Insuffisance ovarienne après chimiothérapie pour cancer mammaire

ARTICLE

Auteur(s) : Carole Mathelin¹, Jean-Philippe Brettes¹, Pierre Diemunsch²

¹Service de gynécologie-obstétrique, CHRU, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg
²Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale, Hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67000 Strasbourg

Article reçu le 14 Septembre 2007, accepté le 21 Novembre 2007

En France, on observe annuellement 45 000 nouveaux cas de cancers mammaires. Environ un quart de ces cancers surviennent avant la ménopause [1, 2]. Chez ces femmes jeunes, les cancers observés nécessitent le plus souvent l’utilisation d’une chimiothérapie. Celle-ci est prescrite de manière systématique chez les femmes de moins de 35 ans et chaque fois que la tumeur a un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic (atteinte ganglionnaire, taille supérieure à 2 cm, grade histopronostique élevé, absence de récepteurs hormonaux, angio-invasions, surexpression de c-erbB2…) [3].

Les répercussions ovariennes des agents cytotoxiques sont variables en intensité et en réversibilité et diffèrent selon l’âge des patientes, les produits, les doses utilisées et les associations thérapeutiques. Dans certains cas, la chimiothérapie peut conduire à une ménopause définitive [4]. Il a été montré que cette carence hormonale n’entraîne aucun bénéfice en termes de survie globale ou de survie sans récidive pour les patientes dont la tumeur ne surexprime pas les récepteurs aux estrogènes (RE). En revanche, en cas de tumeur hormonosensible, la durée optimale de l’hypoestrogénie (correspondant à une estradiolémie inférieure à 30 pg/mL) est un point débattu [5].

Les complications liées aux carences hormonales précoces sont souvent sévères. Elles se traduisent essentiellement sur le plan clinique par des bouffées vasomotrices invalidantes, une prise de poids avec répartition androïde des graisses, un vieillissement cutané prématuré et une atrophie génitale avec difficultés aux rapports sexuels [6]. En l’absence de traitement, les répercussions osseuses de la privation estrogénique apparaissent très rapidement et peuvent aboutir à une ostéoporose avec tassements vertébraux [7]. De plus, l’insuffisance ovarienne précoce est associée à une augmentation des décès d’origine cardiovasculaire [8, 9]. Sur le plan psychologique, la carence hormonale induit des modifications de l’humeur, une transformation du schéma corporel et peut conduire à une perte de l’estime de soi [10]. Les traitements hormonaux de substitution sont contre-indiqués après cancer du sein [11] et les thérapeutiques de soutien ou de confort n’ont qu’une efficacité modérée sur ces différents troubles. Pour toutes les patientes traitées pour un cancer mammaire, la qualité de vie après traitement représente une exigence légitime.

L’insuffisance ovarienne chimio-induite (IOC) peut également provoquer une infertilité. Le désir de préservation de la fertilité après traitement du cancer mammaire devrait être systématiquement abordé avec les patientes comme l’est, par exemple, le retentissement sur la vie sexuelle masculine du traitement d’un cancer de la prostate où cet aspect constitue un véritable critère de décision thérapeutique [12]. Ainsi, il paraît utile d’établir, avant tout plan thérapeutique, un bilan complet médical, mais aussi psychologique et matrimonial. Les conséquences ovariennes de la chimiothérapie proposée devraient être systématiquement expliquées aux patientes pour leur permettre de donner, en toute connaissance de cause, leur consentement au traitement proposé. Il semble que cette information soit souvent insuffisante ou mal intelligible et que les patientes confrontées à l’IOC le déplorent a posteriori [13].

