ARTICLE
Auteur(s) : Mahmut Ozsahin, Oscar
Matzinger, Michel Zimmermann, Abderrahim Zouhair
Service de radio-oncologie, Centre hospitalier universitaire
vaudois (CHUV), Bugnon 46, CH-1011 Lausanne, Suisse
Article reçu le 2 Avril 2007, accepté le 25 Mai 2007
Les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures
sont des néoplasies dont le contrôle locorégional est primordial,
compte tenu de leur possibilité de rechute [1]. Leur traitement
repose en général sur la chirurgie ou la radiothérapie externe pour
les cancers de stade précoce. Les tumeurs localement avancées sont
traitées, selon l’expertise des centres, par une chirurgie suivie
d’une combinaison de radiochimiothérapie ou par une
radiochimiothérapie exclusive [2, 3].La prise en charge des
patients atteints d’un cancer ORL localement avancé est encore un
grand défi pour le clinicien, en raison de la persistance d’un taux
d’échec non négligeable, aussi bien localement qu’à distance
[4].Plusieurs travaux menés ces dernières années ont prouvé
l’implication dans la prolifération cellulaire et l’oncogenèse de
certaines protéines transmembranaires dotées d’une activité
effectrice de type tyrosine kinase [5, 6]. L’accroissement de
l’activité du récepteur à l’EGF (epidermal growth factor) a été
associé à la progression tumorale et à la réduction de la survie
chez de nombreux patients atteints de tumeurs solides, y compris au
niveau de la sphère ORL.Les thérapies ciblées comme nouveaux
traitements anticancéreux, parmi lesquelles les inhibiteurs des
récepteurs à l’EGF, viennent désormais occuper une place dans le
choix thérapeutique. La plupart de ces agents pharmacologiques ont
été étudiés en phase I-II et récemment en phase III combinant la
radiothérapie et le cetuximab avec des résultats préliminaires très
prometteurs [7].La concertation pluridisciplinaire reste un atout
capital dans les décisions en raison de la possibilité de combiner
plusieurs options thérapeutiques.Nous allons passer en revue le
rationnel de combiner la radiochimiothérapie à un inhibiteur de
l’EGFR et les résultats de certains travaux cliniques publiés
récemment dans la littérature.
Récepteur de l’EGF, radiothérapie et chimiothérapie
Le récepteur de l’EGF est une glycoprotéine transmembranaire de
170 kDa, codée au niveau du chromosome 7p12 [8] ; l’EGFR
fait partie de la famille des récepteurs ErbB (EGFR ou Her1, Her2,
Her3 et Her4). L’interaction du domaine extracellulaire de l’EGFR
avec ses ligands spécifiques (EGF ou TGFα) aboutit à son
homodimérisation (ou à son hétérodimérisation avec d’autres
récepteurs ErbB, en particulier Her2), prélude à l’autoactivation
de la tyrosine kinase au niveau des deux domaines intracellulaires
du récepteur. Ce processus va enclencher une cascade de
signalisations intracellulaires, entraînant au final une inhibition
de l’apoptose, une activation de la prolifération cellulaire et de
l’angiogenèse, ainsi qu’une augmentation du potentiel métastatique
[9].
Un fait expérimental capital est la capacité démontrée de
l’irradiation d’activer précocement la voie de transduction du
signal de l’EGFR par la libération radio-induite de TGFα [10].
Cette activation peut être considérée, au moins partiellement,
comme responsable du phénomène de repopulation cellulaire
post-radique, caractéristique de l’échappement à l’effet
cytotoxique induit par l’irradiation.
L’inhibition de l’activation post-radique de la voie de
signalisation de l’EGFR est l’un des facteurs explicatifs de la
synergie observée entre irradiation et anti-EGFR ; une
augmentation de la radiosensibilité par cette approche a été mise
en évidence sur le plan expérimental [11, 12]. De même,
l’association d’une chimiothérapie à base de platine et de
cetuximab a été démontrée efficace, sans problème pharmacocinétique
de coadministration, chez les patients présentant des cancers de
stades localement avancés, en récidive ou métastatiques [13].
La plupart des études précliniques et cliniques ont démontré un
faible contrôle local après radiothérapie des tumeurs surexprimant
l’EGFR [14]. Une étude récente [15] a revu de façon rétrospective
l’expression de l’EGFR chez 155 patients avec des cancers ORL de
stades III-IV, inclus dans le bras témoin de l’étude RTOG9003 et
ayant bénéficié d’une radiothérapie conventionnelle exclusive
(70 Gy en 7 semaines). Une expression détectable de
l’EGFR a été retrouvée chez 148 des 155 patients (95 %),
avec une très grande variabilité interindividuelle. L’expression de
l’EGFR était indépendante du stade tumoral ou du degré de
l’atteinte ganglionnaire initiale ; en analyse multivariée,
elle s’est révélée être par contre un facteur pronostique
indépendant de la survie globale (p = 0,006), ainsi que de la
survie sans récidive de la maladie (p = 0,003), de même qu’un
robuste facteur prédictif de récidive locorégionale (p = 0,002),
mais pas à distance (p = 0,50).
Deux approches thérapeutiques complémentaires ont été
développées. La première cible le domaine extracellulaire du
récepteur avec des anticorps monoclonaux anti-EGFR, la seconde le
domaine intracellulaire avec de petites molécules inhibant la
tyrosine kinase.
