ARTICLE
Auteur(s) : Olivier Trédan1, Rama
Grantab2, Charles Dumontet3
1Département d’oncologie médicale, centre
Léon-Bérard, Lyon, France
2Division of applied molecular oncology, Princess
Margaret Hospital, University of Toronto, Canada
3UMR Inserm 590, université de Lyon, Lyon, France
Article reçu le 28 Septembre 2007, accepté le 12 Février
2008
Il avait déjà été montré, il y a plus de 75 ans, que, par
rapport aux cellules bien oxygénées, les cellules en condition
d’hypoxie présentent une moindre sensibilité aux radiations
ionisantes. Il est maintenant bien établi que l’hypoxie tumorale
est un facteur important de résistance à la radiothérapie, et les
marqueurs biologiques de cette hypoxie tumorale pourraient s’avérer
utiles en pratique clinique pour prédire la réponse à ce type de
traitement [1]. Plus récemment, l’hypoxie tumorale est apparue
comme un facteur clé de la réponse aux chimiothérapies. Nous avons
présenté dans cet article les différents éléments en faveur de la
chimiosensibilité réduite des cellules cancéreuses localisées dans
les zones tumorales hypoxiques et les stratégies thérapeutiques en
cours de développement visant à cibler spécifiquement ces cellules
en condition hypoxique.
Hypoxie tumorale
Tous les tissus de l’organisme présentent physiologiquement une
hétérogénéité quant à leur pression partielle en oxygène, mais
l’hypoxie tissulaire est une marque quasi constante du
microenvironnement d’une tumeur. La fonction principale des
vaisseaux sanguins étant de transporter les nutriments carbonés et
l’oxygène, l’absence de vascularisation organisée au sein d’une
tumeur aboutit à la présence de zones hypoxiques ou anoxiques. En
effet, les vaisseaux sanguins issus de la néovascularisation
tumorale présentent une organisation spatiale très hétérogène, avec
des vaisseaux dilatés et tortueux, des shunts artérioloveineux, des
culs-de-sac, de grandes distances intercapillaires. La structure
des vaisseaux eux-mêmes est anormale (large jonction
interendothéliale, fenestrations, absence de membrane basale). Les
cellules tumorales peuvent directement comprimer ces vaisseaux
tumoraux. Le flux sanguin y est chaotique ; les résistances
hémodynamiques sont augmentées. Par conséquent, la perfusion des
cellules tumorales éloignées des capillaires est plus limitée que
pour des cellules normales. Étant donné la grande hétérogénéité de
la vascularisation tumorale et la variabilité temporelle et
spatiale du transport de l’oxygène, la distance à laquelle survient
l’hypoxie cellulaire varie entre les tumeurs et à l’intérieur même
d’une tumeur.
Les zones hypoxiques tumorales peuvent être facilement
identifiées grâce à l’insertion de microélectrodes [2] ou grâce à
l’utilisation de marqueurs endogènes [1] et/ou exogènes (comme le
pimonidazole ou l’EF5 qui sont sélectivement réduits en condition
d’hypoxie) [3]. L’absence de vascularisation tumorale fonctionnelle
aboutit à des zones hypoxiques dites « chroniques ».
Celles-ci ont été largement mises en évidence dans la plupart des
tumeurs larges (> 10 mm). Toutefois, une étude récente
a montré que les petites tumeurs (< 1 mm) étaient
également pauvrement vascularisées et en condition d’hypoxie [3].
Par ailleurs, l’existence de vaisseaux sanguins ne garantit pas une
bonne oxygénation tumorale. En effet, l’interruption temporaire du
flux sanguin (par compression vasculaire extrinsèque ou par
phénomènes vaso-occlusifs) rend certaines régions, habituellement
bien vascularisées, transitoirement privées d’oxygène : c’est
l’hypoxie dite « aiguë », ou hypoxie transitoire
« par perfusion limitée » [4].