Les chimiothérapies ont considérablement changé ces dix dernières années. De nouvelles molécules sont apparues, notamment les taxanes ou le traztuzumab. Les anciens protocoles de Bonnadona (CMF) [14, 15] ne sont plus qu’exceptionnellement prescrits à l’heure actuelle et sont en règle remplacés par des associations thérapeutiques dont l’impact est meilleur en termes de survie globale ou sans récidive [16]. Ces nouvelles chimiothérapies ont des ovariotoxicités variables et encore mal précisées pour certaines molécules. Par ailleurs, la prévention de l’IOC par les analogues de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH) a été introduite depuis quelques années chez les jeunes femmes traitées pour cancer mammaire dans la prévention des séquelles ovariennes chimio-induites.

Le but de cette revue est de faire un état des lieux des conséquences ovariennes de la chimiothérapie, en particulier de celles des nouveaux protocoles thérapeutiques, et de préciser l’intérêt de l’utilisation des analogues de la GnRH pour la préservation du capital folliculaire.

Définition de l’insuffisance ovarienne chimio-induite et méthodes d’évaluation

L’analyse des cycles menstruels et de l’aménorrhée est une méthode peu invasive et peu coûteuse d’évaluation de la fonction ovarienne, souvent utilisée dans les études cliniques. Elle présente toutefois certaines limites. En effet, elle ne peut pas s’appliquer aux femmes hystérectomisées ou porteuses d’un dispositif intra-utérin hormonal ou encore traitées temporairement par des analogues de la GnRH ou du tamoxifène. Par ailleurs, il est difficile d’interpréter les oligoménorrhées ou les irrégularités menstruelles.

Les limites de l’approche clinique de la fonction ovarienne ont incité certains auteurs à proposer des dosages biologiques pour évaluer la réserve folliculaire de l’ovaire et poser le diagnostic d’IOC. Le dosage hormonal le plus utilisé est celui de la follicle-stimulating hormone (FSH) plasmatique. En effet, l’épuisement du capital folliculaire sous chimiothérapie réduit la sécrétion des inhibines par les cellules de la granulosa. Les inhibines sont des peptides dimériques dont la principale fonction est de freiner la sécrétion hypophysaire de FSH. Le dosage de la FSH étant simple, fiable et reproductible, il est généralement préféré à celui des inhibines A et B ou du 17β-estradiol. De plus, l’épuisement du capital folliculaire s’accompagnant d’une élévation de la FSH plus précoce et plus intense que celle de la lutenizing hormone (LH), celle-ci est moins utilisée pour le diagnostic d’IOC.

Oktay et al. [19] ont analysé de nouveaux marqueurs hormonaux de la réserve ovarienne. Le marqueur le plus prometteur semble être l’hormone anti-mullerienne (AMH), reflétant des stades plus précoces du développement folliculaire, alors que l’inhibine est corrélée à l’activité des cellules de la granulosa. L’AMH semble fournir des indications assez précises sur le nombre de follicules primordiaux de l’ovaire [20]. De manière intéressante, l’administration de tamoxifène ne semble pas modifier ses dosages [19, 21]. Ainsi, lorsqu’il apparaît une IOC, on observe une augmentation précoce de la FSH, une diminution des inhibines, du 17β-estradiol et de l’AMH et, enfin, une augmentation de la LH. Le dosage de la bone morphogenetic protein 15 (BMP15), également impliquée dans la folliculogenèse, est proposé dans certaines publications [22].

Dans d’autres travaux portant sur l’IOC, la mesure du volume ovarien et l’analyse des follicules antraux et des petits follicules par échographie a été utilisée pour l’évaluation de la réserve folliculaire [23]. Des changements concernant le volume ovarien et les follicules antraux sont en effet détectables en cours de chimiothérapie [24]. Cependant, ils ne sont pas assez sensibles pour comparer la toxicité ovarienne de différents protocoles de chimiothérapie.

La survenue de grossesses après chimiothérapie ne semble pas être isolément un critère d’évaluation idéal de la fertilité résiduelle des patientes. En effet, seulement 3 à 8 % des femmes en âge de procréer et traitées pour un cancer du sein commencent une grossesse [25]. Ces chiffres pourraient sous-estimer la fertilité après chimiothérapie à l’échelle de la population des sujets traités puisque, lorsque la fertilité est préservée, et pour de multiples raisons (notamment doutes sur l’innocuité des grossesses après cancer du sein, fatigue liée aux traitements, problèmes conjugaux), la plupart des patientes souhaitent une contraception.

