ARTICLE
Auteur(s) : Daniel
Vittet1,2,3, Jean-Jacques Feige1,2,3
1Inserm U878, iRTSV/LAPV, CEA Grenoble, 17 rue des
Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9
2CEA, DSV, iRTSV, Laboratoire Angiogenèse et
Physiopathologie Vasculaire, 38054 Grenoble
3Université Joseph Fourier, 38054 Grenoble
Article reçu le 10 Juillet 2007, accepté le 30 Juillet 2007
Le système vasculaire lymphatique est longtemps resté dans l’ombre
de son homologue sanguin par manque de modèles expérimentaux
adaptés et par manque de connaissance de marqueurs moléculaires des
cellules endothéliales lymphatiques [1]. Un regain d’intérêt est
apparu au cours de la dernière décennie suite à la mise en évidence
de gènes impliqués dans la régulation spécifique de son
développement et à l’identification de marqueurs protéiques de
l’endothélium lymphatique, ouvrant la voie à l’analyse de sa
régulation. Ce système vasculaire hiérarchisé permet le drainage
des liquides interstitiels de l’ensemble de l’organisme et leur
retour vers la circulation sanguine veineuse. Le réseau des
capillaires lymphatiques est connecté à la circulation sanguine par
les vaisseaux précollecteurs, puis les vaisseaux collecteurs qui se
branchent par l’intermédiaire des canaux thoraciques. Ce système
vasculaire borgne et unidirectionnel présente une fonction majeure
d’épuration. Il joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire
en facilitant l’activation des défenses de l’organisme, par la mise
en contact des antigènes avec les cellules du système immunitaire
au niveau des ganglions lymphatiques.Lors du développement tumoral,
le système lymphatique est impliqué activement dans le processus de
métastase des tumeurs solides, l’observation de l’envahissement des
ganglions lymphatiques reflétant en règle générale un mauvais
pronostic pour le patient cancéreux [1]. Il existe aujourd’hui un
grand intérêt pour ce système cellulaire, car il pourrait
prochainement être la cible de nouvelles stratégies thérapeutiques
antitumorales.Au cours de cette synthèse, nous nous proposons de
dresser un rapide état des connaissances sur le processus de
lymphangiogenèse (qui définit la formation de novo de capillaires
lymphatiques) et son impact sur la progression tumorale et la
dissémination métastatique. Plusieurs questions non résolues seront
également abordées et discutées.
Marqueurs antigéniques du système lymphatique
L’identification et la caractérisation de marqueurs protéiques des
cellules endothéliales lymphatiques ont permis des avancées
significatives dans l’étude de leurs fonctions physiopathologiques.
L’un des premiers marqueurs identifiés, VEGF-R3 (Fms-like tyrosine
kinase 4 ou Flt4), provient des études des effets des membres de la
famille du VEGF et de ses récepteurs au cours du développement
embryonnaire. Le récepteur VEGF-R3, qui lie le VEGF-C et le VEGF-D,
a ainsi été caractérisé comme un des acteurs importants du
développement du lignage lymphatique. Son expression, que l’on
retrouve sur les cellules précurseurs des cellules endothéliales
sanguines et lymphatiques au niveau embryonnaire, devient chez
l’adulte essentiellement restreinte à l’endothélium lymphatique. Au
cours du développement embryonnaire, il est admis que les cellules
endothéliales lymphatiques se différencient en grande partie à
partir du système veineux. Le facteur de transcription prox1
(prospero-related homeobox-1) s’avère être le facteur qui gouverne
l’engagement de la différenciation dans ce lignage aux dépens du
lignage sanguin. Son implication dans la régulation de l’expression
de gènes comme celui codant pour le récepteur FGF-R3 a récemment
été observée [2]. L’analyse comparée du transcriptome des cellules
endothéliales sanguines et lymphatiques a également permis des
avancées significatives dans l’identification chez l’adulte de
marqueurs phénotypiques spécifiques de ces deux lignages, rendant
ainsi possible l’étude de leurs mécanismes régulateurs. En plus de
prox1 et de VEGF-R3, la glycoprotéine membranaire LYVE-1, sur
laquelle se lient les hyaluronanes de la matrice extracellulaire,
la podoplanine, la chimiokine CCL21, la neuropiline 2 ainsi
que la desmoplakine présentent une expression spécifique et/ou
privilégiée au niveau des cellules endothéliales lymphatiques.