Les besoins énergétiques des cellules cancéreuses sont 100 à 400
fois supérieurs à ceux des cellules non cancéreuses, ce qui
nécessite un apport de nutriments accru dont les cellules éloignées
des vaisseaux sanguins tumoraux sont privées. L’environnement
pauvre en nutriments carbonés et en oxygène exerce ainsi une
« pression » singulière sur les cellules cancéreuses
aboutissant à la sélection d’une sous-population cellulaire capable
non seulement de survivre sans métabolisme oxydatif (cycle de
Krebs), mais aussi de proliférer malgré les conditions
physiopathologiques hostiles. Cela aboutit à un phénotype plus
agressif qui favorise la progression tumorale et le pouvoir
métastatique [5]. Ainsi, chez des patientes porteuses de cancer
cervical localisé sans envahissement ganglionnaire, l’hypoxie
tumorale s’avère être un facteur pronostique indépendant de survie
sans progression. Une des explications possibles pour expliquer la
valeur pronostique péjorative de l’hypoxie est que cette dernière
augmenterait le risque de métastases à distance [2, 5].
Les cellules tumorales en condition d’hypoxie présentent donc un
phénotype particulier avec une instabilité génomique, des
variations épigénétiques et des altérations de l’expression
post-transcriptionnelle. Le facteur de transcription
hétérodimérique HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) active une
grande variété de voies de signalisation qui permettent à la
cellule cancéreuse d’acquérir une réponse adaptée au stress de
l’hypoxie (figure
1). HIF-1 est composé d’une sous-unité HIF-1α, dont
l’expression est stabilisée partiellement par la pression partielle
en oxygène, et d’une sous-unité HIF-1β exprimée de façon
constitutive. Dans les conditions physiologiques, les
prolylhydroxylases (comme les protéines PHD, prolyl hydroxylase
domain) utilisent l’oxygène pour hydroxyler HIF-1α et lui permettre
d’interagir avec la protéine de von Hippel-Lindau (VHL). Le
complexe multiprotéique généré après ubiquitination
(HIF-1α–protéineVHL–E3-ubiquitine ligase) est dégradé en quelques
minutes via la sous-unité 26S du protéasome [6, 7]. En condition
d’hypoxie, la diminution de l’hydroxylation de HIF-1α protège cette
sous-unité de la dégradation protéasomale, aboutissant à la
stabilisation et la translocation de la protéine dans le noyau, où
elle se fixe à la sous-unité HIF-1β. Le complexe formé se fixe à
une séquence nucléotidique spécifique appelée HRE (hypoxia response
elements). Ainsi, HIF-1 active une série de plus de 50 gènes codant
pour des facteurs protéiques impliqués dans la néo-angiogenèse
(comme VEGF [vascular endothelial growth factor], PDGF
[platelet-derived growth factor], angiopoietin-2 ou FGF [fibroblast
growth factor]) [7, 8], le métabolisme du glucose, les
modifications de la matrice extracellulaire et la survie cellulaire
(figure 1) [9].
La détection de la protéine HIF-1α dans les tumeurs a été corrélée
à une diminution de la survie et à une moindre chimiosensibilité
dans de nombreuses localisations tumorales [6].
Chimiorésistance des cellules tumorales hypoxiques
Chimiorésistance due à la faible distribution intratumorale des
chimiothérapies
Dans les tissus normaux, le flux sanguin est proportionnel à la
différence de pression entre les artères et les veines, et
inversement proportionnel à la viscosité et aux résistances
hémodynamiques. Dans les tumeurs, le gradient de pression
artérioloveinulaire est réduit, la viscosité et les résistances
sont augmentées. Ces anomalies aboutissent à un flux sanguin
intratumoral variable en fonction du temps et des zones tumorales
[10]. Il existe donc une grande variabilité de la quantité de
chimiothérapie délivrée au sein de la tumeur par le flux sanguin
[10-12]. Si les fluctuations du flux sanguin sont assez
importantes, cela peut aboutir, théoriquement, à la
« protection » de sous-populations cellulaires (dans les
zones hypoperfusées), susceptibles par la suite (lorsque le flux
sanguin est restauré) de reprendre leur division. Cette situation
est purement théorique et les résultats des études cliniques,
portant sur des patientes atteintes de cancer du col utérin, n’ont
pas montré pour l’instant de relation entre le niveau de
réoxygénation, la cinétique de repopulation cellulaire et la
réponse au traitement [13].
