ARTICLE
Auteur(s) : Laurent Mortier1, Xavier
Mirabel2, Charles Ferte3, Nicolas
Penel3,4
1Service universitaire de dermatologie, CHU de Lille,
France
2Service universitaire de radiothérapie, centre
Oscar-Lambret, Lille, France
3Département de cancérologie générale, centre
Oscar-Lambret, Lille, France
4Équipe d’accueil 2694 : santé publique,
épidémiologie et modélisation des maladies chroniques, université
Lille-II, France
Article reçu le 17 Mai 2008, accepté le 17 Mai 2008
Introduction
Il s’agit d’une tumeur neuroendocrine primitivement cutanée, de
description relativement récente (1972) [1]. De nombreux termes ont
été utilisés pour dénommer cette tumeur, tels que : carcinome
primitif à petites cellules, carcinome endocrine de la peau ou
carcinome à cellules de Merkel. Cette dernière dénomination est la
plus fréquemment usitée notamment dans la littérature
anglo-saxonne.
Cette tumeur dériverait des cellules de Merkel [2]. Il s’agit
d’une pathologie rare, mais dont la prise en charge est désormais
beaucoup mieux codifiée [3–6].
Epidémiologie
Son incidence annuelle est de l’ordre de 0,13 à 0,42 pour 100
000 habitants, respectivement en Écosse et en Australie [6,7].
Elle serait de 0,38 pour 100 000 habitants en France [8]. Il
n’y a, par contre, pas de données spécifiques en France [6,7] et
seulement 5 % des malades ont moins de 50 ans au moment
du diagnostic. Les observations pédiatriques sont exceptionnelles
[9]. Le sex-ratio est équilibré [8–10]. On observe depuis quelques
années une nette augmentation de l’incidence au sein de la
population caucasienne, population quasi exclusivement touchée par
cette tumeur [11,12]. Ainsi aux Etats-Unis, l’incidence annuelle
estimée était calculée à 0,23 cas pour 100 000 habitants
selon la cohorte SEER [13] ; celle-ci augmente régulièrement,
puisqu’elle est appréciée à 0,44/100 000/an en 2001
(Bichakjian C.K., Cancer, 2007) [14].
Le facteur de risque principal est l’exposition aux ultraviolets
[15,16]. Plus de 85 % des carcinomes de Merkel siègent sur des
zones photo-exposées [10,11]. L’immunodépression quelle qu’en soit
la cause est l’autre facteur de risque majeur décrit (greffes
d’organe, hémopathie et immunosuppresseurs) [4,7,12,6–17]. Ainsi,
les malades transplantés présentent un risque 50 fois plus
élevé de développer un carcinome de Merkel [17–20]. Il s’agit alors
de tumeurs qui présentent une agressivité très importante [17,20].
Dans une série importante de carcinomes neuroendocrines,
14,4 % des malades recevaient un traitement immunosuppresseur
[21]. Par ailleurs, le risque relatif de développer un carcinome de
Merkel est de 13,4 chez les sujets VIH positifs [18]. Très
récemment, dans une publication parue dans le journal Science, Feng
et al. ont utilisé une nouvelle méthodologie développée dans leur
laboratoire, appelée Digital Transcriptome Substraction (DTS), qui,
a conduit à la découverte du génome d’un nouveau polyomavirus, qui,
a été nommé « polyomavirus des cellules de Merkel » en
raison de sa forte association à ce cancer [22]. Dans six des huit
tumeurs infectées par le polyomavirus, l’ADN viral était inséré
dans le génome tumoral, avec une intégration monoclonale qui
suggère que l’infection et l’intégration précédaient l’expansion
clonale des cellules tumorales. Cette découverte pourrait, dans le
futur, modifier la prise en charge du carcinome de Merkel :
vaccination de la même façon que pour le cancer du col,
thérapeutique antiviral, etc.
Diagnostic
Il s’agit, classiquement, d’une lésion cutanée érythémateuse, puis
violacée, indolore et rapidement évolutive. Elle siège au niveau
des zones photo-exposées, essentiellement tête et cou [9–11,15] et
membres inférieurs [16]. L’ulcération et les adénopathies
locorégionales sont possibles d’emblée [23,24].
À l’analyse histologique, on observe une lésion siégeant dans le
derme, mais avec une extension possible aux tissus mous (figure 1A et B). Cette
lésion est constituée d’une prolifération de petites cellules
rondes basophiles à noyaux de taille moyenne. Les mitoses sont
nombreuses. À l’analyse immunohistochimique, on observe une
positivité vis-à-vis de « marqueurs épithéliaux »
(cytokératine 20) et « neuroendocrines » (chromogranine
A, synaptophysine, neurofilaments, NSE). L’un des diagnostics
différentiels les plus difficiles est la métastase cutanée du
cancer bronchique à petites cellules. Dans ce cas, l’analyse en
immunohistochimie de l’expression du couple cytokératine 7/20 et
des neurofilaments peut être très utile (tableau 1, figure 3) [25].
