ARTICLE
Auteur(s) : Johanne Leroy-Dudal1, Sabrina
Kellouche1, Pascal Gauduchon2, Franck
Carreiras1
1Laboratoire ERRMECe EA1391, Université de
Cergy-Pontoise, UFR Sciences et Techniques, 2, avenue
Adolphe-Chauvin, 95302 Cergy-Pontoise
2GRECAN EA1772 – IFR 146 ICORE, Université de Caen-Basse
Normandie Centre François Baclesse
Article reçu le 11 Avril 2008, accepté le 26 Mai 2008
Les cancers épithéliaux de l’ovaire se développent au sein de
différents micro-environnements
Les cancers de l’ovaire avec 4 500 nouveaux cas par an en France et
environ 3 500 décès [1], sont de pronostic sombre (survie à
5 ans inférieure à 30 %). Leur traitement associe une
chimiothérapie de première ligne (cyclophosphamide, dérivés du
platine, taxanes et inhibiteurs de topo-isomérases) à la chirurgie
[2, 3]. Bien que les taux de réponse soient proches de 80 %,
les trois quarts des patientes, initialement sensibles au
traitement, rechutent et développent une chimiorésistance. Ainsi,
pour les carcinomes ovariens, l’identification des mécanismes
moléculaires et cellulaires associés à leur progression représente
un enjeu majeur.
La majorité des tumeurs ovariennes dérivent de la transformation
maligne de l’épithélium ovarien de surface (l’EOS), une monocouche
cellulaire épithéliale d’origine mésenchymateuse [4]. Les tumeurs
épithéliales malignes de l’ovaire sont classées en cancers
épithéliaux invasifs, les plus fréquents (80 à 85 % des cas),
et en tumeurs à la limite de la malignité, dites borderline, de
bien meilleur pronostic et qui surviennent à un âge plus précoce.
Le principal critère diagnostique de tumeurs borderline est
l’absence d’invasion évidente du stroma. Hétérogènes, tant sur le
plan clinique que sur le plan histologique et moléculaire, les
tumeurs ovariennes suivraient deux voies de cancérogenèse. Les
tumeurs de bas grade émergeraient lentement à partir de lésions
précurseurs telles que les cystadénomes ou les tumeurs borderline,
les deux types présentant des mutations de K-Ras et B-Raf. Au
contraire, les tumeurs de haut grade (avec une forte composante
indifférenciée), les plus fréquentes, évoluent rapidement sur un
fond d’instabilité génétique, souvent associé à une perte de
fonction du gène p53, et sans lésion précurseur identifiable
[5].
Les cancers épithéliaux de l’ovaire, comme de nombreux cancers,
résultent d’un processus multi-séquentiel impliquant des événements
d’ordre génétique et épigénétique. Ils se développent et
progressent au sein de différents micro-environnements,
tissu-spécifiques, qui contribuent à leur extension [6] (figure 1). Les
cellules cancéreuses migrent et colonisent, par contiguïté, les
organes de voisinages (ovaires, trompes, utérus). Elles peuvent
également s’exfolier à partir de la surface de l’ovaire produisant
alors des cellules cancéreuses isolées ou en grappes dans la cavité
péritonéale qui peuvent adhérer sur les couches mésothéliales
tapissant le péritoine pour former des nodules carcinomateux. La
formation d’un liquide d’ascite est souvent observée et la présence
de deux populations cellulaires, adhérentes et en suspension, dans
ce liquide est une des caractéristiques accompagnants le
développement des carcinomes ovariens. Ces caractéristiques sont
communes aux tumeurs de bas et de haut grade de malignité. La
dissémination tumorale peut également se faire par voie
lymphatique, voire par extension hématogène. Le stade d’extension
est défini par référence à la classification FIGO (Fédération
Internationale de Gynécologie Obstétrique). Les stades III et IV
sont les plus fréquents pour les tumeurs invasives, tandis
qu’environ 30 % des tumeurs borderline d’histologie séreuse
sont associées à des implants péritonéaux (stade III) [7].
Le comportement atypique des carcinomes ovariens et leur
développement multisites résultent de processus de prolifération,
de migration et de dé-adhérence/ré-adhérence au sein de différents
tissus, suite à un « dialogue moléculaire » permanent
entre les cellules cancéreuses, les cellules avoisinantes et leur
environnement [6]. Ces interrelations sollicitent différents
partenaires : molécules de la matrice extracellulaire (MEC),
récepteurs d’adhérence et systèmes protéolytiques, regroupés en un
réseau intriqué, véritable « machinerie d’adhérence ».
Par analogie à l’écologie, la « micro-écologie »
– concernant les relations entretenues par les cellules
cancéreuses avec leur environnement – contribue profondément
au développement des cancers épithéliaux de l’ovaire. Cette revue
se propose de présenter les éléments de la micro-écologie des
carcinomes ovariens et d’analyser les interactions entre les
cellules cancéreuses et leur environnement au cours du
développement tumoral.
Le foyer tumoral ovarien : un véritable
micro-écosystème
Jusqu’à récemment, l’attention s’est principalement concentrée sur
les altérations génétiques associées aux cancers épithéliaux de
l’ovaire sans considérer le foyer tumoral comme un organe à part
entière. En effet, le foyer tumoral regroupe une population
hétérogène de cellules dont une partie seulement est maligne et un
tissu environnant, le stroma. Au sein de ce micro-écosystème, la
matrice extracellulaire (MEC) forme la trame de soutien et génère
une force mécanique, l’irrigation est assurée par les vaisseaux
sanguins et lymphatiques, une composante de cellules immunitaires
générant un contexte inflammatoire particulier.