Après avoir quitté le compartiment vasculaire, les molécules
anticancéreuses doivent parfois parcourir une distance allant
jusqu’à 200 μm des vaisseaux sanguins (à cause de la distance
intercapillaire augmentée) pour atteindre toutes les cellules
tumorales. Cette pénétration dans le microenvironnement se fait
soit par convection (mouvement libre des fluides), soit par
diffusion (déterminée par les gradients de concentration). Étant
donné la structure poreuse des vaisseaux sanguins tumoraux, la
fuite de macromolécules, l’accumulation importante de matrice
extracellulaire et l’absence de vaisseaux lymphatiques
fonctionnels, le microenvironnement tumoral se caractérise par une
augmentation importante de la pression du liquide interstitiel
[14]. Cette pression élevée diminue les mouvements convectifs. Les
molécules anticancéreuses doivent donc pénétrer à travers un tissu
tumoral riche en fibre de collagène, ayant une densité cellulaire
importante, un espace interstitiel réduit et où règne une pression
importante. Il a été montré que la grande majorité des molécules
anticancéreuses présentent une pénétration faible et lente dans le
microenvironnement tumoral et que certaines régions tumorales
(notamment celles éloignées des capillaires tumoraux) ne sont ainsi
pas exposées à des concentrations létales de chimiothérapie
[10-12]. De plus, lorsque les molécules anticancéreuses se fixent à
leur cible (ADN pour les agents intercalants, antigènes spécifiques
pour les anticorps), leur diffusion vers les zones plus éloignées
se réduit davantage. La plupart des études in vitro et in vivo
mettent en évidence une décroissance de la concentration des
molécules anticancéreuses (que ce soit des chimiothérapies
« classiques », des anticorps ou des nanoparticules) avec
la distance à partir des vaisseaux sanguins. Cette concentration
peut s’avérer nulle dans les zones tumorales hypoxiques [11, 12,
15].
Quelques études expérimentales ont mis en évidence que les
premières cellules cancéreuses à retourner en cycle, après une
injection de chimiothérapie, étaient spécifiquement les cellules
éloignées des vaisseaux sanguins ou en bordure des zones
nécrotiques [16]. En effet, si la lyse des premières couches de
cellules (autour des vaisseaux sanguins) permet secondairement un
meilleur apport de l’oxygène et des nutriments aux cellules
éloignées des vaisseaux sanguins, cela peut aboutir à un retour en
cycle de ces cellules cancéreuses distales.
Chimiorésistance due aux propriétés des cellules en condition
d’hypoxie
Non seulement les concentrations de molécules anticancéreuses
sont-elles faibles dans les régions tumorales hypoxiques, mais en
plus l’hypoxie par elle-même est un facteur de chimiorésistance
[12]. Ian Tannock a montré, il y a près de 40 ans, que le taux
de prolifération des cellules tumorales diminue avec la distance
par rapport au vaisseau sanguin le plus proche. Ce relatif faible
taux de prolifération des cellules en condition d’hypoxie limite
l’efficacité des molécules de chimiothérapie
« classique », actives principalement contre les cellules
en cycle. De plus, de nombreux agents anticancéreux comme le
méthotrexate, la 5-fluoro-uracile, la doxorubicine, la
carboplatine, le melphalan, la bléomycine ou l’étoposide présentent
in vitro une cytotoxicité réduite dans des conditions
expérimentales d’hypoxie.