Tableau 1 Diagnostic différentiel entre carcinome de
Merkel et cancer bronchique à petites cellules (adapté de Bobos et
al. [25])
|
Positivité en immunohistochimie vis-à-vis de
|
Carcinome de Merkel
|
Cancer bronchique à petites cellules
|
|
Cytokératine 20
|
13/13
|
1/13
|
|
TTF 1
|
0/13
|
1/13
|
|
Neurofilaments
|
12/13
|
0/13
|
Bilan d’extension
Le bilan d’extension recommandé comprend un examen clinique
complet, notamment attentif des aires ganglionnaires, un scanner
thoraco-abdominopelvien et cérébral et une éventuelle scintigraphie
osseuse, en cas de signe d’appel [3–6]. Deux techniques d’imagerie
fonctionnelle ont certainement un intérêt dans ce bilan
d’extension : la scintigraphie corps entier à la somatostatine
radiomarquée (octréoscan) [26,27] et la tomoscintigraphie
d’émission de positons au FDG [28,29]. Toutefois, il existe trop
peu de données pour recommander ces deux techniques dans le bilan
d’extension du carcinome à cellules de Merkel.
Au moment du diagnostic, environ 20 % de patients
présentent un envahissement ganglionnaire local d’emblée et
5 % des patients ont des métastases à distance (ganglion à
distance, poumon, cerveau, os, testicule) [3–6,27–30].
Évolution et pronostic
Il s’agit d’une pathologie sévère dont la gravité est souvent
sous-estimée, entraînant un traitement insuffisant. Trente à
50 % des patients décéderont de l’évolution du carcinome de
Merkel [6,11]. La survie dépend de l’extension tumorale (tableau 2). L’envahissement ganglionnaire
constitue un facteur pronostique majeur [6,22–25,29–32]. Le
pronostic semble plus mauvais chez les hommes [6,25–32]. Une taille
supérieure à 2 cm conserve une valeur pronostique péjorative
dans les études les plus récentes [6]. Les rechutes surviennent
habituellement dans les 12 mois [6].
Toutefois, des régressions spontanées associées à une
infiltration lymphocytaire ont été décrites [26,27,33,34].
Tableau 2 Classification pronostique de
Yiengpruksawan
|
Stade
|
Définition
|
Survie à 5 ans (%)
|
|
Stades I
|
Lésion primitive isolée
|
55
|
|
Stade IA
|
Lésion primitive < 2 cm
|
|
Stade IB
|
Lésion primitive > 2 cm
|
|
Stade II
|
Atteinte ganglionnaire régionale cliniquement palpable
|
31
|
|
Stade III
|
Métastase à distance
|
6
|
Traitement au stade I
L’exérèse chirurgicale large suivie de radiothérapie devient un
standard de prise en charge [1,6,15,28,29,35,36] (tableau 3). La chirurgie seule, même avec des
marges de 2 à 3 cm, est associée à un taux de rechute local
compris entre 25 et 45 % [6,7,30].
La radiothérapie adjuvante (50 Gy) réduit significativement
le risque de récidive locale [15,28,29,31,32,35–39] et améliore la
survie globale [6,33–44]. Cette notion a été longtemps débattue,
mais Mojica et al. ont montré, à partir d’une série de 1
665 cas, que la survie médiane était de 63 mois après
radiothérapie adjuvante versus 45 mois en l’absence de
radiothérapie (p = 0,0002). Cet avantage est net pour les tumeurs
de plus de 2 cm ; ainsi la survie médiane des patients
présentant une tumeur de plus de 2 cm est de 50 mois
après radiothérapie adjuvante versus 21 mois en son absence (p
= 0,0003) [6].
Pour les patients inopérables, la radiothérapie exclusive semble
donner des résultats similaires à la prise en charge classique
(figure 2A et B)
[28,29,35,36]. En effet, nous avons été amenés à traiter par
radiothérapie exclusive neuf malades présentant un carcinome de
Merkel inopérable, en raison notamment d’une contre-indication à
l’anesthésie générale. Le taux de récidive a été comparé à celui de
17 malades traités par une prise en charge associant une
exérèse chirurgicale suivie d’une irradiation adjuvante. Après un
suivi médian de 3 ans, aucune récidive n’a été observée dans
le bras radiothérapie exclusive, 1 récidive et
1 poursuite évolutive ont, par contre, été observées dans
l’autre groupe [36].