Le stroma tumoral ovarien : quand l’environnement coopère
au développement tumoral
Le stroma tumoral contient une composante matricielle et une grande
variété de types cellulaires comme les fibroblastes, les cellules
inflammatoires et des cellules vasculaires [6]. Il joue un rôle
actif lors de la cancérogenèse.
Le micro-environnement matriciel : la trame de soutien du
comportement cellulaire
La composition de la matrice extracellulaire (MEC) des carcinomes
ovariens commence à être bien appréhendée. On y retrouve des
glycoprotéines fibreuses (collagènes I, III et VI, plus rarement du
collagène IV), des polysaccharides tel le hyaluronane et des
protéoglycanes, associés ou non à la membrane (syndécane 1 et
perlecan). Les stromas renferment également des glycoprotéines
structurales : laminine, tenascine, fibuline-1, fibronectine
(et fibronectine oncofœtale), SPARC (secreted protein acidic and
rich in cystein), thrombospondine-1 et vitronectine [8-12].
Cependant, l’organisation spatiale des protéines matricielles
diffère selon la protéine considérée. Au sein des massifs de
cellules cancéreuses, la fibronectine est faiblement exprimée sous
une forme fibrillaire très fine, voire absente, alors qu’elle est
abondante dans le stroma environnant. La vitronectine, au
contraire, est retrouvée principalement au sein des massifs
carcinomateux [9, 10, 12]. Les protéines matricielles participent à
la régulation de nombreux aspects du comportement des cellules de
carcinomes ovariens. Ainsi, la tenascine et la vitronectine
favorisent l’adhérence et la migration cellulaire [8, 13, 14]
tandis que la glycoprotéine SPARC inhibe la prolifération
cellulaire et induit l’apoptose [11]. La composition matricielle
peut aussi différer en fonction du type histologique de la tumeur.
Par exemple, les chaînes α1 et β2 de la laminine sont typiques des
carcinomes séreux tandis que la chaîne α4 est associée aux
carcinomes mucineux. La composition et l’organisation de la matrice
évoluent également au cours de la progression de la maladie. Ainsi,
l’accumulation de hyaluronane et la surexpression de syndécane 1
dans le stroma seraient associées à un mauvais pronostic. De façon
analogue, un niveau élevé de fibronectine dans le stroma est
corrélé au stade tumoral et à une diminution de la survie globale
[8]. En revanche, l’expression de SPARC, détectée dans le tissu
sain ou bénin, diminue dans les carcinomes invasifs [11].
Un lien entre la MEC et les paramètres clinicopathologiques des
carcinomes ovariens commence à être établi, comme le suggèrent
Jazaeri et collaborateurs, qui observent une surexpression de
collagène VI associée à la chimiorésistance aux sels de platine
[15].
Les cellules du stroma « conspiratrices » du
développement tumoral
Les fibroblastes jouent un rôle particulier dans le développement
des carcinomes ovariens : après une phase de dormance,
l’initiation de la phase de croissance de sphéroïdes
multicellulaires implantés chez la souris nude s’accompagne de
l’infiltration de fibroblastes et de myofibroblastes, leur densité
étant corrélée à la taille de la tumeur [16]. D’autre part,
l’expression de la chimiokine Gro-1 par des cellules
carcinomateuses contribuerait à induire la sénescence des
fibroblastes et à créer un micro-environnement propice au
développement des tumeurs épithéliales de l’ovaire. En effet, des
fibroblastes rendus sénescents par un prétraitement avec la
chimiokine Gro-1 induisent la tumorigénicité in vivo de cellules de
l’épithélium ovarien de surface. Chez les patientes, les
fibroblastes adjacents aux cellules cancéreuses sont sénescents, et
le taux sérique de Gro-1 est plus élevé que chez des donneurs sains
[17]. Enfin, le stroma tumoral ovarien renfermerait des cellules
d’origine épithéliale capables d’effectuer une transition
épithélio-mésenchymateuse (TEM). D’ailleurs des agents ciblant les
molécules impliquées dans les transitions TEM ont également un
effet inhibiteur sur la croissance tumorale ouvrant ainsi de
nouvelles perspectives en termes de cibles thérapeutiques
potentielles [18].
Au sein du foyer tumoral, les cellules immunitaires
entretiennent des relations complexes avec les cellules
carcinomateuses. En effet, une activation appropriée du système
immunitaire au premier stade du développement tumoral pourrait
contribuer à l’éradication des cellules carcinomateuses alors que
son activation chronique semble stimuler le développement tumoral.
Par exemple, la production de chimiokines CCL22 par les macrophages
et les autres cellules tumorales permet le recrutement des cellules
T régulatrices CD4+ CD25+ (Treg) au sein du foyer cancéreux in
vivo. Les cellules Treg induiraient une tolérance immunitaire par
la suppression de cellules T présentatrices d’antigènes tumoraux.