Plusieurs revues, auxquelles le lecteur pourra se référer,
récapitulant l’ensemble des marqueurs permettant la différenciation
entre l’endothélium sanguin et l’endothélium lymphatique, ont été
publiées au cours des dernières années [3-6]. Il faut toutefois
noter qu’aucun de ces marqueurs pris isolément ne peut permettre de
différencier sans ambiguïté les cellules endothéliales
lymphatiques, car chacun d’entre eux peut être retrouvé sur
d’autres types cellulaires. Ce n’est que la codistribution de
plusieurs de ces marqueurs sur la même cellule qui permet
d’affirmer la nature lymphatique d’une cellule endothéliale.
Lymphangiogenèse tumorale et dissémination métastatique
Les données impliquant la lymphangiogenèse dans la progression
tumorale sont en pleine expansion. Au cours du développement
tumoral, le système lymphatique est en effet considéré dans de
nombreux cancers comme la voie primaire de la diffusion des
métastases. L’invasion par les cellules tumorales du ganglion
satellite proximal de la tumeur représente souvent la première
étape de la formation de métastases [7]. Cela résulte de plusieurs
caractéristiques structurales de l’endothélium des capillaires
lymphatiques qui sont en faveur d’un rôle majeur des vaisseaux
lymphatiques dans ce processus. En effet, les capillaires
lymphatiques sont dépourvus de lame basale ainsi que de jonctions
serrées. Ils présentent des jonctions intercellulaires beaucoup
plus lâches que l’endothélium sanguin, facilitant ainsi le passage
des cellules tumorales à l’intérieur du vaisseau. De plus, les
mouvements liquidiens à l’intérieur de ces capillaires sont
beaucoup plus lents qu’au sein des capillaires sanguins car ils
sont essentiellement sous la dépendance des compressions liées aux
contractions musculaires ainsi qu’aux mouvements respiratoires.
L’ensemble de ces éléments permet aux vaisseaux lymphatiques de
participer au drainage des tumeurs et de constituer l’une des voies
majeures de la dissémination métastatique, cause majeure de la
mortalité dans les cancers [8, 9]. En effet, ce drainage
permettrait de diminuer la pression des liquides interstitiels à
l’intérieur de la tumeur, facilitant d’une part sa croissance en
améliorant sa perfusion par le flux sanguin et, d’autre part,
l’échappement des cellules tumorales par l’intermédiaire des
capillaires lymphatiques.
De nombreux travaux laissent envisager que cette dissémination
métastatique s’effectue soit par la cooptation de vaisseaux
lymphatiques préexistants, soit par une néoformation de capillaires
lymphatiques (lymphangiogenèse). Les mécanismes de la dissémination
métastatique via les néovaisseaux lymphatiques restent cependant
très controversés et pourraient être très variables d’un type de
tumeur à l’autre. Deux processus sont considérés : la
lymphangiogenèse péritumorale et la lymphangiogenèse intratumorale.
Cependant, bien que la présence d’une lymphangiogenèse
intratumorale soit observée dans plusieurs cas de tumeurs comme les
mélanomes cutanés et les carcinomes de la tête et du cou, plusieurs
observations effectuées sur des tumeurs expérimentales induites
chez la souris suggèrent que les vaisseaux lymphatiques
intratumoraux ne seraient pas fonctionnels, car la pression
interstitielle élevée régnant à l’intérieur de la tumeur écraserait
les vaisseaux. Ainsi, le développement des vaisseaux lymphatiques
en périphérie de la tumeur semble jouer un rôle prépondérant dans
la diffusion et l’échappement des cellules tumorales. En revanche,
des interactions entre les cellules endothéliales lymphatiques de
la tumeur et les cellules tumorales par le biais de la libération
de facteurs paracrines ne peuvent être totalement exclues.