Par ailleurs, comme nous l’avons souligné précédemment,
l’hypoxie tumorale exerce une « pression » particulière
sur les cellules cancéreuses. Elle diminue notamment leur
sensibilité à l’apoptose et augmente la synthèse de nombreuses
protéines impliquées dans la résistance aux molécules de
chimiothérapie (augmentation du phénotype de multirésistance MDR
[multidrug resistance], accroissement du glutathion cellulaire ou
de la métallothionéine cellulaire) [17]. Ainsi, des études ont
montré que l’exposition répétée à une faible pression partielle en
oxygène sélectionne des clones cellulaires ayant des mutations de
p53 et donc une population tumorale résistante à l’apoptose médiée
par p53 [18]. D’autres études, utilisant notamment des puces à ARN,
ont montré que des cellules épithéliales en condition d’hypoxie ont
une augmentation importante (sept fois) de l’expression du
phénotype MDR, alors que l’inhibition de l’expression de HIF-1α par
des oligonucléotides antisens permet de réduire significativement
cette expression. Toutefois, il n’est pas encore certain que
l’hypoxie, à elle seule, puisse être responsable d’une
surexpression de la protéine P-gp (glycoprotéine-P responsable de
l’efflux des molécules de chimiothérapie). En effet, il semble que
ce soit l’association de l’hypoxie et de l’acidité de
l’environnement qui aboutisse à l’augmentation de l’expression de
la P-gp [19].
HIF-1 joue un rôle prédominant dans les phénomènes de
chimiorésistance liés à l’hypoxie. Une étude a, en effet, montré
que des cellules déficientes pour la protéine HIF-1α avaient une
sensibilité accrue, in vitro et in vivo, à de nombreux agents
thérapeutiques comme la carboplatine ou l’étoposide [20].
Enfin, puisque l’oxygène est nécessaire à la production de NO,
l’hypoxie tumorale engendre une inhibition de la production de NO.
Ce phénomène d’inhibition a été rapporté comme une cause de
chimiorésistance liée à l’hypoxie. Ainsi, le remplacement du NO
cellulaire par des molécules mimant le NO permet de prévenir le
développement de la chimiorésistance liée à l’hypoxie. En utilisant
des modèles de culture cellulaire en trois dimensions, le
traitement par agents mimant le NO permet d’augmenter la
sensibilité des pseudotumeurs à la doxorubicine [21].
Hypoxie tumorale comme cible thérapeutique
Étant donné sa quasi-spécificité (présente essentiellement dans les
tumeurs) et son rôle majeur dans le développement de la
chimiorésistance, l’hypoxie tumorale représente une cible unique et
attrayante pour cibler les tumeurs ou développer des stratégies
pour augmenter la réponse à la chimiothérapie.
« Prodrogues » réduites en condition d’hypoxie
Le concept de traitement ciblant spécifiquement les cellules en
condition d’hypoxie est apparu dans les années 1970 avec l’étude de
la mitomycine C, reconnue pour être active (agent alkylant) après
réduction. Même si le mécanisme de cytotoxicité de la mitomycine C
n’était pas clair à l’époque (cette molécule a également une
activité cytotoxique en condition de normoxie), le concept était
né : l’association d’une quinone (comme la mitomycine C), qui
après réduction cible les cellules hypoxiques, et de la
radiothérapie, qui cible préférentiellement les cellules
normoxiques, améliore le contrôle local de certaines tumeurs [22].
