ARTICLE
Auteur(s) : Evandro de Azambuja, Fatima
Cardoso, Livia Meirsman, Carolyn Straehle, Stella Dolci, Kris
Vantongelen, Martine Piccart-Gebhart
Institut Jules Bordet et l’Université Libre de Bruxelles (ULB),
Service de Médecine, boulevard de Waterloo 125, B-1000
Bruxelles
Article reçu le 9 Juillet 2007, accepté le 25 Juillet 2007
Le Big et le Transbig
Le Breast International Group (Big), association internationale
sans but lucratif située à l’Institut Jules Bordet à Bruxelles, est
composé de plusieurs groupes de recherche clinique universitaires
spécialisés dans la recherche du cancer du sein dans le monde. Il a
été créé dans le but de mettre fin à la fragmentation existante
dans ce domaine en développant un vaste réseau qui faciliterait la
coopération internationale. Une collaboration avec l’industrie
pharmaceutique, qui veille néanmoins à préserver la liberté
académique, lui permet de mettre en œuvre des études cliniques
internationales complexes sur le cancer du sein et de réduire ainsi
le nombre de doublons en matière de recherche.
Le réseau Big comprend actuellement 41 membres, qui sont
des groupes coopérateurs établis en Europe, au Canada, en Amérique
latine, en Australie, en Nouvelle Zélande et en Asie. Ces entités
de recherche, qui coordonnent les études du Big, sont à leur tour
liées à quelque 3 000 hôpitaux et centres de recherche dans le
monde entier. Le Big collabore également de plus en plus
étroitement avec des groupes de coopération nord-américains
regroupés sur l’égide du Breast Cancer Intergroup of North America
(TBCI), du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP) et du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Fort de ses
études cliniques dont le recrutement dépasse les 75
000 patientes, le Big représente une force d’intégration
considérable dans le monde de la recherche sur le cancer du
sein.
Un réseau complémentaire de recherche translationnelle, appelé
Transbig, a été créé il y a 3 ans, qui reçoit le soutien de la
Commission européenne. Il est également coordonné par le Big à
partir de Bruxelles et associe 39 partenaires dont l’expertise
s’étend des technologies biomédicales de pointe à la défense des
droits des patientes. Le premier projet mis en œuvre par ce réseau
est l’étude clinique Mindact (Microarray in Node negative Disease
may Avoid Chemotherapy Trial) [EORTC Protocol 10041/Big 3-04]
dont le schéma général est illustré par la figure 1.
L’étude Mindact : l’avenir du microarray dans la
clinique journalière
Cette étude, menée conjointement par les réseaux Big et Transbig
[1], compare une signature pronostique, Mammaprint™, basée sur
l’analyse de l’expression plus au moins forte de 70 gènes de la
tumeur à l’aide de la technologie des micropuces (microarray), aux
méthodes cliniques et anatomopathologiques classiques afin
d’évaluer le risque de réapparition du cancer du sein chez les
patientes dont les ganglions lymphatiques ne sont pas envahis. Son
objectif principal est de démontrer que les femmes avec un risque
faible, basé sur la signature des 70 gènes, mais un risque élevé
sur la base des critères classiques peuvent renoncer à la
chimiothérapie adjuvante et se voir épargner des effets secondaires
sans que leurs chances de survie ne soient compromises.
Si cette hypothèse s’avère exacte, le taux de prescription de
chimiothérapie adjuvante baissera de 10 à 15 % chez les
patientes présentant des ganglions lymphatiques négatifs, ce qui
représentera une économie certaine en termes de coûts de santé
publique, à la fois directs et indirects. L’étude Mindact tentera
également d’identifier des signatures moléculaires permettant à
l’avenir de sélectionner les chimiothérapies
et hormonothérapies adjuvantes les plus efficaces et/ou les
moins toxiques à long terme sur une base individuelle. La
randomisation de la chimiothérapie permettra la comparaison entre
une association à base de docétaxel et de capécitabine et un régime
à base d’anthracyclines. La randomisation d’hormonothérapie
permettra de comparer pendant 7 ans d’un inhibiteur
d’aromatase à une séquence basée sur 2 ans d’administration de
tamoxifène suivie de 5 ans d’un inhibiteur.
Enfin, l’étude Mindact permettra la collecte prospective et
systématique d’échantillons de tumeurs (paraffinés et congelés) et
de sérum et leur stockage dans une banque de tumeurs située à
Bruxelles et gérée de manière transparente et indépendante par le
réseau Transbig. Cette bio-banque rendra possible de nombreux
projets dans le domaine de la recherche génomique et protéomique du
futur.
