Principes généraux et premiers essais cliniques de vaccination thérapeutique contre le cancer

ARTICLE

Auteur(s) : Jean-François Baurain¹, Pierre Van der Bruggen^2,3, Benoît J Van den Eynde^2,3, Pierre G Coulie², Nicolas Van Baren^2,3

¹Centre du Cancer, Cliniques universitaires Saint-Luc, Oncology Department, 54 avenue Hippocrate, B-1200 Bruxelles, Belgique
²De Duve Institute, Université catholique de Louvain
³Ludwig Institute for Cancer Research, Brussels Branch

Article reçu le 29 Juin 2007, accepté le 16 Août 2007

Il y a près d’un siècle qu’est né l’espoir que le système immunitaire puisse éliminer des cellules cancéreuses. Les vaccinations avaient démontré leur efficacité contre les maladies bactériennes et virales, on comprenait que le système immunitaire reconnaisse les composants étrangers à l’organisme, et l’examen au microscope indiquait que les tumeurs cancéreuses présentaient des différences importantes avec les cellules normales. Dans les années 1940 puis 1950, l’utilisation de tumeurs transplantables a permis de montrer que des greffes tumorales pouvaient être rejetées chez des souris et que ces rejets étaient médiés par le système immunitaire, dans la plupart des cas par des lymphocytes T. L’espoir se précisait donc, à condition que ce qui était observé avec des tumeurs de souris se vérifie avec des cellules cancéreuses humaines et, surtout, que l’on comprenne comment des lymphocytes T peuvent distinguer les cellules tumorales des cellules normales.

Ce qui est reconnu par les lymphocytes T à la surface des cellules tumorales

La découverte des antigènes tumoraux, ou plus exactement leur identification, est le résultat d’un long périple expérimental de Thierry Boon et de son équipe. Après une observation fortuite faite sur une tumeur de souris en 1975, les recherches ont abouti vers 1985 à la conclusion que les tumeurs murines portent des antigènes qui peuvent servir de cible à une attaque par des CTL. Certains de ces antigènes ont pu être identifiés. Une immunisation contre eux pouvait mener à un rejet tumoral in vivo, et il est apparu évident qu’il fallait essayer de savoir si ces résultats pouvaient s’appliquer à des tumeurs humaines [2].

L’approche génétique de l’identification des antigènes qui avait été mise au point pour la souris a été appliquée à des mélanomes humains et le premier antigène spécifique de tumeurs humaines a été décrit en 1991 [3]. Nous en connaissons maintenant plusieurs dizaines d’autres, la plupart reconnus par des CTL. Certains d’entre eux présentent un intérêt particulier dans le contexte du développement de vaccins antitumoraux : ils sont codés par des familles de gènes telles que MAGE [4].

Les gènes MAGE ne sont pas exprimés dans les tissus normaux. Les cellules de la lignée germinale mâle sont la seule exception documentée, mais elles ne portent pas de molécules HLA et ne peuvent donc pas présenter d’antigènes aux CTL (figure 1). Le caractère strictement spécifique des antigènes tumoraux codés par les gènes MAGE prévient tout effet secondaire néfaste sur les cellules normales. Par ailleurs, le fait qu’ils soient présents sur de nombreuses tumeurs permet d’appliquer le même vaccin à de nombreux patients, ce qui facilite les études et permet d’envisager un développement industriel.

Dans le mélanome, d’autres antigènes reconnus par des CTL proviennent de protéines qui sont présentes aussi dans les mélanocytes normaux. Il s’agit surtout d’enzymes impliquées dans la biosynthèse des mélanines, comme tyrosinase [5], gp100, TRP1 et TRP2. L’utilisation de ces antigènes dans des vaccins contre le mélanome est donc susceptible d’induire des réactions auto-immunes contre les tissus pigmentés, en particulier du vitiligo. Cet effet secondaire s’est toutefois révélé très rare dans l’expérience actuelle de vaccination avec ces antigènes de différenciation mélanocytaire.

D’autres antigènes tumoraux reconnus par des lymphocytes T sont issus de protéines codées par des gènes qui sont mutés dans les cellules cancéreuses d’un patient par rapport à ses cellules normales. De telles mutations sont fréquentes et certaines sont oncogéniques [6]. Outre leur nombre, l’avantage des antigènes de ce type est leur spécificité tumorale absolue, comparable à celle des antigènes de type MAGE. Mais un inconvénient majeur pour des applications vaccinales est leur extrême diversité : la plupart sont propres aux cellules tumorales d’un seul patient et ne peuvent donc être utilisés que pour une vaccination individuelle [7].