Ce processus représenterait un mécanisme par lequel les tumeurs
acquièrent un privilège immunitaire : le contenu tumoral en
Treg est associé à une diminution de la survie [19]. Les médiateurs
de l’immunité sont également critiques dans la détermination de la
réponse de l’hôte au cancer ovarien. Par exemple, les interleukines
IL-6 et IL-10, trouvées abondamment dans le micro-environnement
tumoral, stimulent l’expression, par les macrophages, d’une
molécule, B7-H4, qui a pour effet la suppression de l’activité
immunitaire des cellules T présentatrices d’antigènes tumoraux. Cet
effet immunosuppresseur des macrophages infiltrant la tumeur
représente un moyen de surpasser la réponse immunitaire de l’hôte
[20]. Ainsi, la composante inflammatoire des carcinomes ovariens
représente une cible thérapeutique intéressante. Des essais
cliniques utilisant des antagonistes de cytokines inflammatoires
comme le TNFα sont d’ailleurs en cours [21].
Récemment, Szotek et collaborateurs ont suggéré que les
divisions asymétriques (produisant une cellule identique par
auto-renouvellement et une cellule fille subissant une
différenciation terminale) répétées de cellules souches
– potentiellement impliquées dans la régulation et la
réparation de l’EOS – conduiraient à une accumulation de
mutations dans le temps menant à la transformation de ces cellules
souches « normales » en cellules souches
« cancéreuses » [22]. D’autre part, à partir de
sphéroïdes multicellulaires contenus dans le liquide ascitique,
Bapat et collaborateurs ont pu isoler deux clones cellulaires,
exprimant des caractéristiques de cellules souches/progénitrices
cancéreuses. Ces clones cellulaires ont des capacités
d’auto-renouvellement, sont clonogéniques, se différencient in
vitro en sphéroïdes capables de proliférer d’une façon indépendante
de l’ancrage, expriment des marqueurs de cellules multipotentes
(nestin, nanog) et des marqueurs de différenciation
tissu-spécifiques (cytokératine 18, vimentine, E-cadhérine). In
vivo, ces clones ont un potentiel tumorigène séquentiel, conservant
leur capacité tumorigène après des transplantations successives
chez des souris nude. Ils forment des tumeurs hétérogènes, ayant de
grandes similitudes avec la tumeur d’origine, et des métastases
[23]. Dans ce contexte, l’identification de cellules souches et
leur implication dans la pathologie s’avère être un enjeu
majeur.
Les voies de circulation intra-tumorales
Tumeurs solides, les carcinomes ovariens sont vascularisés ;
la densité vasculaire étant même un facteur pronostique. Les
tumeurs invasives présentent une densité vasculaire supérieure à
celle des tumeurs borderline de même stade, elles-mêmes plus
vascularisées que le stroma sous-jacent à l’épithélium ovarien
normal ou bénin [24, 25]. Ceci suggère que le « switch
angiogénique » interviendrait dès l’émergence de lésions
précurseurs non invasives à partir de l’épithélium. En outre, la
dissémination hématogène de cellules cancéreuses ovariennes a été
décrite [26]. Des résultats prometteurs en essais cliniques du
bevacizumab (Avastin), un anti-angiogénique [21], conduisent à
considérer aussi le réseau vasculaire intratumoral comme une cible
thérapeutique intéressante.
Les mécanismes qui régulent l’intégrité vasculaire, en
particulier les mécanismes de la coagulation et de l’hémostase,
sont aussi à considérer. Acteur de la coagulation, le facteur
tissulaire, associé au facteur VII, stimule l’angiogenèse via
l’activation des voies de signalisation MAPK et PKC et d’autre
part, induit la surexpression de chimiokines pro-inflammatoires
associées à la progression tumorale comme l’IL-8 [27]. Le foyer
tumoral ovarien renferme également des structures lymphatiques. Des
vaisseaux LYVE-1 positifs (Lymphatic vessel endothelial hyaluronan
receptor-1), considéré comme un marqueur des vaisseaux
lymphatiques, sont détectés sur des coupes tissulaires, la
corrélation avec des paramètres clinicopathologiques restant
toutefois à établir [28].
Les cellules cancéreuses ovariennes pourraient également
s’organiser selon des canaux mimant les vaisseaux sanguins et
susceptibles de véhiculer un flux. Ce processus de « mimétisme
vasculogène », serait associé à l’agressivité tumorale. Bien
que controversées, ces observations soulèvent la question de la
détection et du ciblage de cellules cancéreuses agressives qui ont
un aspect endothélial [29]. Cela représente un important défi
clinique d’autant que ces « canaux mimétiques »
pourraient influencer la circulation intra-tumorale et donc la
délivrance d’agents thérapeutiques au sein de la tumeur.
Un dialogue moléculaire réciproque et permanent entre les
cellules cancéreuses et leur micro-environnement concourt au
développement des carcinomes ovariens
Interactions cellulaires au sein des massifs cancéreux
Les premiers stades de la progression maligne s’accompagnent d’une
différenciation aberrante des tissus : l’EOS, épithélium
particulier présentant quelques caractéristiques stromales, perd
ses spécificités au profit de caractéristiques épithéliales, ces
dernières disparaissant seulement pour des stades tardifs [4].
L’architecture d’épithélium glandulaire qu’adoptent les carcinomes
ovariens néoformés au sein du stroma ovarien permet d’ailleurs de
les classer histologiquement, sur la base de leur similitude avec
d’autres épithéliums de l’appareil gynécologique, en type séreux,
semblable à l’épithélium de l’oviducte, en type mucineux (endocol)
ou en type endométroïdes (utérus). Cette différenciation
épithéliale se traduit par le fait que les cellules cancéreuses
expriment des antigènes membranaires épithéliaux (CA125) et des
produits sécrétoires [4]. Les cellules cancéreuses conservent la
capacité de développer de nombreuses interactions entre elles.