Plusieurs analyses réalisées sur des tumeurs humaines ont montré
l’existence d’une corrélation entre la lymphangiogenèse intra ou
péritumorale et l’invasion des ganglions lymphatiques par des
cellules tumorales [10]. Par ailleurs, plusieurs travaux très
récents montrent que les cellules tumorales métastatiques induisent
une lymphangiogenèse intraganglionnaire. Celle-ci précède
l’invasion des ganglions par les cellules tumorales, suggérant une
préparation à distance, par les cellules tumorales, du terrain pour
les accueillir indépendamment de leur présence physique dans le
tissu à coloniser [11, 12]. Cette lymphangiogenèse
intraganglionnaire, dont il a été montré qu’elle pouvait être
induite par le VEGF-C, apparaît être un prérequis pour la
colonisation des ganglions par les cellules tumorales et leur
future dissémination [12].
Ainsi, l’ensemble de ces données montre une corrélation entre
lymphangiogenèse et dissémination métastatique.
Acteurs moléculaires et cellulaires de la lymphangiogenèse
Molécules régulatrices de la lymphangiogenèse
Parmi les facteurs prolymphangiogéniques identifiés à ce jour (figure 1), le système
VEGF-C/VEGF-D/VEGF-R3 a été caractérisé comme l’un des acteurs
majeurs régulant son développement [13]. L’invalidation génique du
récepteur VEGFR3 conduisant à une létalité embryonnaire à E10 chez
la souris montre un rôle important de ce récepteur dans le
développement vasculaire. L’invalidation génique de son ligand
VEGF-C est létale à E17-E19 et s’accompagne d’une agénésie du
système lymphatique [13]. Par ailleurs, des souris transgéniques
surexprimant VEGF-C au niveau de la peau montrent une hyperplasie
du réseau de vaisseaux lymphatiques [4]. La démonstration d’un rôle
de ce système ligand-récepteur et de la lymphangiogenèse dans la
dissémination métastatique a été initialement mise en évidence in
vivo chez la souris par les travaux du groupe de Michael Pepper
[14]. Ces travaux ont utilisé la souris RIP-Tag, qui développe des
insulinomes spontanés sans développement de métastases. Lorsque
cette souris est croisée avec une souris chez laquelle l’expression
du VEGF-C est ciblée sous la dépendance du promoteur de l’insuline
dans le pancréas endocrine, une lymphangiogenèse tumorale peut être
observée, accompagnée d’une dissémination métastatique de la
tumeur. Ces travaux ont apporté la démonstration d’un rôle du
VEGF-C dans la dissémination métastatique. Depuis, de nombreuses
données sont venues corroborer cet état de fait.
L’expression de VEGF-C est corrélée à l’envahissement
ganglionnaire dans plusieurs cas de tumeurs humaines [7]. Plusieurs
études ont montré un rôle des VEGF-C/D dans l’invasion des
ganglions lymphatiques par les cellules tumorales. Les mécanismes
impliqués dans cette action (augmentation de la perméabilité ou
modifications des propriétés adhésives des cellules endothéliales
lymphatiques) demandent toutefois à être précisés. Une
participation active de l’endothélium lymphatique pourrait
s’exercer, entre autres, par la sécrétion de la chimiokine CCL21
dont les récepteurs sont présents sur certaines cellules tumorales
[13]. Le VEGF-C peut aussi se lier à VEGFR2, également impliqué
dans la régulation positive de la lymphangiogenèse et de l’invasion
des ganglions lymphatiques par les cellules tumorales, et exercer
une action proangiogénique. Toutefois, au contraire du VEGF-A qui
stimule le développement de la tumeur primaire [15], le VEGF-C
n’interfère pas avec la croissance tumorale [12].
D’autres effecteurs prolymphangiogéniques ont plus récemment été
mis en évidence, à l’aide de modèles expérimentaux murins ;
leurs effets chez l’homme demandant à être confirmés [7]. Il s’agit
des angiopoïétines 1 et 2, du FGF2, du HGF (hepatocyte growth
factor), des IGF1/2 [16], du VEGF-A et du PDGF-BB [17][18].