Enfin, une dernière catégorie intéressante d’antigènes tumoraux sont des antigènes viraux. Les cellules de tumeurs causées par des virus, comme le carcinome du col utérin (papillomavirus), le lymphome de Burkitt (virus d’Epstein-Barr) ou certains lymphomes T (virus HTLV1), portent à leur surface des molécules HLA chargées de peptides antigéniques codés par le génome viral. Ces antigènes peuvent être utilisés pour stimuler l’immunité antitumorale des patients porteurs de ce type de tumeurs. Remarquons que la vaccination prophylactique contre le papillomavirus, pour réduire l’incidence du cancer du col, procède d’un principe différent : il s’agit ici d’induire la production d’anticorps susceptibles de neutraliser le virus avant même qu’il n’infecte les cellules et les transforme.

Principe, objectifs et stratégie des essais cliniques de vaccination antitumorale

Le but de ces vaccinations est de faire réagir le système immunitaire du patient, et plus particulièrement ses CTL, contre des antigènes tumoraux exprimés par sa propre tumeur, en espérant que ces CTL activés par le vaccin détruisent les cellules tumorales sans altérer les tissus normaux. Au début de notre programme clinique, nous pensions que le système immunitaire d’un malade cancéreux restait « endormi » face aux antigènes exprimés par la tumeur, probablement parce que ces antigènes étaient peu immunogéniques ou parce qu’il manquait aux cellules tumorales certaines fonctionnalités leur permettant d’induire des réponses CTL puissantes. Selon cette hypothèse, plus le vaccin serait immunogénique, c’est-à-dire capable d’induire de fortes réponses CTL, plus il serait efficace contre la tumeur.

Nos essais cliniques s’adressent à des malades atteints d’un cancer, notamment d’un mélanome, qui expriment fréquemment les antigènes de type MAGE. Nous nous concentrons sur le mélanome pour les raisons suivantes. Les patients atteints de mélanome métastatique ont souvent des lésions facilement accessibles qu’on peut exciser pour les besoins de l’étude. Ces lésions se mettent aisément en culture, pour en dériver des lignées qui s’avèrent extrêmement précieuses pour les études en laboratoire. De plus, le mélanome au stade métastatique est réfractaire aux traitements conventionnels et un traitement expérimental est donc éthiquement acceptable. Il est cependant utile de remarquer que des antigènes tumoraux spécifiques reconnaissables par des lymphocytes T sont présents sur quasi tous les types de cancer, et que les approches vaccinales illustrées plus loin pour le mélanome s’appliquent aussi à d’autres tumeurs.

Un patient doit remplir certaines conditions pour être inclus dans une étude et recevoir un vaccin. Il faut confirmer l’expression par la tumeur de l’antigène utilisé dans le vaccin. D’abord, il faut un typage HLA du patient. Ensuite, une analyse par RT-PCR de l’expression du gène MAGE qui code pour l’antigène. Cela peut se faire à partir d’une biopsie tumorale (figure 2). Après inclusion, le patient reçoit des vaccinations répétées, en milieu hospitalier ambulatoire. Les administrations se font principalement par voies intradermique et sous-cutanée car la peau est l’un des tissus les plus riches en cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans le déclenchement d’une réponse immunitaire. Les injections sont toutefois intramusculaires lorsque le vaccin contient un adjuvant immunologique trop irritant. Chaque patient subit un bilan tumoral et une collecte de lymphocytes sanguins avant puis après traitement, pour suivre l’évolution de la maladie et la réponse immunitaire au vaccin (figure 2).

Vaccins à base de peptides chez des patients cancéreux avancés

Les régressions observées impliquaient le plus souvent des métastases cutanées ou ganglionnaires. Elles se produisaient surtout chez des malades pas trop avancés dans leur maladie métastatique. Elles apparaissaient parfois tardivement après le début des vaccinations, après plusieurs semaines ou mois de traitement et leur évolution pouvait être lente. Les régressions de nodules cutanés ne s’accompagnaient quasiment pas de signes inflammatoires. Comme on peut le voir sur la figure 3, des taches pigmentées pouvaient persister pendant des mois après la régression complète de métastases pigmentées. Ce « tatouage mélanique » s’explique par la persistance, au sein de l’ancien site tumoral, de macrophages chargés en pigment, ou mélanophages. Dans certains cas, on a observé une réponse mixte ou dissociée : certaines lésions ont régressé tandis que d’autres ont augmenté en taille.