Après 3 ans de préparation minutieuse liée au souhait du
consortium de valider la signature des 70 gènes dans le cadre d’une
étude indépendante internationale [2], l’étude Mindact a débuté en
février 2007 en Belgique, aux Pays-Bas, puis en Espagne. La
France et l’Italie devraient leur emboîter le pas dans les mois à
venir. Lorsqu’elle aura atteint sa vitesse de croisière, elle
concernera plus de 250 centres à travers le monde.
La mission du Transbig met également l’accent sur la formation
de médecins et la communication aux patientes. Ainsi, pour l’étude
Mindact, Transbig a produit un DVD (Digital Video Disc) interactif
destiné aux équipes soignantes, qui peuvent l’utiliser comme
support pour expliquer l’étude à la patiente dans le cadre d’une
consultation, et aux patientes elles-mêmes, qui pourront en
recevoir une copie. Ce DVD, disponible en 15 langues, propose
en première partie de l’information générale sur le cancer du sein,
la chimiothérapie, les facteurs de risque et la technologie des
micropuces, alors que la deuxième partie guide la patiente à
travers les différentes étapes de l’étude Mindact. Ce projet plutôt
innovateur a nécessité la participation de nombreux membres du
réseau Transbig dont le groupe Europa Donna, association européenne
de patientes, et d’experts indépendants, et du précieux support
financier de la Susan Komen for the Cure.
Le lancement d’un projet de recherche clinique d’une telle
envergure démontre la force d’intégration, de synergie du réseau
Transbig et sa motivation pour la recherche translationnelle en
matière de cancer du sein.
Le cancer du sein HER2-positif au stade précoce : la
révolution apportée par l’étude Hera et les nouveaux esprits de
l’étude l’Altto
Ces dernières années, les recherches se sont concentrées sur des
médicaments ciblant différents mécanismes moléculaires impliqués
dans le développement du cancer du sein. L’impact considérable des
thérapies ciblées sur l’histoire naturelle de la maladie a été
compris grâce au succès du tamoxifène (un agent hormonal bloquant
la liaison des œstrogènes avec leur récepteur) et capable
d’augmenter de 8 % les chances de survie sans rechute à
15 ans du diagnostic lorsqu’il est prescrit pendant 5 ans
pour des cancers du sein porteurs de récepteurs d’œstrogènes. Le
trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le
domaine extracellulaire du récepteur HER2, est le deuxième
médicament ciblé avec un effet thérapeutique hors norme cette
fois pour le cancer du sein présentant une surexpression du
récepteur HER2. HER2 est un récepteur transmembranaire qui fait
partie de la famille du récepteur épidermique du facteur de
croissance (EGFR ou epidermal growth factor receptor) et qui est
surexprimé dans 25 à 30 % des cancers du sein. Cette
surexpression du récepteur (mesurée par immunohistochimie) ou
l’amplification du gène correspondant (mesurée par FISH ou CISH) se
traduit par une réduction de la survie sans récidive de maladie et
de la survie globale [3, 4]. En outre, le cancer du sein
HER2-positif présente un risque élevé de métastases à distance, en
particulier des métastases dans le système nerveux central [3].
Le trastuzumab (Herceptin®, Genentech Inc., San
Francisco, CA) est un anticorps monoclonal recombinant qui bloque
la portion extracellulaire de la protéine HER2. Ce nouveau
médicament a été approuvé par l’US Food and Drug administration
(FDA) en septembre 1998 et par l’European Medicines Agency
(EMEA) en septembre 2000 dans le traitement du cancer du sein
métastatique HER2-positif. En 2006, les deux agences ont approuvé
l’utilisation du trastuzumab chez les femmes avec un cancer du sein
précoce HER2-positif.
En bref, une très importante révolution thérapeutique dans le
traitement du cancer du sein précoce HER2-positif a changé le
pronostic de ces femmes depuis 2005. Aujourd’hui, le trastuzumab
est considéré comme le traitement standard et cela est, en grande
partie, dû à l’étude Hera (Herceptin Adjuvant trial)
[Big 1-01/BO16348E]. Cette étude a été coordonnée à partir de
la Belgique, par le Breast Data Centre et par le Big [5].
L’étude Hera est une étude internationale de phase III qui
a randomisé dans ses trois bras [observation (pas de trastuzumab),
1 ou 2 ans de trastuzumab] 5 102 femmes ayant terminé
leur traitement (néo)adjuvant (chimiothérapie et radiothérapie si
nécessaire). Les résultats publiés se réfèrent aux bras observation
(1 698 patientes) et 1 an (1 703 patientes) (figure 2). La
comparaison de 1 versus 2 ans de trastuzumab est toujours en
attente.