Répercussions ovariennes de la chimiothérapie

Mécanismes de l’action ovarienne des cytotoxiques

La possibilité de régénération de ces follicules primordiaux, détruits par la chimiothérapie, a été étudiée dans un modèle de souris immunodéficientes chez lesquelles ont été réalisées des xénogreffes de tissu ovarien fœtal [28]. De fortes doses de cyclophosphamide ont été administrées à la moitié des animaux. Alors que le nombre de follicules primordiaux est resté stable chez les témoins, les auteurs ont observé, 48 heures après l’administration du cyclophosphamide, une chute importante de leur nombre chez les animaux ayant reçu le cytotoxique. De manière très surprenante, le nombre de follicules primordiaux a nettement réaugmenté après 72 heures. Aussi, même si ces données sont préliminaires et nécessitent d’être confirmées, et même si le tissu ovarien fœtal a des capacités de régénération différentes de celles du tissu ovarien postnatal, cette observation montre que l’ovaire peut, du moins partiellement, récupérer après une chimiothérapie.

Facteurs de risque d’ovariotoxicité des agents cytotoxiques

Facteurs de risque liés aux patientes

L’âge constitue le facteur de risque le plus important d’IOC. En effet, les séquelles ovariennes chimio-induites sont d’autant plus fréquentes que la femme est plus âgée lors de l’administration des agents cytotoxiques [31]. La gonade prépubère est peu affectée par la chimiothérapie en raison de la relative quiescence physiologique des cellules ovariennes stromales et germinales [32]. Les conséquences gonadiques sont plus fréquentes après la phase pubertaire à laquelle apparaissent des divisions cellulaires dans l’ovaire. Ce sont, en effet, les cellules en division qui sont les plus sensibles aux agents cytotoxiques. Petrek et al. [33] a bien montré l’effet de l’âge dans une large étude prospective récente portant sur 595 patientes âgées de 20 à 45 ans traitées pour un cancer mammaire. Les patientes ont été classées en trois catégories d’âge (moins de 35 ans, 35-40 ans, plus de 40 ans). Deux ans après une chimiothérapie, environ 90 % des patientes de moins de 35 ans sont réglées régulièrement alors que seulement la moitié de celles de 35-40 ans et le tiers de celles qui ont plus de 40 ans ont conservé des cycles ovariens. Une autre revue rétrospective récente [34] fait état de données comparables avec 77 % d’IOC après 40 ans, et seulement 35 % si les patientes ont moins de 40 ans au moment du diagnostic. L’effet de l’âge s’explique par l’altération du capital folliculaire avec accroissement de la dégénérescence des follicules.

Le tableau 1 résume les risques d’IOC selon l’âge des patientes et les cytotoxiques utilisés.

Tableau 1 Risques d’insuffisance ovarienne chez des patientes traitées par chimiothérapie pour cancer mammaire. Ces degrés de risque ont été établis par un panel d’experts de l’American Society of Clinical Oncology à partir de l’analyse de la littérature internationale [12]. D’autres facteurs personnels (stimulations ovariennes, chirurgie pelvienne, radiothérapie…) ou familiaux (antécédents de ménopause précoce…) peuvent modifier à titre individuel ces risques