Ce résultat a été jugé très encourageant. Il a démontré que cette nouvelle approche thérapeutique pouvait avoir une activité antitumorale. En effet, la fréquence des régressions observées après vaccin était nettement supérieure à la fréquence de régression spontanée dans le mélanome métastatique, estimée à moins de 0,5 %. L’absence de toxicité sérieuse était un autre argument important. Nous pouvions espérer qu’en développant des vaccins plus immunogéniques qu’un peptide administré seul, nous aurions de plus fortes réponses CTL et une meilleure efficacité clinique.

Nous avons alors testé d’autres modalités de vaccination peptidique : des vaccinations plus fréquentes, diverses associations combinant plusieurs peptides différents, ou encore l’addition d’un peptide antigénique plus long, qui se fixe sur une molécule HLA de classe II et est reconnu par des lymphocytes T auxiliaires CD4⁺ qui peuvent potentialiser la réponse CTL. Enfin, nous avons associé des peptides à un adjuvant immunologique, c’est-à-dire une substance qui, mélangée à l’antigène, en augmente l’immunogénicité, soit en stabilisant l’antigène, soit en provoquant une réaction inflammatoire au site d’injection, ce qui active les cellules du système immunitaire inné et potentialise la réponse des lymphocytes T. Les adjuvants que nous avons testés, seuls ou combinés, comprennent un dérivé atténué d’endotoxine bactérienne appelé MPL, une saponine végétale (QS21), le montanide ISA51 qui est une huile minérale similaire à l’adjuvant de Freund incomplet, l’interleukine 12 parce qu’elle stimule les réponses CTL et, enfin, le CpG7909, un oligonucléotide synthétique contenant des dinucléotides CG non méthylés, ce qui active les cellules dendritiques, les macrophages, les cellules NK et les lymphocytes B via leur récepteur TLR9.

Les résultats de ces études cliniques, qui ne portent chaque fois que sur 10 à 40 patients, peuvent se résumer comme suit (tableau 1). Ces vaccins ont été dans l’ensemble bien tolérés. Les effets secondaires rapportés comprenaient principalement des réactions inflammatoires locales, rarement systémiques, modérées et transitoires, vraisemblablement causées par les adjuvants. Des régressions tumorales, similaires à celles observées avec le peptide MAGE-3.A1, ont été observées chez une minorité des malades vaccinés, sans toutefois qu’une des modalités de vaccination n’apparaisse comme clairement supérieure aux autres.

Tableau 1 Essais cliniques de vaccination thérapeutique chez des patients porteurs de tumeur (maladie détectable) développés par l’Institut Ludwig de Bruxelles et le Centre du cancer des cliniques universitaires Saint-Luc

Vaccination de patients cancéreux avancés avec une protéine complète, un virus recombinant, ou des cellules dendritiques

La protéine recombinante MAGE-3 a été testée dans plusieurs essais cliniques, avec ou sans adjuvant immunologique [9, 10]. L’avantage principal est le grand nombre d’épitopes de classe I que contient une protéine entière, couvrant beaucoup si non tous les HLA de classe I, ce qui permet de passer outre la restriction HLA imposée par l’approche peptide. De plus, cette protéine contient également des épitopes présentés sur les HLA de classe II, ce qui permet la stimulation de lymphocytes T auxiliaires. En revanche, ces deux aspects rendent la détection d’une réponse lymphocytaire T nettement plus complexe [11, 12].

Nous avons également administré un vaccin viral à une quarantaine de patients [13]. Le virus recombinant, un poxvirus aviaire appelé Alvac, avait été modifié génétiquement pour forcer les cellules infectées à exprimer les antigènes tumoraux MAGE-3.A1 et MAGE-1.A1, leur permettant ainsi d’induire une réponse CTL contre ces deux antigènes. Le vecteur viral apporte en théorie aussi plusieurs déterminants capables d’activer le système immunitaire inné.