Après un suivi moyen de 23,5 mois, le traitement avec
trastuzumab (administré toutes les 3 semaines) a conduit à une
augmentation absolue de 6,3 % de la survie sans progression de
maladie [hazard ratio (HR) = 0,64 (95 % intervalle de
confiance, 0,54 à 0,76 ; p < 0,0001)] et de 2,7 % en
survie globale [HR = 0,66 (95 % intervalle de confiance, 0,47
à 0,91 ; p < 0,0115)] [6]. Ce bénéfice est présent dans
tous les sous-groupes analysés et son amplitude justifie le risque
d’insuffisance cardiaque documenté : dans l’étude Hera,
0,6 % des patientes traitées dans le bras 1 an de
trastuzumab ont développé une insuffisance cardiaque congestive
(ICC) sévère contre 0 % dans le bras observation. Une ICC
symptomatique (incluant les cas sévères) a été diagnostiquée chez
2,1 % des patientes du bras trastuzumab contre 0,1 % dans
le bras observation. Une chute significative de la fraction
d’éjection du ventricule gauche a aussi été confirmée pour 3 %
des patientes dans le bras trastuzumab contre 0,5 % dans le
bras observation [6] (tableau 1).
Après la présentation des premiers résultats de cette étude à
l’Asco 2005 (American Society of Clinical Oncology), les 1
253 patientes randomisées dans le bras observation ont pu
opter pour rester dans ce bras (28 %) ou recevoir 1 an de
trastuzumab (30 %) ou être randomisées de nouveau pour 1 ou
2 ans de trastuzumab (42 %). Leur suivi est toujours en
cours.
L’étude Hera est une des cinq études cliniques ayant exploré le
bénéfice du trastuzumab en situation adjuvante. Trois études
américaines (BCIRG 006, NCCTG N9831 et NSABP B31) et une étude
finlandaise (FinHer) ont produit des résultats tout aussi
remarquables [7-9].
Malgré ces résultats impressionnants, toutes les patientes ne
bénéficient pas du trastuzumab. Par conséquent, de nouveaux agents
sont clairement nécessaires. L’un d’entre eux, le lapatinib
(Tykerb®, Glaxo-SmithKline, Research Triangle Park, NC)
est en développement clinique avancé. Il s’agit d’une petite
molécule administrée oralement, inhibiteur de la tyrosine kinase du
récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et du
récepteur HER2. Il a démontré une activité antitumorale
intéressante chez des patientes présentant un cancer du sein
résistant ou réfractaire au trastuzumab [10]. Des résultats
prometteurs ont également été obtenus chez des patientes non
exposées au trastuzumab et chez des patientes avec métastases
cérébrales. En outre, son faible potentiel cardiotoxique double
cette activité clinique intéressante et est encourageant pour
l’évaluation de son efficacité dans le traitement du cancer du sein
HER2-positif au stade précoce.
L’étude Altto (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment
Optimisation) [Big 2-06/N063D/EGF106708] est une vaste étude
mondiale randomisée, multicentrique, de phase III qui compare le
lapatinib, le trastuzumab, leur séquence et/ou leur combinaison
chez les patientes ayant un cancer du sein HER2-positif au stade
précoce [11]. Elle est le fruit d’une collaboration étroite entre
le Big, le TBCI (qui est l’un des intergroupes américains en charge
des études adjuvantes dans le cancer du sein) et le NCI (National
Cancer Institute) et son centre de coordination se situe à
Bruxelles.
L’objectif principal d’Altto est d’étudier la survie libre de la
maladie. Pour cela, 8 000 patientes seront randomisées dans
l’un des quatre bras de traitement (tous comprenant une thérapie
ciblée) selon les deux schémas (figures 3 et 4),
et ce dans plus de 1 300 centres à travers le monde. Grâce aux
deux schémas, les médecins peuvent choisir entre l’administration
d’un taxane avant la thérapie ciblée (schéma 1) ou en
parallèle avec la thérapie ciblée (schéma 2) ; dans le
second cas, seul le paclitaxel pourra être utilisé initialement car
il n’existe pas de données suffisantes sur la faisabilité de la
combinaison docetaxel et lapatinib. La première patiente a été
randomisée le 5 juin 2007.
Signalons qu’avant randomisation, les 8 000 patientes de
l’étude auront une révision pathologique centrale de la tumeur
primaire, y compris la réévaluation des récepteurs à l’œstrogène
(RO) et à la progestérone (RPg) ainsi que du statut de HER2. Dans
tous les cas, ce statut sera évalué par immunohistochimie et par
FISH et dictera l’éligibilité de la patiente selon les nouveaux
critères définis par l’Asco et la société des pathologues
américains. Selon cette nouvelle classification, une tumeur est
considérée HER2-positif si, par immunohistochimie, au moins
30 % des cellules montrent un marquage membranaire intense ou
si, par FISH, le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 et
du centromère du chromosome 17 est supérieur à 2,2 [12]. Les
récepteurs hormonaux, la chimiothérapie et le statut ganglionnaire
seront les facteurs de « stratification ».