Toutefois, un grand nombre d’entre eux présentent un mécanisme
d’action indirect passant par la régulation de l’expression du
VEGF-C et/ou l’activation du récepteur VEGFR3. L’invalidation du
gène de l’angiopoïétine 2 chez la souris a montré, en plus
d’une interférence avec le développement des vaisseaux sanguins,
des défauts dans l’organisation des capillaires lymphatiques
pouvant être restaurés par l’angiopoïétine 1 [19]. La
surexpression de l’angiopoïétine 1 chez la souris entraîne
quant à elle le bourgeonnement et l’hyperplasie des vaisseaux
lymphatiques par l’intermédiaire de la régulation de l’expression
du récepteur VEGF-R3 [20]. Il apparaît donc que
l’angiopoïétine 1 et l’angiopoïétine 2 exercent des
fonctions redondantes lors de la lymphangiogenèse alors qu’elles
présentent des actions opposées au cours de la maturation des
vaisseaux sanguins. Bien que le FGF2 stimule la prolifération et la
migration des cellules endothéliales lymphatiques in vitro, son
action prolymphangiogénique in vivo résulterait d’une stimulation
de la synthèse de VEGF-C et de VEGF-D, puisque son action se trouve
inhibée par des anticorps bloquants anti-VEGF-R3 [21]. De façon
similaire, l’effet du HGF apparaît partiellement dépendant de la
voie de signalisation du récepteur VEGF-R3 [18]. En revanche, la
famille des PDGF, en particulier le PDGF-BB, stimule la
lymphangiogenèse par une action directe sur les cellules
endothéliales lymphatiques, indépendante de la voie de
signalisation du VEGF-C, suite à l’activation des récepteurs
PDGF-Rα et β [22]. le PDGF-BB semble donc également constituer un
acteur majeur de la progression tumorale par ses actions à la fois
sur la stimulation de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse.
L’action des IGF1 et 2 apparaît également directe puisque non
affectée en présence d’un récepteur VEGF-R3 soluble [16]. Par
ailleurs, bien que le VEGF-A soit considéré comme un acteur
important de l’angiogenèse, il stimule également la
lymphangiogenèse par l’activation de son récepteur VEGF-R2 et la
régulation de l’expression des intégrines α1β1 et α2β2
[23]. Son implication dans la diffusion métastatique et l’invasion
ganglionnaire a par ailleurs été observée dans un modèle de tumeur
expérimentale chez la souris [15].
Il faut toutefois préciser que, malgré les avancées obtenues au
cours des dernières années, les facteurs et les mécanismes régulant
la lymphangiogenèse restent moins bien connus que ceux qui
contrôlent l’angiogenèse. La connaissance des mécanismes d’action
des facteurs identifiés demande à être approfondie. Par ailleurs,
l’identification d’autres agents régulateurs ainsi que l’analyse
des effets potentiels des autres facteurs impliqués dans
l’angiogenèse demandent à être effectuées. Par exemple,
l’implication de certains systèmes ligand-récepteur, comme les
voies de signalisation activées par le TGFβ, les BMP et les
récepteurs ALK, importantes dans la régulation du développement
vasculaire sanguin et de l’angiogenèse, est méconnue dans le
développement du système lymphatique et la lymphangiogenèse. Par
ailleurs, aucun facteur inhibiteur direct de ce processus n’a été à
ce jour clairement identifié. Or, de manière similaire à la
régulation de l’angiogenèse, l’existence d’inhibiteurs qui
viendraient contrer les effets des agents activateurs et celle d’un
lymphangiogenic switch contrôlant la formation des néocapillaires
lymphatiques apparaissent fort probables [17]. Il se pose ainsi la
question de savoir si des mécanismes semblables sont impliqués dans
l’inhibition des deux processus et si les inhibiteurs de
l’angiogenèse sont également des inhibiteurs de la
lymphangiogenèse ou s’il existe des inhibiteurs spécifiques
pour chacun de ces systèmes. Des agents pharmacologiques,
inhibiteurs des métalloprotéinases (MMP) ou de la cyclooxygénase,
ciblant des mécanismes cellulaires généraux se sont avérés
efficaces dans l’inhibition de la lymphangiogenèse [17].