Enfin, nous avons collaboré avec les équipes de G. Schuler à Erlangen, et K. Thielemans et T. Velu à Bruxelles pour tester des vaccins à base de cellules dendritiques autologues. Des cellules monocytaires sont prélevées par leucaphérèse chez le patient puis cultivées avec des cytokines comme l’IL4 et le GM-CSF qui les font se différencier en cellules dendritiques. Elles sont ensuite incubées avec un ou plusieurs peptides antigéniques qui vont se placer sur des molécules HLA présentes sur les cellules dendritiques, et reconstituent ainsi les antigènes tumoraux. Elles sont ensuite réinjectées au malade pour l’immuniser [14, 15].

Les résultats cliniques obtenus avec ces différents vaccins sont globalement superposables à ce que nous avions vu avec les vaccins peptidiques. La tolérance au traitement a été bonne. Une minorité de patients vaccinés a montré des régressions tumorales, très semblables à celles associées aux vaccins peptidiques. Ces résultats ne permettent pas de conclure à la supériorité de l’un ou l’autre de ces vaccins en termes d’efficacité antitumorale (tableau 1).

Toutes études confondues, on peut donc conclure que les vaccins, quels qu’ils soient, induisent des régressions tumorales chez 5 à 20 % des malades vaccinés. Le taux de réponses objectives (complètes ou partielles) selon les critères officiels WHO ou RECIST avoisine les 5 % des malades vaccinés seulement. Ces résultats restent insuffisants pour valider les vaccins thérapeutiques comme traitement reconnu du mélanome et d’autres types de cancer. Ils ne doivent toutefois pas nous faire abandonner cette approche. Les régressions tumorales, parfois complètes, indiquent clairement qu’il y a des mécanismes antitumoraux qui sont associés aux vaccinations. Pour améliorer les résultats cliniques, il est crucial d’arriver à comprendre ces mécanismes, leur lien avec les vaccinations, ainsi que les raisons pour lesquelles ils n’opèrent pas chez la majorité des patients vaccinés. Dans cette optique, nous avons analysé, parfois de façon très détaillée, les réponses immunologiques induites par les vaccinations.

Analyse des réponses immunitaires aux vaccins et de leur rôle dans les régressions tumorales

Ces observations soulèvent une question : les clones CTL induits par les vaccins sont-ils les effecteurs principaux des régressions tumorales observées ? Pour y répondre, nous avons quantifié, par PCR clonotypique, la présence de ces clones CTL antivaccinaux dans des prélèvements tumoraux provenant de deux patients qui ont montré des régressions tumorales importantes après vaccination. Dans les deux cas, les CTL amplifiés après vaccination n’étaient présents dans la tumeur qu’à très faible fréquence, similaire à celle du sang. Nous avons ensuite montré que des CTL dirigés contre d’autres antigènes tumoraux de la tumeur, incluant des antigènes MAGE, des antigènes de différenciation mélanocytaire et des antigènes résultant de mutations, étaient présents à des fréquences bien plus élevées dans le sang et dans les métastases de ces deux patients. Certains de ces CTL antitumoraux étaient amplifiés suite aux vaccinations, et se retrouvaient considérablement concentrés dans les métastases en régression, suggérant leur implication dans la régression tumorale [16]. D’autres CTL antitumoraux étaient déjà présents à haute fréquence dans le sang et la tumeur avant vaccination. Nous avons également montré, sur une série élargie de patients atteints de mélanome métastatique, qu’ils avaient tous dans leur sang une fréquence élevée de CTL reconnaissant divers antigènes tumoraux exprimés par leur tumeur [17].

Ces observations nous ont conduits à proposer le scénario suivant pour expliquer les régressions tumorales induites par vaccination [18]. Les patients atteints de mélanome métastatique développent avant toute vaccination des réponses CTL spontanées contre certains antigènes tumoraux exprimés par leur tumeur. Ces CTL antitumoraux se concentrent dans les métastases, mais deviennent incapables d’agir efficacement contre les cellules tumorales, vraisemblablement à cause de mécanismes de résistance sélectionnés par la tumeur. Chez certains malades, un petit nombre de CTL induits par le vaccin migreraient dans la tumeur et, étant moins sensibles à la résistance tumorale, parviendraient par un mécanisme inconnu à activer ou à réactiver d’autres CTL antitumoraux naïfs ou inhibés, permettant à ces derniers de proliférer et de détruire l’essentiel de la masse tumorale.