Type d’agents cytotoxiques

L’aménorrhée semble liée à la dose cumulative de cyclophosphamide. Cette dose étant moindre dans les protocoles utilisant des anthracyclines, l’aménorrhée est généralement moins fréquente, sauf dans la série de Levine et al. [38]. Les sels de platine ont une toxicité ovarienne modérée [27], mais supérieure à celles des antimétabolites (5-fluoro-uracile, méthotrexate), de la vincristine et des anthracyclines [39] dont la toxicité ovarienne est très faible en monothérapie. En revanche, on observe une potentialisation des effets ovariotoxiques lorsque ces différentes molécules sont associées, en particulier aux agents alkylants. Les données concernant les taxanes, docetaxel et paclitaxel, sont contradictoires. Dans certaines études [40, 41], ils ne semblent pas augmenter le risque d’IOC. En revanche, après une chimiothérapie comportant du docetaxel, une anthracycline et du cyclophosphamide, Martin et al. ont rapporté un taux d’aménorrhée supérieur à celui observé chez les patientes traitées par FAC (61,7 versus 52,4 %) [16]. D’autres résultats semblent indiquer que les protocoles contenant du docetaxel sont les plus gonadotoxiques. Anderson et al. [21] ont publié une petite série de 56 patientes dont 42 ont été traitées par chimiothérapie adjuvante [24]. Différents protocoles de chimiothérapie ont été utilisés, mais la plupart des patientes ont reçu une anthracycline suivie de CMF (n = 25), et 11 ont été traitées par EC suivi de docetaxel ou paclitaxel. Les taux de l’AMH ont subi une diminution rapide et profonde pendant la chimiothérapie, devenant souvent indétectables. La comparaison des dosages de l’AMH, de la FSH et de l’inhibine B après 6 mois de chimiothérapie semble indiquer que les protocoles contenant du docetaxel sont les plus gonadotoxiques. D’autres données préliminaires suggèrent que les taxanes pourraient augmenter la toxicité ovarienne en comparaison avec les anthracyclines et le CMF [42, 43]. Les taxanes présentent des avantages en termes de survie [16] mais des études ultérieures devront préciser si c’est au prix d’une toxicité ovarienne accrue.

Le trastuzumab, d’introduction récente, est fréquemment associé à une chimiothérapie adjuvante lorsque la tumeur surexprime le récepteur de membrane c-erbB2. Ce traitement augmente la survie globale et sans récidive [44]. Son ovariotoxicité n’est pas connue. De même, les toxicités ovariennes des thérapeutiques anti-angiogéniques et des inhibiteurs de la tyrosine kinase restent à évaluer.

Doses et durée du traitement

Les intensifications de chimiothérapie avec greffe de moelle osseuse entraînent une IOC presque constante [27] (tableau 1). L’ovariotoxicité des protocoles doses-denses n’est pas connue [26].

Moment d’administration de la chimiothérapie dans le cycle menstruel

Evolution de l’IOC

Deux autres études ont montré l’aggravation dans le temps de l’aménorrhée liée au CMF. Dans la publication de Jonat et al., deux groupes de patientes ont été comparés, les unes traitées par CMF, les autres par goserelin. Après 6 mois, respectivement 59 et 95 % des patientes sous CMF et goserelin étaient en aménorrhée. A l’issue de 3 ans, 88 % des patientes ayant reçu du CMF étaient en aménorrhée, en comparaison avec 23 % des patientes traitées par hormonothérapie [49]. Dans l’étude de Lower et al., 69 patientes non ménopausées traitées par chimiothérapie ont été analysées avec un suivi moyen de 24 mois. Une aménorrhée a été observée en cours de chimiothérapie chez un tiers des patientes. Après un an de traitement, cette proportion a atteint 50 %. En pratique, l’évolution d’une IOC est généralement défavorable après traitement par CMF et favorable dans la moitié des cas pour les protocoles contenant une anthracycline.

Fertilité après IOC

Indépendamment de la survenue immédiate d’une IOC, on peut observer à distance de la chimiothérapie une ménopause précoce par atteinte du capital folliculaire. Ces observations interdisent tout pronostic sur l’intégrité de la fonction ovarienne [46, 50]. En pratique, si une patiente souhaite mettre en route une grossesse après un traitement par chimiothérapie, il faut idéalement que cette grossesse ait lieu le plus rapidement possible après le respect du délai de prudence, qui est généralement de 2 à 3 ans.