Une publication récente utilisant un modèle expérimental de
tumeur induite chez la souris montre que l’endostatine, inhibiteur
cryptique de l’angiogenèse dérivé du collagène XVIII, peut
interférer avec la lymphangiogenèse et le développement des
métastases ganglionnaires en inhibant la production de VEGF-C par
les cellules tumorales [24]. La caractérisation de molécules
présentant une double action inhibitrice de l’angiogenèse et de la
lymphangiogenèse pourrait apporter des outils intéressants pour une
thérapie combinée.
Rôle des macrophages et des progéniteurs endothéliaux
circulants dans la lymphangiogenèse
Le système lymphatique est impliqué dans les processus
inflammatoires et des données postulent un rôle de la
lymphangiogenèse dans le rejet de greffe en favorisant
l’acheminement des cellules immunitaires au niveau du greffon [25].
Les réponses inflammatoires induites par les cellules tumorales
apparaissent associées à la diffusion des métastases. Plusieurs
travaux ont établi que les macrophages activés, qui expriment
VEGF-R3, participent à la réponse lymphangiogénique, soit par
transdifférenciation en s’incorporant dans l’endothélium
lymphatique néoformé, soit en stimulant la formation de nouveaux
capillaires lymphatiques par une expression de VEGF-C/D [26].
Ainsi, l’inhibition du processus inflammatoire accompagnant le
développement tumoral pourrait également constituer une stratégie
pour s’opposer à la lymphangiogenèse et à la dissémination
métastatique [17].
L’existence de progéniteurs endothéliaux circulants issus de la
moelle osseuse pouvant être mobilisés pour participer à la
formation de néovaisseaux sanguins est clairement établie. Leur
potentiel d’utilisation en thérapie cellulaire des accidents
vasculaires ischémiques apparaît d’ailleurs très prometteur [27].
Quant à la contribution de précurseurs circulants issus de la
moelle osseuse dans la lymphangiogenèse, elle reste à ce jour
débattue. Il semble que des progéniteurs lymphangioblastiques
existent. Une sous-population de cellules
VEGFR3+/CD133+/CD34+ ayant la capacité de générer des cellules
endothéliales lymphatiques a été isolée à partir de la moelle
osseuse [28]. Bien que non exclusive, cette différenciation vers le
lignage lymphatique souligne la présence de progéniteurs capables
d’évoluer dans cette voie de différenciation. De récentes données
indiquent également une lymphovasculogenèse à partir des cellules
myéloïdes CD14+/VEGFR3+/CD31+/VEGFR2- [29]. Cependant, la
fonctionnalité de ces précurseurs dans la réponse lymphangiogénique
n’a pas été complètement validée pour l’instant. En effet, les
travaux menés dans ce sens fournissent des résultats très variables
et soulignent que la participation de cellules précurseurs
lymphatiques issues de la moelle à la constitution des néovaisseaux
lymphatiques resterait faible, voire même serait inexistante en
fonction du tissu considéré [29, 30]. La caractérisation d’un pool
fonctionnel de cellules souches lymphatiques demande donc à être
clairement établie et mérite l’intérêt car ces cellules pourraient
constituer un outil de thérapie cellulaire pour, par exemple, les
lymphœdèmes. Elles pourraient aussi être modifiées génétiquement et
ciblées sur les néocapillaires lymphatiques.