Ainsi, les claudines 3 et 4, protéines transmembranaires impliquées
dans les jonctions serrées, sont plus exprimées dans les tissus
tumoraux que dans le tissu sain et leur expression est plus élevée
dans des cellules provenant d’explants de tumeurs ovariennes
résistantes à la chimiothérapie que dans celles isolées avant toute
chimiothérapie [30]. À l’inverse, alors qu’elle est exprimée par
les cellules de l’EOS, la connexine 43, un constituant des
jonctions communicantes, est peu détectée au sein de lignées
tumorales et d’échantillons de tissus tumoraux [31]. La perte des
jonctions communicantes permettrait aux cellules d’échapper à une
transmission adéquate de signaux régulateurs. D’ailleurs, des
cellules SKOV3 transfectées par la connexine 43 présentent une
sensibilité accrue à un agent cytotoxique, l’adriamycine, et une
croissance tumorale réduite chez la souris nude [32].
De façon intéressante, l’expression de la E-cadhérine
– assurant les jonctions adhérentes intercellulaires –
est atypique pour les carcinomes ovariens. En effet, son expression
dans l’EOS est rare et inconstante, les jonctions intercellulaires
étant assurées par des N-cadhérines selon un mécanisme adhésif
propre aux tissus dérivant du mésoderme [4]. L’E-cadhérine est
exprimée au niveau des kystes d’inclusion et des invaginations de
l’EOS considérées comme des métaplasies ; de même dans les
tumeurs bien ou modérément différenciées [4, 33]. L’E-cadhérine
participerait aux étapes précoces de la cancérogenèse ovarienne, et
la transfection de cellules de l’EOS par le gène de l’E-cadhérine
donne naissance à une lignée cellulaire tumorigéne [4]. En
revanche, l’expression membranaire de l’E-cadhérine diminue avec la
dédifférenciation et avec le stade ; et son maintien pourrait
être associé à l’absence de métastases [34, 35]. Les carcinomes
ovariens expriment également les N-cadhérines et les P-cadhérines.
Peu ou pas exprimées par les cellules de l’EOS [4], les
P-cadhérines prédominent dans les effusions péritonéales [36]. La
compréhension du rôle des cadhérines au cours de la pathologie peut
être abordée en s’intéressant aux liens qu’elles entretiennent, via
différents signaux intracellulaires, avec d’autres récepteurs
d’adhérence. Une étude récente illustre que la perte de
l’E-cadhérine favorise le processus métastatique en stimulant
l’expression de l’intégrine α5, désignant ainsi une cible
thérapeutique potentielle [37].
Interactions et dialogues moléculaires entre les cellules
cancéreuses et leur environnement matriciel
Au sein du foyer tumoral, les mécanismes d’adhérence/dé-adhérence
via les intégrines – glycoprotéines transmembranaires
constituées de deux sous-unités, α et β, associées de façon non
covalente en une combinatoire de 24 hétérodimères différents –
initient des signaux régulant différents aspects du comportement
cellulaire, essentiels au développement de la tumeur. Le répertoire
d’intégrines potentiellement exprimées par les cellules cancéreuses
ovariennes comprend des intégrines de la famille β1, de la famille
αv et l’intégrine α6β4 [38]. Par la diversité de ce répertoire, les
cellules carcinomateuses interagissent avec la majorité des
protéines matricielles dont le collagène, la laminine, la
fibronectine et la vitronectine. Cependant, la sollicitation de
certaines intégrines au cours des processus d’adhésion dépend de la
nature de la matrice, ce qui active différentes voies de
signalisation intracellulaires et initie ainsi différents
comportements cellulaires. La transduction dépendante des
intégrines peut également moduler la toxicité d’agents
anticancéreux, comme le suggère l’apparition de l’intégrine αvβ5 à
la surface de cellules cancéreuses ovariennes résistantes au
cisplatine [39]. Plusieurs arguments suggèrent que les intégrines
αv et leur ligand privilégié, la vitronectine, régulent le
comportement adhésif des cellules carcinomateuses ovariennes. Si la
sous-unité αv est exprimée par l’EOS et dans les tumeurs
épithéliales [12], il a été en outre montré que les cellules
carcinomateuses ovariennes synthétisent la vitronectine.
L’intégrine αvβ3, recrutée au sein de contacts focaux quand les
cellules s’étalent sur la vitronectine, participe ainsi à leur
ancrage [13] et sa surexpression stimule la motilité cellulaire sur
ce même substrat [14]. Les intégrines αv concourent à la
transduction de signaux prolifératifs, via une voie ILK [40] et par
l’activation de la voie MAPK p42/p44 (ERK1/ERK2) [14]. L’importance
des intégrines αv en fait une cible de choix pour les approches
thérapeutiques de vectorisation qui sont proposées afin d’améliorer
la délivrance de molécules thérapeutiques au sein des massifs
cancéreux ovariens. L’engagement des intégrines est également
modulé au cours du développement tumoral. Ainsi, l’intégrine α6β4
est exprimée au niveau basal des cellules de l’EOS et des tumeurs
bien différenciées, en interaction avec la laminine. En revanche,
une perte de sa localisation est observée dans les tumeurs
indifférenciées qui sont généralement les plus agressives [38] et
l’interaction α6β4/laminine est disloquée quand les nodules
carcinomateux s’exfolient dans la cavité abdominale. La perte de
polarisation de l’intégrine α6β4 est ainsi considérée comme un
marqueur d’agressivité des carcinomes ovariens.