Il est important de se rappeler à ce stade deux caractéristiques des régressions tumorales. Premièrement, un certain nombre de patients régresseurs ont une réponse mixte au vaccin, c’est-à-dire que certaines de leurs métastases régressent, alors que d’autres continuent irrémédiablement à progresser. Cela suggère que la résistance tumorale peut varier non seulement d’un malade à l’autre, mais aussi d’une métastase à l’autre chez un même patient. Deuxièmement, elles s’observent surtout chez des patients peu avancés dans leur maladie métastatique. Il est par conséquent probable que la résistance tumorale s’acquiert et s’accentue au fur et à mesure de la progression tumorale. Si notre scénario est exact, cela permet d’orienter notre stratégie de recherche dans deux directions. Premièrement, il est tentant de postuler que les vaccinations, données à un stade plus précoce dans la maladie, alors que la tumeur n’a pas encore développé de résistance suffisamment efficace, pourraient avoir une activité antitumorale accrue par rapport aux stades métastatiques avancés qui ont fait l’objet des essais cliniques décrits ci-dessus. En pratique, cela nous incite à vacciner des malades en rémission complète après chirurgie d’exérèse, mais ayant un risque important de récidive. Rappelons que de très nombreux patients cancéreux se retrouvent dans cette situation clinique de rémission avec risque de rechute, et que les vaccinations n’ont pas montré de toxicité sévère jusqu’à présent, ce qui rend cette approche particulièrement tentante. Deuxièmement, la résistance de la tumeur apparaît comme le facteur principal qui va décider de son rejet ou non par les CTL. Il est donc crucial d’identifier les mécanismes de cette résistance, pour mettre au point des méthodes permettant de la contrer. Ces deux points sont développés successivement ci-dessous.

Vaccinations en situation de rémission

Nous avons mis sur pied une série d’essais cliniques dans chacun desquels une quinzaine de patients ont été vaccinés avec un ou plusieurs peptides et un adjuvant immunologique : soit l’IFNα, soit le montanide ISA51 (tableau 2). Ce petit nombre de patients ne permet bien entendu pas à ce stade d’évaluer l’efficacité antitumorale de ces vaccins. L’objectif principal était d’évaluer si des réponses CTL pouvaient être induites chez les patients moins avancés et quelle combinaison semblait la plus immunogénique. L’association peptide-montanide ISA51 a donné les résultats les plus encourageants jusqu’à présent.

Sur la base de ces résultats, nous mettons sur pied une étude randomisée multicentrique de vaccination dans le mélanome cutané en rémission après chirurgie. Cent cinquante malades recevront un vaccin (plusieurs peptides + montanide ISA51), tandis que 150 autres ne recevront rien. Ils seront vaccinés régulièrement pendant 2 ans. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’impact d’une vaccination sur la survie des patients en rémission, l’intervalle libre de rechutes et leur fréquence. Cette étude sera effectuée en collaboration avec des centres belges et français avec une période d’inclusion de 3 ans (début prévu en 2008). Les premiers résultats sont attendus dans 5 ans.

Tableau 2 Essais cliniques chez des patients non porteurs de tumeur (maladie en rémission)

Analyse des mécanismes de résistance tumorale au rejet par le système immunitaire

La première est l’étude des dysfonctionnements des lymphocytes T antitumoraux. Ces recherches visent à une meilleure compréhension des mécanismes qui bloquent la prolifération ou la fonction (par ex. l’activité lytique) des lymphocytes T en contact avec les cellules tumorales, pour développer ensuite des moyens de contrecarrer ces dysfonctionnements lymphocytaires pour améliorer l’efficacité clinique des vaccinations. Les métastases tumorales sont souvent infiltrées par des lymphocytes dont une grande partie reconnaissent des antigènes de tumeurs. L’activation de lymphocytes T spécifiques de tumeurs et leur trafic vers les métastases ne semblent donc pas poser de problème majeur. C’est en aval qu’il faudrait donc chercher ce qui les empêche d’éliminer les cellules tumorales. Une hypothèse est que la présence constante de l’antigène induit un phénomène d’épuisement des CTL et leur dysfonctionnement. Il nous faudra répondre aux questions suivantes. Quelles sont les caractéristiques d’un lymphocyte T épuisé par une stimulation chronique ? Est-il possible d’éviter un épuisement de lymphocytes T maintenus en présence constante d’antigène ? Dans l’hypothèse où l’état d’épuisement est transitoire, comment récupérer les fonctions effectrices ? Des premiers résultats encourageants ont été obtenus avec des lymphocytes T en culture ainsi qu’avec des lymphocytes T infiltrant des tumeurs humaines. Dans ces premières expériences, l’état d’épuisement des lymphocytes T était transitoire et s’est avéré réversible.