Parallèlement au développement des quinones, plusieurs composés
analogues au nitro-imidazole ont été étudiés depuis les années
1980. La plupart de ces composés présentent une toxicité
rédhibitoire. Actuellement, les deux composés les plus prometteurs
sont le NLCQ-1 (NSC 709257) et le TH-302 qui présentent
spécifiquement une cytotoxicité en condition d’hypoxie. Il a été
montré qu’ils augmentaient l’efficacité de molécules de
chimiothérapie « classique » dans des tumeurs
expérimentales. Une autre molécule nitro-aromatique est en cours
d’expérimentation préclinique et clinique, le PR-104 (Proacta) dont
la composition biochimique lui confère le qualificatif de
« préprodrogue » ou précurseur de prodrogue. En effet,
cette molécule très soluble est convertie une première fois par des
phosphatases, puis réduit en condition d’hypoxie en un composé
alkylant actif. Le profil de toxicité clinique du PR-104 (rapporté
à l’ASCO 2007) est dominé par la toxicité myéloïde [23].
La tirapazamine (SR-4233) est l’agent ciblant les cellules
hypoxiques dont le développement clinique a été le plus important.
La première étude de phase I a été rapportée en 1994. Ont suivi
plusieurs études de phase II totalisant plus de 1000 patients.
Certaines d’entre elles ont souligné le gain limité en termes de
contrôle tumoral et la toxicité accrue. Finalement, les trois
études de phase III publiées (CATAPULT I et II et SWOG S0003) qui
ont randomisé plus de 1350 patients atteints de cancer
bronchique non à petites cellules, recevant la tirapazamine ou non,
sont contradictoires ; la dernière étude mettant en évidence
statistiquement plus de toxicité sans bénéfice de survie [24]. Même
si les combinaisons de chimiothérapies incluant la tirapazamine ont
démontré parfois de meilleurs contrôles locaux en comparaison avec
les traitements sans tirapazamine (notamment pour certaines
localisations cancéreuses comme les tumeurs ORL), la place de cette
molécule dans l’arsenal thérapeutique est loin d’être établie.
Un autre groupe de molécules ciblant les cellules hypoxiques est
actuellement en cours de développement : les composés N-oxyde
aliphatiques. AQ4N (banoxantrone) est le premier d’entre eux à
avoir été testé cliniquement. Après réduction en condition
d’hypoxie, la molécule s’ancre de façon stable sur l’ADN pour
inhiber la topo-isomérase II. En monothérapie, ce composé est peu
toxique (toxicité consistant principalement en une lymphotoxicité)
[25] et, en association, il complémente la faible pénétration des
agents cytotoxiques classiques en ciblant spécifiquement les
régions hypoxiques des tumeurs [15]. Les études de phase II sont en
cours.
Utilisation de vecteurs spécifiques à l’hypoxie
Les bactéries anaérobies du genre Clostridium ont le potentiel de
coloniser et de proliférer spécifiquement en condition d’anoxie.
L’utilisation de ces bactéries en tant que traitement est appelée
« thérapie bactériolytique », dont le principe est de les
utiliser comme vecteurs spécifiques pour les tumeurs (qui
contiennent des zones hypoxiques–anoxiques). Ainsi, il a été montré
qu’un traitement par Clostridium novyi-NT pouvait aboutir
spécifiquement à la nécrose de régions tumorales initialement
hypoxiques, ainsi qu’à la lyse des cellules normoxiques adjacentes
à l’hypoxie [26]. De plus, cette bactérie semble posséder une
activité enzymatique spécifique, susceptible de lyser les membranes
liposomales. La combinaison de cette thérapie bactériolytique qui
possède une activité antimembrane liposomale, avec un traitement
chimiothérapique encapsulé dans un liposome, a abouti
expérimentalement au ciblage très spécifique de la tumeur par la
chimiothérapie et à la régression de la quasi-totalité des
xénogreffes tumorales [27]. Il semble peu probable que ces
thérapies bactériolytiques puissent un jour être utilisées en
pratique courante, mais ces exemples soulignent le fait que les
cellules cancéreuses hypoxiques ou anoxiques sont une cible valable
pour le traitement spécifique des tumeurs.