De façon concomitante aux interactions cellules malignes-MEC, le
micro-environnement matriciel est remodelé au cours de cycles de
synthèse/dégradation de la MEC. Plusieurs études peuvent être
évoquées afin d’illustrer le profil protéolytique des carcinomes
ovariens humains. L’expression de MMPs – endopeptidases
zinc-dépendantes regroupant 24 membres – est peu ou pas
détectée dans les cellules épithéliales normales alors que leur
expression favorise en général un phénotype invasif. Le répertoire
de MMPs associé aux cellules cancéreuses ovariennes inclut, entre
autre, la MMP2, la MMP7, la MMP9 et la MT1-MMP. Du fait de leur
rôle catabolique, les MMPs sont finement régulées, à quatre
niveaux : expression, sécrétion, activation et activité. Par
exemple, les gonadotropines LH et FSH stimulent l’expression du
transcrit de la MMP2 et de la MMP9 [41] tandis que le facteur
angiogénique VEGF induit la sécrétion de la pro-MMP7 [42]. La MMP7
active permet quant à elle l’activation de la pro-gélatinase MMP2
[43]. L’activité protéolytique des MMPs est modulée par la
sécrétion d’inducteur de MMPs comme l’EMMPRIN (extracellular matrix
metalloproteinase inducer) ou d’inhibiteurs comme TIMP2 [6] même si
dans certains cas, le TIMP2 favorise par ses effets pleïotropes le
développement tumoral. Par exemple, des cellules surexprimant TIMP2
sont réfractaires à l’apoptose induite par le cisplatine [44]. Il
est également important que l’activité protéolytique émanant des
cellules cancéreuses soit restreinte dans l’espace et localisée à
proximité de la surface cellulaire. L’EGF, qui stimule la liaison
de la MMP9 à la surface cellulaire [45], favorise ainsi
probablement l’invasion cellulaire focalisée. Au niveau des tissus
tumoraux, la coexpression de la MMP2, de TIMP2 et de la MT1-MMP est
augmentée avec le stade (II-IV vs I) et le grade (2-3 vs 1) tumoral
[46]. L’expression de la MMP9 est corrélée à un sombre pronostic
tandis que la valeur prédictive de l’expression de la MMP2 reste
controversée. En effet, l’expression de la MMP2 par les cellules
cancéreuses de métastases péritonéales est associée à un mauvais
pronostic alors que son expression stromale n’aurait pas
d’influence [6]. En revanche, une forte expression de MMP7 serait
un facteur pronostique favorable à la survie [47].
Dans les cellules cancéreuses ovariennes, l’expression des
partenaires qui composent le système activateur du plasminogène est
régulée par une grande variété de cytokines comme le TGFβ-1 qui
induit l’expression de l’uPAR [48]. Au sein du foyer tumoral, le
système uPA/uPAR contribuerait à la migration/invasion cellulaire.
D’ailleurs, l’administration combinée de thalidomide (décrit comme
inhibiteur de l’expression de l’uPAR) avec le paclitaxel réduit la
croissance tumorale in vivo [48]. De façon analogue, la diminution
de l’expression de l’uPA réduit la dissémination péritonéale in
vivo et augmente la survie [49]. Dans les tissus tumoraux, le taux
d’uPAR est plus faible dans les carcinomes faiblement différenciés
que dans ceux bien différenciés et il diminue avec le stade
tumoral. D’ailleurs, un taux d’expression élevé en uPAR semble être
associé à une meilleure survie alors que c’est l’inverse pour
l’uPA. La concentration de l’uPA dans le tissu tumoral augmente
avec la perte progressive de différenciation et avec la progression
vers des stades avancés [50, 51]. En ce qui concerne l’inhibiteur
du système, certaines études indiquent une relation entre un taux
élevé de PAI-1 et la progression tumorale [50, 51] tandis que
d’autres n’établissent pas de corrélation.
L’ensemble de ces données illustre le rôle complexe des
protéases dans les carcinomes ovariens. Initialement caractérisés
comme des acteurs de l’invasion tumorale, différents inhibiteurs
ciblant ces protéases (comme le batismastat) ont été testés en
essais cliniques. Malheureusement à ce jour, ces molécules se sont
avérées sans effet bénéfique, probablement parce que les protéases
exercent des effets pléiotropes à la fois pro- et anti-tumoraux.
Cependant, des auteurs suggèrent que l’efficacité des thérapies
ciblant les MMPs serait augmentée si elles sont administrées de
façon relativement précoce. Il apparaît donc crucial de comprendre
la régulation spatiotemporelle des protéases et leur contribution
aux différents aspects du comportement cellulaire [6, 52].