Répercussions ovariennes du tamoxifène

En l’absence de chimiothérapie, lorsque le tamoxifène est prescrit à des femmes jeunes, il se comporte comme un inducteur de l’ovulation, pouvant conduire à une augmentation parfois considérable des estrogènes circulants [51] et aboutir à l’apparition de kystes ovariens, au développement de fibromes utérins ou à la reviviscence d’une endométriose. En début de traitement, les cycles menstruels sont généralement maintenus avec toutefois des irrégularités. L’administration prolongée du tamoxifène provoque une aménorrhée dans 25 à 30 % des cas, en raison d’un effet anti-estrogénique central entraînant une augmentation du taux circulant des gonadotrophines [33]. Cette aménorrhée est réversible à l’arrêt du traitement.

Les répercussions ovariennes du tamoxifène administré à l’issue d’une chimiothérapie sont moins bien connues et plus controversées. Quoique quelques études n’aient pas retrouvé d’impact ovarien du tamoxifène [43, 48, 52], la plupart [33, 53-56] ont montré une augmentation de la fréquence de l’aménorrhée. L’étude prospective du NSABP-30 [55] a retrouvé, 6 mois après la fin de la chimiothérapie, 33 % d’aménorrhée lorsque les patientes prenaient du tamoxifène et seulement 17 % en l’absence d’hormonothérapie. Après 12 mois de suivi, ces taux sont respectivement passés à 69 et 60 %. Une étude prospective ayant les mêmes objectifs et menée par l’International Breast Cancer Study Group (IBCSG) [54] a confirmé ces données. De manière intéressante, la réversibilité de cette aménorrhée induite par le tamoxifène a été soulignée dans de récentes publications [57, 58].

En ce qui concerne l’efficacité carcinologique de l’hormonothérapie adjuvante chez les femmes jeunes, peu d’essais ont évalué le bénéfice d’une insuffisance ovarienne associée au tamoxifène. L’étude américaine [59] du Breast Intergroup comparant des femmes non ménopausées traitées par tamoxifène avec ou sans suppression ovarienne a été interrompue prématurément, faute d’inclusions (345 sur les 1684 attendues). Il ne semblait toutefois pas exister de différence entre les deux groupes, mais aucune conclusion n’a pu être tirée. Plus récemment, les premiers résultats de la série anglaise ABC (Adjuvant Breast Cancer) [60], comparant des patientes traitées par tamoxifène avec ou sans suppression ovarienne en situation adjuvante, ne semblent pas retrouver de bénéfice à cette suppression ovarienne tant pour la survie sans récidive que pour la survie globale, quels que soient le stade, l’envahissement ganglionnaire ou l’âge des patientes. Ainsi, même si ces résultats sont préliminaires et nécessitent d’être confirmés sur de plus grands effectifs, la réversibilité de l’IOC ne semble pas diminuer l’efficacité carcinologique du tamoxifène.

Impact de l’IOC sur le pronostic

La chimiothérapie, comme la castration, améliorent le pronostic des jeunes femmes ayant une tumeur hormonosensible. Il n’y a cependant aucune indication à proposer une castration temporaire aux patientes ayant conservé une activité ovarienne à l’issue de la chimiothérapie. En effet, l’essai prospectif GABG-IV B-93 a montré, avec un suivi de 4,7 ans, qu’il n’y avait aucun bénéfice pronostique lié à une castration par goserelin après chimiothérapie adjuvante chez des femmes jeunes même lorsque la tumeur était hormonosensible [70].