L’exploration du ganglion sentinelle permet de mettre en
évidence un envahissement ganglionnaire infraclinique. La
localisation cutanée de la tumeur de Merkel pose les mêmes
problèmes d’identification du territoire de drainage que ceux
connus pour le mélanome [42,45,46]. Environ un tiers de patients
sans envahissement ganglionnaire cliniquement décelable présentent
un envahissement ganglionnaire mis en évidence par l’exploration du
ganglion sentinelle [45,46]. La recherche d’une immunopositivité
vis-à-vis de la cytokératine 20 améliore la sensibilité de
l’analyse des ganglions prélevés [45,46]. Gupta et al. ont montré
que chez les patients avec envahissement ganglionnaire mis en
évidence par exploration du ganglion sentinelle, la survie à
3 ans est de 51 % après radiothérapie adjuvante sur le
lit ganglionnaire versus 0 % en l’absence d’irradiation [46].
La mise en évidence d’un envahissement ganglionnaire métastatique
par cette technique a une valeur pronostique, mais son intérêt
thérapeutique est débattu [46–48].
Tableau 3 Proposition de prise en charge du
carcinome de Merkel en fonction du stade
|
Stades
|
Conduite à tenir
|
Références
|
|
I
|
Exérèse large et radiothérapie adjuvante
|
[6,15,21,24,28,29,31,33,35,36,40,42,43,44]
|
|
Radiothérapie exclusive chez les patients inopérables. En
option : irradiation adjuvante de l’aire ganglionnaire de
drainage
|
|
Intérêt de l’exploration du ganglion sentinelle
|
|
II
|
Exérèse large de la tumeur primitive, curage ganglionnaire puis
radiothérapie adjuvante de la tumeur primitive et de l’aire
ganglionnaire
|
[6,16,22,24,28,29,31,33,35,36,40]
|
|
III
|
Chimiothérapie
|
[4,5,37,41,44,47–49]
|
Traitement au stade II
Le traitement repose sur l’exérèse de la lésion primitive associée
à un curage de nécessité, suivi d’une irradiation adjuvante sur le
site primitif et l’aire de drainage (55–65 Gy)
[16,22,33,36,40,43]. En revanche, la chimiothérapie adjuvante ne
semble pas améliorer le pronostic [23,30].
Traitement au stade III
Le traitement du carcinome de Merkel métastatique repose sur la
chimiothérapie. Cette tumeur apparaît très chimiosensible, mais la
durée des réponses est brève. La survie médiane des patients
métastatiques est de l’ordre de 9 mois [47]. En première
ligne, les deux protocoles le plus souvent utilisés sont
l’association carboplatine–étoposide et l’association
cyclophosphamide–doxorubicine–vincristine, par analogie avec les
cancers bronchiques à petites cellules [44]. Ces deux protocoles
permettent d’obtenir en première ligne un taux de réponse objective
de l’ordre de 60–75 %, dont 35 % de réponses complètes
[47]. En deuxième et troisième lignes, les taux de réponse
objective observés sont de l’ordre de 20 et 10 % [47].
D’autres thérapeutiques ont montré de manière anecdotique un
bénéfice : traitement par somatostatine radiomarquée [49],
perfusion de membre isolé [50]. Enfin, le carcinome de Merkel
exprime c-KIT (dans 8 cas sur 9), mais sans qu’il y ait de
mutations activatrices du gène kit, il est donc peu probable que
l’imatinib puisse avoir un intérêt clinique [51].
Discussion
En raison du vieillissement de la population, le carcinome de
Merkel est de plus en plus fréquent. Sa sévérité est souvent
sous-estimée. L’intérêt du bilan d’extension par tomoscintigraphie
d’émission de positions mériterait d’être mieux évalué. En
l’absence d’études cliniques, il est difficile de déterminer de
manière définitive la stratégie thérapeutique (tableau 4). Toutefois, les données de la
littérature les plus récentes convergent pour étayer l’intérêt de
la radiothérapie adjuvante et de la technique du ganglion
sentinelle. La radiosensibilité de cette tumeur doit être mieux
prise en compte dans les schémas thérapeutiques.
Il s’agit donc d’une pathologie rare de prise en charge complexe
qui mérite d’être adressée vers des centres de référence. L’absence
d’innovation en ce qui concerne les traitements systémiques incite
à poursuivre l’étude de l’intérêt des thérapeutiques ciblées.
Tableau 4 Prise en charge du carcinome de
Merkel : questions en suspens
|
Stades
|
Questions
|
|
I
|
Taille des marges d’exérèse ?
|
|
Place de la radiothérapie exclusive ?
|
|
Exploration du ganglion sentinelle systématique ?
|
|
Irradiation prophylactique systématique des aires ganglionnaires de
drainage ?
|
|
Intérêt du bilan d’extension par TEP
|
|
II
|
Place de la chimiothérapie adjuvante ?
|
|
III
|
Alternatives aux chimiothérapies classiques ?
|
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