Matrice-Récepteur d’adhérence-Protéases : un triptyque
adhésif clé
La coopération et la coordination, dans l’espace et le temps, des
activités adhésives et de protéolyse contribuent à créer un
micro-environnement propice au développement des carcinomes
ovariens. Plusieurs études s’attachent à décrypter les liens très
étroits qui existent entre les récepteurs d’adhérence, les
protéines de la MEC et les protéases (figure 2). À titre
d’exemples, le traitement de cellules cancéreuses ovariennes par de
la fibronectine stimule la sécrétion de MMP9 [53] et le
regroupement des intégrines β1 induit une augmentation de
l’expression d’une forme active de la MT1-MMP, colocalisée avec les
complexes d’intégrines, favorisant ainsi l’activation de la MMP2 et
l’invasion cellulaire [54]. D’autre part, l’expression d’αvβ6 par
des lignées de carcinomes ovariens semble être associée à celle de
l’uPA et de l’uPAR et à la dégradation de la MEC
plasmine-dépendante [55]. Absente de l’épithélium normal,
l’expression de cette intégrine est faible dans les tumeurs
borderline, alors qu’elle croit avec le grade des tumeurs invasives
[55]. Les liens étroits qui existent entre les récepteurs
d’adhérence et les protéases encouragent à la recherche de
molécules thérapeutiques ciblant l’interaction fonctionnelle entre
les partenaires sans pour autant affecter leurs activités propres.
Selon cette approche, Silletti et collaborateurs ont développé le
TSRI265. Cette molécule empêche l’interaction entre l’intégrine
αvβ3 et la MMP2, sans pour autant affecter ni la protéolyse
MMP2-dépendante ni l’adhérence via les intégrines ; de plus,
elle présente un effet anti-angiogénique [56].
Interactions cellules cancéreuses/micro-environnement
endothélial : Implication du triptyque adhésif
Les carcinomes ovariens sont vascularisés et des métastases
extra-péritonéales ont été décrites [26]. Au sein du foyer tumoral,
les cellules cancéreuses sont donc amenées à interagir de façon
dynamique avec le micro-environnement endothélial. Nous avons ainsi
pu montrer qu’in vitro, les cellules cancéreuses adhèrent sur une
monocouche de cellules endothéliales en sollicitant les intégrines
de la famille αv et la vitronectine. La présence physique des
cellules cancéreuses sur la monocouche s’accompagne d’une
dislocation du réseau interendothélial de VE-cadhérine [57]. Les
cellules adhèrent sur la MEC endothéliale sous-jacente en
sollicitant les intégrines αvβ3 en coopération avec les intégrines
α5β1. Cet ancrage αvβ3-dépendant est d’autant plus solide que les
matrices endothéliales ont été synthétisées en présence de milieux
tumoraux. Ce processus engendre un remodelage de la MEC
endothéliale. Le réseau de fibronectine endothéliale est dégradé
tandis que celui de vitronectine est maintenu [9, 58]. Les cellules
sont capables d’envahir la matrice endothéliale en sollicitant les
intégrines de la famille αv. La MMP2, localisée principalement au
niveau du front de migration de cellules étalées sur la MEC
endothéliale, participe à l’invasion de cette matrice [9, 58].
Ainsi, les intégrines αv et leurs partenaires, qu’ils soient
matriciels (vitronectine, fibronectine) ou protéolytiques
apparaissent comme des protagonistes clés des interactions entre
les cellules carcinomateuses ovariennes et l’endothélium (figure 3).
Le liquide d’ascite, un micro-environnement propice à la
dissémination tumorale…
Le développement des carcinomes ovariens est généralement associé à
l’accumulation de fluides, les effusions malignes, dans la cavité
péritonéale et plus rarement, dans la cavité pleurale. La formation
de ces liquides d’ascite résulte majoritairement d’une augmentation
de la perméabilité vasculaire, processus dans lequel le facteur
angiogénique VEGF joue un rôle clé. Les ascites de carcinomes
ovariens contiennent plus de VEGF que ceux de tumeurs bénignes et
le taux en VEGF augmente avec le stade tumoral. Le taux ascitique
en VEGF est d’ailleurs corrélé au volume de l’ascite. La sécrétion
de VEGF par les cellules cancéreuses serait modulée par la MMP9,
dont les taux ascitiques augmentent parallèlement à ceux du VEGF.
Le liquide d’ascite, accumulé dans la cavité péritonéale, contient
diverses molécules bioactives comme des facteurs de croissance, des
protéases, notamment la MMP2 active [59], et des protéines
matricielles parmi lesquelles de la fibronectine oncofœtale [10].
Les ascites sont également riches en vésicules membranaires,
dérivées des cellules cancéreuses. Ces vésicules contenant de la
MMP2, de la MMP9 et aussi de l’uPA stimulent l’invasion cellulaire
à travers du matrigel [60].
Le fluide ascitique immerge les organes de la cavité
abdomino-pelvienne. Des études récentes suggèrent que sa
composition module le comportement des cellules environnantes, en
particulier celles de l’ovaire et du mésothélium tapissant le
péritoine (figure 4). Par
exemple, les surnageants provenant du liquide d’ascite induisent
des modifications dans l’expression des intégrines et du système
uPA/uPAR par les cellules cancéreuses ovariennes [61]. Dans le
liquide ascitique baignent des cellules cancéreuses et des cellules
mésothéliales, exfoliées à partir de l’ovaire ou du péritoine.