L’hypoxie est donc une cible intéressante pour les thérapies
utilisant des vecteurs. Les monocytes recrutés dans les tumeurs se
différencient rapidement en macrophages particuliers appelés
« macrophages associés aux tumeurs » (tumor associated
macrophages, TAMs). Ils ont été proposés comme vecteurs puisqu’ils
semblent s’accumuler spécifiquement dans les zones hypoxiques et
nécrotiques des tumeurs. Ainsi, ces macrophages peuvent être
infectés par des adénovirus qui pourraient exprimer un gène
spécifiquement activé par HIF-1 et codant pour un agent cytotoxique
[28]. La preuve de l’efficacité de ce type de traitement in vivo
reste à démontrer.
Ciblage spécifique de HIF-1
Étant donné le rôle prédominant de HIF-1 dans la résistance des
cellules hypoxiques aux chimiothérapies, le ciblage spécifique de
ce gène pour limiter la chimiorésistance semble attrayant. In
vitro, la preuve de concept a pu être faite avec différentes
approches pour inhiber la fonction de la protéine HIF-1α. Ces
approches ont abouti à rétablir une chimiosensibilité de lignées
cellulaires résistantes à l’étoposide en condition hypoxique [29].
Les résultats préliminaires d’une des premières études cliniques
testant cette hypothèse chez des patientes atteintes de cancer du
sein métastatique traitées par paclitaxel ont été présentés en 2007
à l’ASCO. La 2-méthoxy-estradiol diminue la présence de HIF-1α et
pourrait ainsi améliorer la réponse à la chimiothérapie chez ces
15 patientes traitées [30].
HIF-1 étant surtout un élément clé des modifications biologiques
et métaboliques cellulaires de réponse à l’hypoxie, il est une
cible intéressante des traitements visant à modifier les conditions
physiopathologiques du microenvironnement tumoral [6-9]. Ainsi, il
a été montré que l’inhibition de la voie HIF-1 permettait de
moduler la néo-angiogenèse ou la consommation d’oxygène par les
tissus tumoraux, aboutissant parfois à des régressions tumorales
dans des modèles expérimentaux. Pour l’heure, de très nombreux
agents ont été identifiés comme de possibles inhibiteurs (plus ou
moins spécifiques) de HIF-1 [31], à commencer par la molécule de
chimiothérapie topotécan qui inhibe l’accumulation de la sous-unité
HIF-1α. Mais les études cliniques pour tester leur toxicité ou leur
efficacité tardent à venir. Chez des patients dont les tumeurs
expriment HIF-1α dans plus de 10 % de leur volume, une étude
américaine tente actuellement de montrer que le topotécan oral à
faible dose peut diminuer l’accumulation de HIF-1α.
Limites et voies de développement de ces traitements
Nous avons souligné précédemment que la faible pénétration des
agents cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral était une
des causes de l’échec des chimiothérapies « classiques »,
les cellules cancéreuses éloignées des vaisseaux sanguins n’étant
pas exposées à des concentrations létales de traitement. En ce qui
concerne les agents ciblant les cellules hypoxiques, la question de
leur pénétration dans le tissu tumoral est d’autant plus cruciale.
Plusieurs travaux expérimentaux ont, en effet, mis en évidence une
distribution intratumorale pauvre de ces traitements. Ainsi, l’EO9,
un composé synthétique proche de la mitomycine C, dont les
résultats cliniques se sont avérés décevants, présente une
distribution intratumorale faible [32]. De même, la tirapazamine
n’est pas susceptible de pénétrer profondément dans le
microenvironnement tumoral [33], la distribution de cette molécule
semblant être influencée par les fluctuations de la pression
partielle en oxygène [34]. Il semble donc impératif d’étudier in
vitro ou in vivo la capacité de diffusion intratumorale de ces
traitements dirigés contre les cellules hypoxiques, pour s’assurer
de leur capacité à atteindre toutes les cellules tumorales
hypoxiques [15, 35].
