clinical trials : an Illinois Cancer Center study. J Clin Oncol 1994 ; 1211 : 2447-52.

26 Begg CB, Cohen JL, Ellerton J. Are the elderly predisposed to toxicity from cancer chemotherapy? An investigation using data from the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer Clin Trials 1980 ; 34 : 369-74.

27 Christman K, Muss HB, Case LD, Stanley V. Chemotherapy of metastatic breast cancer in the elderly. The Piedmont Oncology Association experience. JAMA 1992 ; 2681 : 57-62.

28 Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person : a practical approach. Oncologist 2000 ; 53 : 224-37.

29 Lichtman SM. Therapy insight : Therapeutic challenges in the treatment of elderly cancer patients. Nat Clin Pract Oncol 2006 ; 32 : 86-93.

30 Wildiers H, Highley MS, de Bruijn EA, van Oosterom AT. Pharmacology of anticancer drugs in the elderly population. Clin Pharmacokinet 2003 ; 4214 : 1213-42.

31 Dees EC, O’Reilly S, Goodman SN, Sartorius S, Levine MA, Jones RJ, et al. A prospective pharmacologic evaluation of age-related toxicity of adjuvant chemotherapy in women with breast cancer. Cancer Invest 2000 ; 186 : 521-9.

32 Robert J, Hoerni B. Age dependence of the early-phase pharmacokinetics of doxorubicin. Cancer Res 1983 ; 439 : 4467-9.

33 Li J, Gwilt PR. The effect of age on the early disposition of doxorubicin. Cancer Chemother Pharmacol 2003 ; 515 : 395-402.

34 Ibrahim NK, Hortobagyi GN, Ewer M, Ali MK, Asmar L, Theriault RL, et al. Doxorubicin-induced congestive heart failure in elderly patients with metastatic breast cancer, with long-term follow-up : the M.D. Anderson experience. Cancer Chemother Pharmacol 1999 ; 436 : 471-8.

35 Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin : a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003 ; 9711 : 2869-79.

36 Doyle JJ, Neugut AI, Jacobson JS, Grann VR, Hershman DL. Chemotherapy and cardiotoxicity in older breast cancer patients : a population-based study. J Clin Oncol 2005 ; 2334 : 8597-605.

37 Harris L, Batist G, Belt R, Rovira D, Navari R, Azarnia N, et al. Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 2002 ; 941 : 25-36.

38 Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, Chandrasekharan A, Gutheil J, Guthrie T, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001 ; 195 : 1444-54.

39 Chan S, Davidson N, Juozaityte E, Erdkamp F, Pluzanska A, Azarnia N, et al. Phase III trial of liposomal doxorubicin and cyclophosphamide compared with epirubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004 ; 1510 : 1527-34.

40 Crivellari D, Aapro M, Leonard R, von Minckwitz G, Brain E, Goldhirsch A, et al. Breast cancer in the elderly. J Clin Oncol 2007 ; 2514 : 1882-90.

41 Gelman RS, Taylor SG. Cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil chemotherapy in women more than 65 years old with advanced breast cancer : the elimination of age trends in toxicity by using doses based on creatinine clearance. J Clin Oncol 1984 ; 212 : 1404-13.

42 Crivellari D, Bonetti M, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rudenstam CM, Thurlimann B, et al. Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer : the International Breast Cancer Study Group Trial VII. J Clin Oncol 2000 ; 187 : 1412-22.

43 Bajetta E, Procopio G, Celio L, Gattinoni L, Della TS, Mariani L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 2005 ; 2310 : 2155-61.

44 Del Mastro L, Perrone F, Repetto L, Manzione L, Zagonel V, Fratino L, et al. Weekly paclitaxel as first-line chemotherapy in elderly advanced breast cancer patients : a phase II study of the Gruppo Italiano di Oncologia Geriatrica GIOGer. Ann Oncol 2005 ; 162 : 253-8.