Nous avons récemment caractérisé un nouveau mécanisme de résistance tumorale basé sur la destruction locale du tryptophane par les cellules cancéreuses [19]. Ce mécanisme présente l’avantage considérable de pouvoir être contrôlé par des agents pharmacologiques qui pourraient être utilisés en association avec les vaccins pour en accroître l’efficacité. Beaucoup de cellules cancéreuses produisent une enzyme, l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), qui est essentielle pour la dégradation du tryptophane. En déplétant localement le tryptophane présent dans le milieu extracellulaire, l’IDO semble bloquer la prolifération des lymphocytes T (figure 4). Les lymphocytes T sont en effet très sensibles au manque de tryptophane, qui provoque l’arrêt de leur cycle cellulaire. L’IDO placentaire, par exemple, est essentielle dans la prévention du rejet immunitaire des embryons semi-allogéniques [20]. Pour déterminer si son expression par les cellules tumorales permet effectivement à ces dernières de résister au rejet immunitaire, nous avons eu recours au modèle de la tumeur de souris P815. Il s’agit d’un mastocytome très agressif, qui forme des tumeurs progressives lorsqu’on l’injecte à des souris syngéniques. Cette tumeur exprime des antigènes de rejet qui permettent à des souris préalablement vaccinées contre ces antigènes de rejeter un inoculum de cellules P815. Des cellules P815 ont été modifiées de façon à produire de l’IDO et ont été injectées à des souris pré-immunisées. Comme prévu, les cellules P815 qui n’exprimaient pas l’IDO ont été rejetées par toutes les souris. Cependant, les cellules P815 exprimant l’IDO ont échappé à ce rejet et ont formé des tumeurs chez la majorité des souris. Cela suggère en effet que l’expression d’IDO par les tumeurs leur permet d’échapper au rejet immunitaire par les lymphocytes T, vraisemblablement en bloquant la prolifération des lymphocytes suite à l’épuisement du milieu environnant en tryptophane. Nous investiguons la possibilité de bloquer ce mécanisme en inhibant l’activité de l’IDO par des moyens pharmacologiques. Le 1-méthyl-tryptophane (1MT) est un inhibiteur de l’IDO. Si les souris en reçoivent, leurs tumeurs progressent beaucoup moins vite et atteignent une taille sensiblement plus faible. Ces résultats suggèrent donc que l’efficacité des vaccinations anticancéreuses pourrait être améliorée en traitant simultanément les patients avec des inhibiteurs de l’IDO. Le 1MT semble être un bon candidat, même s’il n’inhibe que partiellement l’activité de l’IDO. Il a l’avantage de ne pas inhiber la tryptophane-dioxygénase, l’enzyme hépatique responsable de la régulation des taux systémiques de tryptophane, qui ne devrait donc pas induire de problème métabolique majeur. Les recherches en cours visent notamment à identifier des inhibiteurs de l’IDO plus efficaces que le 1MT.

Une troisième approche est basée sur le profilage d’expression génique des tumeurs en utilisant des microarrays (puces à ADN ou microdamiers). Cette technique mesure simultanément le niveau d’expression de milliers de gènes différents dans un échantillon. Nous testons une série de métastases de mélanome, principalement cutanées, provenant de patients vaccinés. Nous testons également des tissus normaux et des lignées tumorales établies à partir de métastases de mélanome. Nous espérons identifier des gènes impliqués dans la résistance tumorale aux CTL, principalement en comparant une série d’échantillons provenant de patients régresseurs, à une série provenant de patients non régresseurs. Nous allons aussi comparer, dans la limite du matériel disponible, des paires d’échantillons provenant chacune du même patient, l’une en train de régresser et l’autre en train de progresser. Nous allons tenter d’identifier des gènes exprimés à la fois dans le placenta et dans les tumeurs, en espérant découvrir des gènes qui, comme l’IDO, pourraient protéger à la fois le placenta et la tumeur contre leur rejet immunitaire. Enfin, nous allons caractériser l’infiltrat inflammatoire présent dans les tumeurs et son interaction avec les cellules cancéreuses.

Conclusion

Références

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