La plupart des essais cliniques rapportant la toxicité de ces
agents ciblant les cellules hypoxiques montrent un excellent profil
de tolérance. Il faut en revanche souligner que leur principale
toxicité est hématopoïétique [23-25]. Récemment, des études ont mis
en évidence que les cellules souches hématopoïétiques sont situées
dans des niches de la moelle osseuse ayant une faible pression
partielle en oxygène [36] et que l’hypoxie joue un rôle important
dans l’homéostasie de ces cellules souches hématopoïétiques. Il a
ainsi été montré que l’administration de tirapazamine était
particulièrement toxique pour les cellules souches hématopoïétiques
de la moelle osseuse [37]. Il est donc possible que le
développement de ces agents ciblant les cellules hypoxiques soit
finalement limité par une toxicité hématopoïétique intramédullaire
importante.
L’inhibition de la cascade d’activation génique dépendante de la
séquence nucléotidique HRE par le ciblage spécifique de HIF-1 est
un concept attrayant pour optimiser les traitements anticancéreux,
mais la conséquence de cette inhibition sur les tissus non
cancéreux (parfois eux-mêmes en condition d’hypoxie
[artériopathies, coronaropathies, rétinopathies…]) ou sur la
réponse immunitaire, reste peu connue.
Enfin, il n’existe que peu de données quant à la cytotoxicité
effective de ces traitements ciblant les cellules hypoxiques dans
les conditions physiopathologiques particulières de ces zones
tumorales éloignées des vaisseaux sanguins. En effet, nous pouvons
nous demander quelle est leur efficacité réelle sur des cellules
cancéreuses se divisant peu ou pas et qui présentent une
chimiorésistance intrinsèque (décrite précédemment). Quel est
l’effet d’un agent inhibiteur de topo-isomérase II, comme AQ4 (le
composé actif d’AQ4N après réduction), si les cellules hypoxiques
ne retournent pas en cycle cellulaire ou si elles présentent, à
cause des conditions d’hypoxie, une résistance intrinsèque aux
inhibiteurs de topo-isomérase [38] ?
Quoi qu’il en soit, l’efficacité démontrée expérimentalement de
quelques-uns de ces agents ciblant les cellules hypoxiques ouvre la
voie à des associations thérapeutiques théoriquement attractives.
En effet, certaines interventions thérapeutiques ont démontré
qu’elles augmentaient l’hypoxie tumorale. Ainsi, l’utilisation de
plus en plus courante de traitements détruisant les néovaisseaux
tumoraux (notamment ceux ciblant les cellules endothéliales)
modifie le microenvironnement tumoral. Ils diminuent les apports
d’oxygène aux cellules cancéreuses et donc étendent les zones
hypoxiques. Il apparaît alors possible de combiner des traitements
ciblant les néovaisseaux tumoraux et les traitements ciblant les
cellules hypoxiques [39]. Un autre exemple est celui des molécules
inhibant HIF-1 qui augmentent la consommation d’oxygène des
cellules cancéreuses et par conséquent augmentent l’hypoxie
intratumorale. L’association de ces petites molécules avec des
agents ciblant les cellules hypoxiques semble prometteuse au vue
des résultats des modèles murins [40].
Les modèles précliniques doivent par conséquent s’attacher à
identifier les meilleures associations thérapeutiques possibles.
Pour ce faire, ils doivent étudier plusieurs paramètres en même
temps :
- – les modifications de la vascularisation tumorale et du
flux sanguin intratumoral : ces modifications peuvent
permettre une meilleure distribution intratumorale des molécules
anticancéreuses [10, 12], mais peuvent aussi aboutir à une
extension de l’hypoxie ;
- – les modifications du microenvironnement tumoral qui
peuvent aboutir à des variations du métabolisme cellulaire, du pH
et donc du métabolisme des molécules anticancéreuses.
Afin d’optimiser les séquences d’administration de ces nouveaux
traitements, il sera nécessaire de développer des outils
paracliniques pour évaluer ces modifications en fonction du temps,
tels que la tomodensitométrie fonctionnelle ou le PET-scan
utilisant des traceurs d’hypoxie.
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