Lymphangiogenèse et perspectives thérapeutiques
Inhibition de la lymphangiogenèse : ciblage de la voie de
signalisation VEGF-C/D/VEGFR3
Devant les corrélations entre lymphangiogenèse et métastases, une
des approches thérapeutiques envisagées est de s’opposer à la
formation des vaisseaux lymphatiques péri et/ou intratumoraux afin
de minimiser le processus d’échappement des cellules tumorales de
la tumeur d’origine. De façon similaire à l’inhibition de
l’angiogenèse tumorale, deux stratégies peuvent être
envisagées : l’antilymphangiogenèse et le ciblage de la
vascularisation lymphatique tumorale. Compte tenu de la mise en
évidence d’un rôle majeur pour la voie de signalisation
VEGFC/VEGFD/VEGFR3 dans la régulation de la lymphangiogenèse, le
développement des stratégies thérapeutiques a été jusqu’à présent
basé sur des tentatives d’inhibition de ce système ligand-récepteur
[9, 10]. Cette idée s’avérait d’autant plus attractive que le
VEGF-C/D stimule également l’angiogenèse tumorale [9]. Dans des
modèles de tumeurs expérimentales induites chez la souris, il a
ainsi été montré, à l’aide d’une stratégie VEGF-C/D-Trap, qu’un
récepteur soluble VEGF-R3 fusionné au fragment constant des
immunoglobulines, agissant en compétition avec le récepteur VEGFR3
membranaire présent sur l’endothélium lymphatique, pouvait inhiber
la lymphangiogenèse tumorale ainsi que l’invasion métastatique des
ganglions lymphatiques locaux [31, 32]. Des résultats équivalents
ont été obtenus avec des anticorps bloquants dirigés soit contre le
récepteur VEGFR3, soit contre ses ligands VEGF-C et VEGF-D, ou avec
une approche utilisant des ARN interférents neutralisant
l’expression du VEGF-C par les cellules tumorales [7]. L’ensemble
de ces approches s’est avéré efficace pour inhiber l’invasion des
ganglions lymphatiques par des métastases dans les modèles
expérimentaux de tumorigenèse chez la souris. Une dernière
stratégie visant à inhiber l’activité du récepteur VEGFR3 par des
inhibiteurs de tyrosine kinase est considérée en essais cliniques
bien que ces composés soient peu spécifiques et inhibent plusieurs
autres kinases [9].
Toutefois, compte tenu de la diversité émergente des facteurs
impliqués dans la régulation positive de la lymphangiogenèse, pour
certains d’entre eux VEGF-R3-indépendants, une stratégie
thérapeutique fondée uniquement sur l’inhibition du système
VEGF-C/D/VEGFR3 pourrait s’avérer insuffisante. Aussi, il semble
essentiel pour être efficace de cibler un mécanisme commun à la
majorité de ces facteurs régulateurs. De plus, les données récentes
élargissant l’expression du récepteur VEGFR3 à d’autres types
cellulaires que l’endothélium lymphatique [33] posent la question
d’effets secondaires possibles d’une thérapie ciblée sur le système
ligand-récepteur VEGF-C/D/VEGF-R3. La question se pose également de
savoir si angiogenèse et lymphangiogenèse sont des processus
indépendants ou bien coordonnés lors du développement des tumeurs
solides. Plusieurs cas de figure ont en effet été observés lors de
la néovascularisation de la cornée de souris par des implants
renfermant des facteurs de croissance, en fonction du facteur
additionné à l’implant et de la période écoulée après
l’implantation [17]. Devant l’existence de facteurs régulateurs
communs de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse comme le FGF2 ou
le VEGF-A, on peut également se demander si des différences
existent dans les concentrations actives et les mécanismes d’action
de ces facteurs sur ces deux types d’endothélium au cours de la
néoformation des vaisseaux sanguins et lymphatiques tumoraux.
Valeur pronostique de la lymphangiogenèse
L’invasion des ganglions lymphatiques par les cellules tumorales
représente un élément de diagnostic et de pronostic du
développement tumoral. Dans certains cas, la présence de cellules
tumorales au niveau ganglionnaire permet le diagnostic de la
présence d’une tumeur primaire avant même qu’elle ait pu être
détectée [17]. Par ailleurs, après le diagnostic établi de la
présence d’une tumeur primaire, l’analyse de l’invasion du ganglion
satellite dit « sentinelle » et des ganglions locaux plus
distants permet de prédire le risque de développement de métastases
à distance. Plusieurs études montrent des corrélations entre la
densité des vaisseaux lymphatiques péri ou intratumoraux et la
formation de métastases intraganglionnaires, dans plusieurs types
de cancer [6]. Toutefois, le développement d’une lymphangiogenèse
péritumorale apparaît dans plusieurs cas associé à un meilleur taux
de survie, car elle faciliterait le recrutement des cellules
dendritiques et la mise en place d’une réponse immunitaire dirigée
contre les cellules tumorales [6]. L’expression du VEGF-C au sein
de la tumeur primitive s’est révélée dans certains cancers
constituer un facteur pronostique pour le développement des
métastases ganglionnaires, une corrélation directe entre
l’expression de VEGF-C/D et la formation de ces métastases ayant
été observée [7]. Il existe malgré tout des divergences entre les
différentes études selon la localisation et le type de tumeur,
selon la sélection des patients et les paramètres et méthodes de
détection utilisées [6]. Ainsi, des efforts sont nécessaires pour
standardiser les méthodes de quantification de la lymphangiogenèse
afin de confirmer la valeur pronostique de la lymphangiogenèse dans
la progression des différents types de cancer [34].