L’étude Altto offre également l’opportunité de mener des
projets de recherche translationnelle approfondie. Une banque de
tissus sous forme de tissue microarray (TMA) sera constituée au
départ des blocs de tumeurs primaires paraffinés. D’une façon
prospective, le protocole prévoit l’évaluation de l’amplification
du gène c-Myc, de l’expression de p95HER2 (un récepteur HER2
tronqué, sans domaine extracellulaire et auquel le trastuzumab ne
peut donc se lier, alors que le lapatinib garde cette possibilité),
de la protéine PTEN (marqueur probable de résistance au trastuzumab
mais pas au lapatinib), ainsi que l’amplification du gène codant
l’enzyme topo-isomérase II alpha. En outre, une banque
d’échantillons tumoraux congelés provenant d’environ 2
000 patientes recrutées dans une quarantaine de centres
en Europe et 17 aux Etats-Unis sera également constituée. Elle
servira pour des recherches translationnelles futures. Ces 2 000
patientes donneront également des échantillons de sang échelonnés
dans le temps pour l’analyse protéomique et la recherche sur les
cellules tumorales circulantes.
L’étude Neo-Altto (Neo-Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab
Treatment Optimisation) [Big 1-06/Solti/EGF106903] (figure 5) vient
compléter élégamment l’étude Altto. Elle teste le lapatinib comme
thérapie néoadjuvante (avant la chirurgie). Son objectif principal
est d’analyser le taux de réponse pathologique complète (pCR)
obtenu avec le lapatinib seul, le trastuzumab seul ou la
combinaison des deux agents après 18 semaines de traitement,
dont 12 en combinaison avec le paclitaxel. Ses objectifs
secondaires incluent la comparaison des effets secondaires et de la
tolérance, du taux de réponse clinique objectif de la tumeur, de la
survie libre de maladie (DFS), de la survie globale (OS), du taux
de conversion en chirurgie conservatrice et de l’identification des
caractéristiques moléculaires des tumeurs liées au succès ou à
l’échec du traitement. L’étude incluera au total 450 femmes à
travers le monde et sera coordonnée par le Big et le groupe Solti
(Grupo Español de Estudio en Tumores Sólidos de Tratamiento y Otras
Estrategias Experimentales).
Tableau 1 Toxicité cardiaque dans l’étude Hera
|
Observation (n = 1 708)
|
1 an de trastuzumab (n = 1 678)
|
Valeur de p
|
|
Mort cardiaque
|
1 (0.1 %)
|
0
|
|
- ICC sévère
- (NYHA de classe III et IV)
|
0
|
10 (0.6 %)
|
< 0,0001
|
|
ICC symptomatique
|
2 (0.1 %)
|
36 (2 %)
|
< 0,0001
|
|
Réduction de la FEVG
|
9 (0.5 %)
|
51 (3 %)
|
< 0,0001
|
|
Arrêt du trastuzumab suite à des problèmes cardiaques
|
NA
|
72 (4 %)
|
< 0,0001
|
Conclusion
L’oncologie moléculaire et translationnelle est un outil essentiel
pour l’obtention de réponses aux deux questions fondamentales liées
au traitement du cancer du sein à un stade précoce. Quelle patiente
nécessite un traitement adjuvant ? Quel est le traitement
adjuvant le plus efficace pour une patiente donnée ? L’étude
Mindact, en partie, espère répondre à la première question en
améliorant l’identification des patientes ne nécessitant pas de
chimiothérapie adjuvante. Les études Altto et Neo-Altto devraient
permettre de répondre à la deuxième question pour le cancer du sein
HER2-positif. Les efforts considérables de recherche
translationnelle incorporés à ces deux études devraient permettre
la découverte et/ou la validation de marqueurs de réponse ou de
résistance aux thérapies moléculaires anti-HER2 et, de ce fait,
conduire à une meilleure individualisation du traitement adjuvant
en matière de cancer du sein.
Les réseaux du Big et du Transbig, aidés du Data Centre Breast,
sont les bras de levier de ces recherches ambitieuses et
constituent un facteur d’intégration important pour la recherche
clinique mondiale. Leur but est de faire gagner de précieuses
années aux avancées dans le traitement de cette maladie encore très
meurtrière.
Références
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11 Piccart-Gebhart MJ, Perez EA, Baselga J,
Gelber RD, Rosa D, Azambuja E, et al. Altto
(Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation)
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12 Wolff AC, Hammond EH, Schwartz JN,
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Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
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