Contrairement à ce qui a longtemps été pensé, ce contenu n’est pas
non-adhésif et les cellules cancéreuses ovariennes présentent un
comportement atypique en termes d’adhérence. Les travaux de
Burleson et collaborateurs ont ainsi démontré qu’au sein de cet
environnement ascitique particulier, les cellules peuvent être
isolées ou regroupées sous forme de grappes, les sphéroïdes,
résistantes à de multiples thérapies [62]. De façon intéressante,
les sphéroïdes provenant d’ascites de patientes adhèrent, via les
intégrines β1, sur différents substrats matriciels tels le
hyaluronane, le collagène I ou, de façon plus modérée, la
fibronectine [63]. De plus, les sphéroïdes se désagrègent au
contact de nombreuses protéines matricielles ce qui représenterait
une étape préalable à l’invasion du mésothélium [62] (figure 4). Cette
capacité des cellules carcinomateuses ovariennes à former des
sphéroïdes nécessite d’être mieux appréhendée afin d’envisager de
nouvelles pistes thérapeutiques : Yoshida et collaborateurs
viennent de montrer qu’un peptide inhibant la formation de
sphéroïdes augmente la sensibilité des cellules au cisplatine
[64].
Le micro-environnement péritonéal : un site métastatique
privilégié
La plupart des patientes atteintes de cancers épithéliaux de
l’ovaire présentent des métastases péritonéales (80 % des
cas). L’ancrage des cellules cancéreuses au péritoine représente
une des premières étapes de la dissémination métastatique des
carcinomes ovariens (figure 4). Ainsi,
l’identification des mécanismes impliqués dans ce processus est
cruciale afin d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Le péritoine est tapissé par une monocouche de cellules
mésothéliales reposant sur une matrice composée de collagène I, de
collagène III, de fibronectine, d’élastine et de laminine. Les
cellules cancéreuses ovariennes véhiculées en grappe ou isolées
dans le liquide d’ascite vont pouvoir adhérer au niveau du
mésothélium d’autant que ce micro-environnement péritonéal exerce
probablement un effet attracteur. Les cellules implantées au niveau
du péritoine vont proliférer, migrer et envahir leur environnement
local, ce qui aboutit au développement de métastases. Les cellules
cancéreuses ovariennes adhèrent au mésothélium en sollicitant les
intégrines β1 et le CD44 [65, 66]. Le CD44 facilite l’ancrage des
cellules sur le péritoine en se liant à l’acide hyaluronique
exprimé par le mésothélium. D’ailleurs, l’utilisation d’un
anticorps anti-CD44 inhibe l’implantation péritonéale des cellules
cancéreuses in vivo [38]. D’autre part, les intégrines α5β1
exprimées par les cellules cancéreuses participeraient également à
l’ancrage cellulaire in vitro en reconnaissant la fibronectine
exprimée par les cellules mésothéliales [66]. Les sphéroïdes isolés
à partir d’ascites de patientes adhèrent sur les cellules
mésothéliales en sollicitant les intégrines β1 [63]. D’autres
couples ligands/récepteurs participent à l’ancrage des cellules
cancéreuses sur le péritoine : nos travaux suggèrent que le
couple intégrines αv/vitronectine pourrait également être impliqué.
Lorsque les grappes cellulaires cancéreuses adhèrent sur le
mésothélium, elles se désagrègent afin de l’envahir. Ainsi, des
sphéroïdes ensemencés sur une monocouche de cellules mésothéliales
se désagrègent et établissent des foyers d’invasion d’une surface
plus large que la surface initiale occupée par le sphéroïde [62].
Des publications récentes soulignent le rôle majeur de la
glycoprotéine SPARC au sein de l’environnement péritonéal. In
vitro, SPARC supprime l’adhésion des cellules cancéreuses sur
divers constituants matriciels péritonéaux et leur invasion. In
vivo, des souris invalidées pour l’expression de SPARC
(SPARC-/-) et ayant reçu une injection péritonéale de
cellules cancéreuses ovariennes syngéniques présentent une survie
plus courte et développent une dissémination péritonéale nodulaire
massive avec une accumulation de fluide ascitique hémorragique. Les
ascites collectées à partir des souris SPARC-/-
contiennent un taux plus élevé de VEGF et de gélatinases tandis que
les nodules tumoraux présentent une prolifération élevée et un
indice apoptotique faible [11]. Ainsi, la glycoprotéine SPARC
abrogerait l’adhérence des cellules cancéreuses sur le péritoine,
leur invasion et leur prolifération. Parmi les hypothèses avancées,
il est suggéré que la SPARC modulerait l’expression des intégrines
αv et β1 et par conséquent l’ancrage péritonéal [67] (figure 4). Ainsi, les
cellules cancéreuses et mésothéliales sécrètent des facteurs qui
influencent mutuellement leur devenir. L’acide lysophosphatidique
produit constitutivement par les cellules mésothéliales, et qui est
retrouvé en quantité importante dans les ascites, exercerait une
activité chimiotactique sur les cellules cancéreuses ovariennes et
stimulerait leur adhésion, migration et invasion [68]. D’autre
part, l’exposition de cellules cancéreuses à des milieux
conditionnés par des explants de péritoine humain engendre une
augmentation de la sécrétion de MMP2 et surtout de la MMP9 [69].
Réciproquement, les cellules cancéreuses modulent, via leurs
sécrétions, le comportement des cellules mésothéliales afin de
créer un micro-environnement propice à la colonisation. Par
exemple, le TGFβ1 secrété par les cellules cancéreuses augmente
l’expression du messager et de la protéine PAI-1 dans les cellules
mésothéliales. Le PAI-1 ainsi exprimé favoriserait l’ancrage des
cellules cancéreuses sur la monocouche mésothéliale et leur
invasion consécutive [70].