Facteurs génétiques de prédisposition à une insuffisance ovarienne

D’autres gènes pourraient se révéler importants dans la prédiction du risque d’IOC, ceux qui sont impliqués dans le métabolisme des médicaments en dérivés actifs et dans leur action sur les tissus cibles. A titre d’exemple, le cyclophosphamide, qui est une molécule très ovariotoxique, est une prodrogue convertie en un métabolite actif grâce aux cytochromes P450 (CYP) [75]. De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (CYP3A, CYP2B6, CYP2C9 et CYP2C19) sont impliquées dans son métabolisme ainsi que dans celui des anthracyclines, du paclitaxel et du tamoxifène [76]. Le polymorphisme génétique le plus commun de CYP2C19 supprime totalement l’activité de l’enzyme chez les individus qui en sont porteurs [77]. On ne dispose pas d’études prospectives évaluant l’influence de ces variants génétiques sur l’apparition d’une l’IOC chez les sujets atteints de cancer du sein. En revanche, l’étude de Takada et al. [75] portant sur 62 patientes atteintes de néphropathies lupiques et traitées par cyclophosphamide a montré l’implication de CYP2C19 dans l’ovariotoxicité de ce cytotoxique. Ainsi, les patientes qui étaient hétérozygotes ou homozygotes pour l’allèle variant CYP2C19*2, le plus commun de CYP2C19, ont présenté une diminution significative du risque de développer une IOC (RR = 0,10 ; IC 95 % = 0,02-0,52). Les auteurs ont également montré que les patientes, qui étaient homozygotes pour l’allèle variant CYP2B6*5 et CYP2C19*2, avaient le pronostic rénal le plus défavorable et moins de réponses au cyclophosphamide. Les autres facteurs de risque retrouvés dans cette étude ont été l’âge des patientes et le nombre de cures administrées. De la même manière, l’équipe de Singh [78] a évalué les corrélations entre les polymorphismes génétiques de CYP2C19 et CYP2B6 et l’ovariotoxicité du cyclophosphamide chez 35 patientes traitées pour un lupus érythémateux disséminé, dont 17 ont développé une IOC. Les patientes homozygotes ou hétérozygotes pour l’allèle variant CYP2C19*2 ont présenté une diminution significative du risque de développer une IOC (OR = 0,136, IC 95 % = 0,028-0,653 ; p < 0,01). En revanche, il n’a pas été observé d’influence du polymorphisme de CYP2B6. Ces données sont très prometteuses pour la détermination d’une sensibilité génétique à l’IOC et vont être évaluées dans les cancers du sein.

Prévention des séquelles ovariennes chimio-induites

L’administration d’analogues de la GnRH annule la pulsatilité de la sécrétion hypothalamique de la GnRH naturelle et aboutit, après un court moment de stimulation, à une freination des sécrétions des gonadotrophines, dont la conséquence est une diminution très importante de la sécrétion ovarienne des estrogènes et de la progestérone. L’ovaire étant mis au repos, il devient en théorie moins vulnérable à l’action des cytotoxiques. En 1985, Ataya et al. [81] ont testé cette hypothèse sur des rats traités par cyclophosphamide. Ils ont ainsi pu montrer que l’utilisation d’analogues de la GnRH dans ce modèle animal préservait les petits follicules ovariens. D’autres études in vitro ont montré que les analogues de la GnRH peuvent retarder les altérations des cellules de la granulosa induites par la doxorubicine [82].

Par la suite, Blumenfeld et al. [83] ont testé les analogues de la GnRH dans la prévention de la toxicité ovarienne chimio-induite, chez des patientes atteintes d’hémopathies malignes. Une première étude rétrospective, portant sur 54 patientes traitées pour des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, met en évidence un bénéfice dans la récupération de la fonction ovarienne, suggérant une efficacité des analogues de la GnRH en cours de chimiothérapie. En 2000, la même équipe a retrouvé des résultats encourageants concernant les analogues de la GnRH dans un petit essai clinique prospectif portant sur 8 patientes et 9 témoins traités par chimiothérapie pour des maladies auto-immunes sévères [84]. Ces études ont été critiquées soit du fait de leur caractère rétrospectif, soit en raison de leur faible effectif. Deux nouvelles études ont donc été menées par la même équipe et publiées en 2005 [85] et 2007 [86]. Elles ont concerné respectivement 130 patientes traitées pour diverses hémopathies et 65 pour maladie de Hodgkin qui ont reçu un analogue de la GnRH mensuellement pendant leur chimiothérapie. Les patientes ont été comparées à des témoins (82 et 46 respectivement), traités par la même chimiothérapie sans administration d’analogues. Pour les groupes traités par analogue, il a été observé plus de 90 % de récupération ovarienne alors que, sans analogue, cette récupération n’a été observée que pour environ la moitié des femmes (53 et 63 %). Ces résultats n’ont en revanche pas été significatifs dans une petite étude prospective portant sur 8 patientes ayant reçu un analogue de la GnRH pendant leur chimiothérapie et 9 témoins traitées par chimiothérapie isolée. Trois ans après le traitement, 4 patientes (50 %) traitées par analogues et 6 témoins (66 %) ont présenté une IOC [87].