45 Fargeot P, Bonneterre J, Roche H, Lortholary A, Campone M, Van PI, et al. Disease-free survival advantage of weekly epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone as adjuvant treatment of operable, node-positive, elderly breast cancer patients : 6-year follow-up results of the French adjuvant study group 08 trial. J Clin Oncol 2004 ; 2223 : 4622-30.

46 Muss HB, Woolf S, Berry D, Cirrincione C, Weiss RB, Budman D, et al. Adjuvant chemotherapy in older and younger women with lymph node-positive breast cancer. JAMA 2005 ; 2939 : 1073-81.

47 Giordano SH, Duan Z, Kuo YF, Hortobagyi GN, Goodwin JS. Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer. J Clin Oncol 2006 ; 2418 : 2750-6.

48 Elkin EB, Hurria A, Mitra N, Schrag D, Panageas KS. Adjuvant chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer : assessing outcome in a population-based, observational cohort. J Clin Oncol 2006 ; 2418 : 2757-64.

49 Berry D, Cirrincione C, Henderson IC, Citron ML, Budman DR, Goldstein LJ, et al. Effects of improvements in chemotherapy on disease-free and overall survival of estrogen-receptor negative, node-positive breast cancer : 20-year experience of the CALGB U.S. Breast Intergroup. Breast Cancer Res Treat 2004 ; 88(suppl 1) : S17.

50 Jones SE, Savin MA, Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Blum JL, Vukelja S, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006 ; 2434 : 5381-7.

51 Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V, Durand JB, Broglio K, Hess KR, et al. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer : the M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2006 ; 2425 : 4107-15.

52 Miller KD, Wang M, Gralow J. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer : a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group E2100. Breast Cancer Res Treat 2005 ; 94(Suppl 1) : S6.

53 Fyfe GA, Mass R, Murphy M, Slamon D. Survival benefit of traztuzumab (Herceptin) and chemotherapy in older (age > 60) patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ; 20 : 48a.

54 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ; 35316 : 1659-72.

55 Nicholson RI, McClelland RA, Robertson JF, Gee JM. Involvement of steroid hormone and growth factor cross-talk in endocrine response in breast cancer. Endocr Relat Cancer 1999 ; 63 : 373-87.

56 Tralongo P, Repetto L, Di Mari A, Mauceri G, Bollina R, Ferrau F, et al. Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients. Oncology 2004 ; 672 : 112-6.

57 Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer 2006 ; 4215 : 2433-53.

58 Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors : an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006 ; 2419 : 3187-205.

59 Touw IP, Bontenbal M. Granulocyte colony-stimulating factor : key f) actor or innocent bystander in the development of secondary myeloid malignancy? J Natl Cancer Inst 2007 ; 993 : 183-6.

60 Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, Coltman CA, Albain KS. Under-representation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999 ; 34127 : 2061-7.

61 Talarico L, Chen G, Pazdur R. Enrolment of elderly patients in clinical trials for cancer drug registration : a 7-year experience by the US Food and Drug Administration. J Clin Oncol 2004 ; 2222 : 4626-31.

62 Kemeny MM, Peterson BL, Kornblith AB, Muss HB, Wheeler J, Levine E, et al. Barriers to clinical trial participation by older women with breast cancer. J Clin Oncol 2003 ; 2112 : 2268-75.

63 Anchisi A, Anchisi S, Hugentobler V, Luyet V, Pott M. Accepting chemotherapy at the age of 70 and over : between autonomy and ageing. Bull Cancer 2006 ; 934 : 407-14.

64 Extermann M, Chen H, Cantor AB, Corcoran MB, Meyer J, Grendys E, et al. Predictors of tolerance to chemotherapy in older cancer patients : a prospective pilot study. Eur J Cancer 2002 ; 3811 : 1466-73.

65 Extermann M, Bonetti M, Sledge GW, O’Dwyer PJ, Bonomi P, Benson III AB. MAX2--a convenient index to estimate the average per patient risk for chemotherapy toxicity ; validation in ECOG trials. Eur J Cancer 2004 ; 408 : 1193-8.