Ces données illustrent la complexité des interactions cellules
cancéreuses ovariennes/péritoine qu’il apparaît désormais
fondamental de décrypter afin de proposer de nouvelles alternatives
thérapeutiques. Dans cette optique, Kenny et collaborateurs ont
récemment établi un modèle tridimensionnel (3D) qui présente
l’intérêt majeur de mimer le micro-environnement péritonéal au sein
duquel les métastases de carcinomes ovariens s’établissent. Dans ce
modèle 3D, le collagène I, abondamment retrouvé dans
l’environnement mésothélial, est utilisé comme matrice dans
laquelle sont inclus des fibroblastes provenant de péritoine
humain. Des cellules mésothéliales primaires sont cultivées sur ces
gels en monocouche. Une fois les cellules de carcinomes ovariens
ensemencées sur le mésothélium, l’aspect histologique de cette
culture organotypique correspond à celui des métastases
péritonéales microscopiques associées aux carcinomes ovariens. Les
auteurs ont démontré, à partir de ce modèle, que le contact des
cellules cancéreuses avec le mésothélium stimule l’expression de la
MMP2 et son activité protéolytique. La MMP2 clive alors la
fibronectine et la vitronectine exprimées par le mésothélium. Les
fragments générés stimulent l’ancrage des cellules carcinomateuses
via les intégrines α5β1 et αvβ3. Ce modèle permet de mettre en
évidence que l’inhibition de la MMP2 présente un intérêt
thérapeutique potentiel si elle est effectuée en amont de l’ancrage
péritonéal. Le développement d’un tel modèle 3D in vitro, mimant un
micro-environnement tissulaire physiopathologique, ouvre des
perspectives intéressantes en termes de criblage de nouvelles
molécules pharmacologiques [52].
Conclusion
Les cancers épithéliaux de l’ovaire représentent une pathologie
grave et insidieuse implantée en de multiples sites. Le
développement des tumeurs épithéliales de l’ovaire au sein de
micro-environnements hôtes est régulé par des interactions
(altérées) réciproques et conspiratrices entre les cellules
néoplasiques et les cellules environnantes. Il consiste en une
série complexe d’événements entrelacés : plasticité
cellulaire, invasion de nouveaux sites, formation de nouveaux
vaisseaux, échappement à la surveillance immunitaire. Cela
implique, en réponse à la pression micro-environnementale, une
balance entre différents processus d’adhérence, de survie, de
protéolyse/migration ou encore d’interaction entre différents types
cellulaires. Ces mécanismes sont finement régulés par des systèmes
adhésifs et impliquent des récepteurs d’adhérence, des protéines
matricielles et des protéases qui, ensemble, concourent à la
régulation de comportements cellulaires. De façon intéressante, ces
mécanismes sont similaires à ceux retrouvés dans des circonstances
physiologiques, comme lors de la réparation tissulaire, mais selon
un équilibre dérégulé. D’ailleurs Dvorak a souligné des similitudes
entre cicatrisation et développement tumoral en définissant la
tumeur comme « une cicatrice qui ne guérit pas ».
La compréhension de la cancérogenèse ovarienne passe par la
connaissance du micro-environnement et la compréhension des
interrelations entre les cellules cancéreuses et ce
micro-environnement. Cela implique à la fois de complexifier les
modèles in vitro, en introduisant les multiples partenaires
moléculaires et cellulaires au sein de modèles 3D, et également
d’appréhender la dynamique qui confère au micro-écosystème ses
propriétés particulières. Par exemple, le repliement/dépliement des
protéines module l’accessibilité de sites actifs tandis que la
formation temporaire d’ultrastructures membranaires de type
invadopodes focalise l’activité protéolytique. Tous ces événements
peuvent avoir une « empreinte écologique » importante.
Afin d’intégrer ces données complexes, des études globalisantes
comme celles de l’interactome, de l’adhésome ou du dégradome
s’avèrent nécessaires. Dans une perspective thérapeutique, la
dimension micro-environnementale est toute aussi essentielle car sa
composition biochimique, son architecture et ses forces de tensions
modulent la délivrance et/ou l’efficacité de molécules à visée
curatives. Sur les carcinomes ovariens, au pronostic si sombre
aujourd’hui, la combinaison de la chimiothérapie actuelle à des
biomolécules ciblant les systèmes adhésifs pourrait produire une
percée thérapeutique intéressante.
Remerciements
Les travaux réalisés dans le laboratoire des auteurs ont bénéficié
du soutien financier de la Ligue de Lutte contre le Cancer (Comité
du Val-d’Oise) et de l’Université de Cergy-Pontoise. Les auteurs
remercient vivement le professeur Jean-François Héron, le docteur
Laurent Poulain (Centre F.-Baclesse et GRECAN de Caen) et les
docteurs François Morvan et Vincent Villefranque (centre
hospitalier René-Dubos, Pontoise) pour leur soutien et leur
intérêt. Ils remercient l’ensemble des personnes ayant contribué à
enrichir les discussions, en particulier Loraine Heyman, Julien
Fernandes, Olivier Gallet, Alexandre Labiche, Soizic Dutoit et
également Rémy Agniel pour son assistance technique.
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