Limites potentielles d’une thérapie antilymphangiogénique
La question de l’hétérogénéité des vaisseaux lymphatiques en
fonction des territoires vasculaires pourrait s’avérer un frein à
court terme pour une utilisation généralisée de la thérapie
antilymphangiogénique, car elle nécessiterait une analyse au cas
par cas pour définir la stratégie moléculaire spécifique à utiliser
pour chaque type de tumeur. L’hétérogénéité de l’endothélium
sanguin est une réalité et des différences phénotypiques et
fonctionnelles entre les lits vasculaires de différents organes ont
été bien caractérisées [35, 36]. Pour l’endothélium lymphatique,
des variations dans l’expression de plusieurs molécules comme
l’éphrine B2 et la glycoprotéine LYVE1 ont été établies entre tubes
collecteurs et capillaires lymphatiques [37]. D’autres différences,
résultant d’une hétérogénéité de cet endothélium, non identifiées à
ce jour, apparaissent très probables. Ainsi, la spécificité de
chaque type de tumeur devra certainement être prise en compte.
Il apparaît également important de ne cibler que l’endothélium
en phase active de néoformation afin de ne pas toucher les cellules
endothéliales quiescentes. Comme son homologue sanguin,
l’endothélium lymphatique se caractérise par une quiescence dans
les conditions physiologiques [17]. Dans ce but, des travaux visant
à caractériser les différences des patrons d’expression génique et
protéique entre cellules endothéliales lymphatiques quiescentes et
cellules endothéliales lymphatiques tumorales devraient être
poursuivis. La mise en évidence de marqueurs spécifiques sur ces
dernières permettrait de cibler des molécules cytotoxiques sur cet
endothélium prolifératif sans risquer le développement de
lymphœdèmes du fait d’une action secondaire sur les cellules
endothéliales quiescentes des autres vaisseaux lymphatiques du
patient.
La question se pose également de savoir quels pourraient être
les effets à long terme d’une stratégie antilymphangiogénique et si
un échappement possible peut être observé en réponse à un mécanisme
compensateur. Enfin, l’inhibition de la lymphangiogenèse pourrait
être un frein à la reconnaissance par le système immunitaire des
antigènes tumoraux et donc aller à l’encontre des stratégies
fondées sur l’immunothérapie. Étant donné que le système
lymphatique participe au drainage de la tumeur, diminuant la
pression insterstitielle au sein de celle-ci et améliorant sa
perfusion par le flux sanguin, l’inhibition de la lymphangiogenèse
pourrait également s’avérer, de façon indirecte, défavorable à
l’accessibilité des drogues administrées en chimiothérapie.
Conclusion
Angiogenèse et lymphangiogenèse sont impliquées dans la
dissémination métastatique. La part respective de ces deux
processus, qui est très certainement différente d’une tumeur à une
autre, demande toutefois à être précisée afin de pouvoir établir
des stratégies thérapeutiques adéquates. Les mécanismes qui
gouvernent le passage des cellules tumorales au sein des vaisseaux
lymphatiques, de même que ceux qui permettent la colonisation de
tissus à distance, demandent également à être précisés et
pourraient fournir des cibles pour le développement de stratégies
complémentaires à l’inhibition de la lymphangiogenèse ou au ciblage
de l’endothélium lymphatique tumoral pour s’opposer à la
dissémination métastatique. Pour finir, la question d’un
développement coordonné ou indépendant entre angiogenèse et
lymphangiogenèse en fonction des territoires vasculaires doit
également être précisée afin d’orienter les choix thérapeutiques à
mettre en œuvre. Ces questions devraient trouver rapidement une
réponse au cours des prochaines années.
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