Seules 5 études ont évalué l’intérêt des analogues de la GnRH pour la prévention de la toxicité ovarienne chimio-induite dans les cancers du sein. Celle de Fox et al. en 2001 [88] a inclus 13 patientes âgées de 26 à 39 ans qui ont reçu un analogue de la GnRH pendant leur chimiothérapie. Aucune de ces patientes n’a présenté d’IOC et l’une d’entre elles a obtenu une grossesse. En 2003, ce travail a été repris [89] avec un effectif de 24 patientes. A l’issue d’un suivi de 34 mois, plus de 80 % des patientes étaient réglées. Six grossesses ont été obtenues, mais n’ont abouti à une naissance que dans un cas. Dans le même domaine, Recchia a publié une présérie en 2002 [90] complétée en 2006 [91]. Cent patientes âgées de 27 à 50 ans ont été incluses. A l’issue d’un suivi de 75 mois, 67 % étaient réglées (100 % des moins de 40 ans et 56 % des plus de 40 ans). Trois grossesses ont été obtenues, aboutissant à deux naissances. La dernière publication concerne une étude de phase II incluant 29 patientes âgées de 29 à 47 ans [92]. A l’issue d’un suivi de 12 mois, 94 % des patientes de moins de 40 ans et 42 % des plus de 40 ans étaient réglées.

Les critiques émises à l’encontre de ces études sont leur faible effectif, l’absence de groupe témoin et, surtout, l’absence de preuve de l’innocuité carcinologique de l’utilisation des analogues de la GnRH dans cette indication chez les patientes dont la tumeur surexprime les RE [12]. Le Southwest Oncology Group conduit actuellement un essai évaluant l’intérêt des analogues de la GnRH pour la prévention de la toxicité ovarienne chimio-induite dans les cancers du sein non hormonosensibles. Le German Hodgkin’s Lymphoma Study Group mène également une étude randomisée de phase II évaluant l’intérêt des analogues de la GnRH et de la contraception orale pour la préservation de la fertilité chez des patientes traitées pour un stade avancé de maladie de Hodgkin [80]. L’étude Prego (prospective randomized study on protection against gonadal toxicity) évalue l’intérêt des analogues de la GnRH chez des patientes traitées par cyclophosphamide pour un lupus érythémateux disséminé [93].

Enfin, le groupe d’experts de l’American Society of Clinical Oncology, qui a établi les recommandations concernant la préservation de la fertilité chez les patients atteints de cancer [12], déplore l’utilisation « non contrôlée » des analogues de la GnRH pour la préservation de la fertilité chimio-induite, notamment chez les patientes ayant une tumeur hormonodépendante, et encourage les inclusions dans des essais cliniques contrôlés.

Conclusion

Références

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1 AC : doxorubicine, cyclophosphamide ; EC : épirubicine, cyclophosphamide ; CMF : cyclophosphamide, méthotrexate, 5-fluoro-uracile ; FAC : 5-fluoro-uracile, doxorubicine, cyclophosphamide ; FEC : 5-fluoro-uracile, épirubicine, cyclophosphamide ; FEC-T : 5-fluoro-uracile, épirubicine, cyclophosphamide suivi de docetaxel ; TAC : docetaxel, doxorubicine, cyclophosphamide.