Malgré un nombre considérable de travaux, leur utilisation en
monothérapie dans le traitement de plusieurs types de tumeurs
solides n’a pas donné les résultats escomptés avec, le plus
souvent, l’obtention d’un effet cytostatique plutôt que cytotoxique
[16].
Rationnel pour une radiothérapie externe et une chimiothérapie
en postopératoire
Les patients présentant un cancer localement avancé de la sphère
ORL auront deux propositions thérapeutiques selon l’expérience du
centre : une chirurgie radicale suivie d’une radio, voire
d’une radiochimiothérapie adjuvante, ou une radiochimiothérapie
exclusive.
Le rationnel d’une radiothérapie externe (RTE) postopératoire
est de réduire la fréquence des rechutes locorégionales [17]. Le
concept de combiner une chirurgie radicale à la RTE postopératoire
est fondé empiriquement sur le fait que chaque modalité
thérapeutique employée séparément donne un faible contrôle
oncologique locorégional. Cependant, aucun essai randomisé n’a
démontré à ce jour la supériorité du traitement combiné vis-à-vis
de la chirurgie seule. Néanmoins, les différents travaux
rétrospectifs ont mis l’accent sur l’amélioration évidente du
contrôle locorégional grâce à la radiothérapie adjuvante [18-20].
Certains chercheurs ont développé dans les années 1990 une
stratégie comportant une RT préopératoire. Cette dernière a été
vite abandonnée après la publication d’un essai randomisé de phase
III du Radiation Treatment Oncology Group (RTOG), comparant une RTE
pré versus postopératoire dans les carcinomes laryngés
supraglottiques et hypopharyngés. Cette étude concluait à la
supériorité du traitement postopératoire pour le contrôle
locorégional [21]. L’intérêt d’une RTE postopératoire
comparativement à un traitement préopératoire est la possibilité
d’identifier des groupes de patients à risque de rechute
locorégionale en se basant sur les résultats anatomopathologiques
de leur pièce opératoire non altérée par un traitement néoadjuvant
[22]. Actuellement, l’association d’une radiochimiothérapie
préopératoire, ou exclusive en fonction de la réponse tumorale, est
d’usage en vue d’une préservation du larynx [23,24].
La radiochimiothérapie concomitante permet un effet antitumoral
locorégional synergique entre les deux thérapeutiques par rapport à
leur utilisation séquentielle. La coopération spatiale semble moins
prouvée car il n’existe pas de diminution des métastases à distance
par leur association, au moins en cas de radiochimiothérapie
exclusive [25].
Deux grands essais randomisés ont été conduits, l’un par le
groupe EORTC (European Organisation for Research and Treatment of
Cancer) et l’autre par le groupe américain RTOG, qui posent la même
question, à savoir le rôle du platine administré de façon
concomitante à la RTE en postopératoire [26,27]. L’essai EORTC22931
a randomisé 334 patients atteints d’un carcinome épidermoïde
localement avancé de la sphère ORL entre une RTE associée à une
chimiothérapie à base de platine et une RTE seule. La
chimiothérapie est loin d’être bien tolérée, comme en témoignent
les pourcentages d’administration des 3 cycles prévus dans l’essai
(88, 66 et de 49 % respectivement). Cela est expliqué par la
majoration des toxicités au niveau des muqueuses. L’incidence des
mucites fonctionnelles de grades 3-4 est significativement élevée
d’un facteur 2 dans le bras expérimental (p = 0,008). Les résultats
carcinologiques à 5 ans démontrent clairement un meilleur
contrôle locorégional et une meilleure survie (sans rechute et
globale) en faveur du traitement combiné. En revanche, la
chimiothérapie n’a pas eu d’impact sur l’apparition de
métastases.
L’étude RTOG9501 a porté sur un collectif de 459 patients
atteints de carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL opérés et
présentant un haut risque de rechute. La dose du cisplatine ainsi
que l’intervalle d’administration sont identiques à ceux de l’étude
de l’EORTC. Les toxicités aiguës sont significativement majorées
dans le bras du traitement combiné. Les résultats carcinologiques
montrent un contrôle locorégional et une survie sans récidive
statistiquement supérieurs dans le bras expérimental. Cela ne se
traduit pas en gain de survie globale. Il n’y a pas non plus
d’impact de la chimiothérapie sur l’apparition de métastases.
L’analyse poolée du RTOG9501 et de l’EORTC22931 récemment
publiée [28] semble retrouver un sous-groupe de mauvais pronostic
(marges positives et/ou ruptures capsulaires) qui bénéficierait, en
termes de contrôle local, de survie sans récidive et de survie
globale, de l’intensification thérapeutique par l’adjonction de la
chimiothérapie. Ces deux travaux démontrent la supériorité du
traitement combiné en postopératoire par rapport à la radiothérapie
adjuvante seule.
Malgré la positivité des deux essais randomisés en
postopératoire, la chimiothérapie n’est pas retenue [29] chez
certains patients, en raison de leur âge ou des comorbidités.
L’apport d’un traitement par un anticorps anti-EGFR est
actuellement évalué dans l’essai RTOG0234.
Rationnel pour une radiochimiothérapie exclusive
Plus de 60 % des cancers ORL sont diagnostiqués avec un stade
localement avancé (III ou IV). Une chirurgie à visée curative n’est
pas toujours possible d’emblée chez ces patients ou alors elle
risque d’être mutilante.
Les options thérapeutiques comprenaient classiquement une
radiothérapie exclusive ou une chimiothérapie suivie d’une
irradiation. La radiothérapie seule donne une survie à 5 ans
de seulement 10-30 %. Ce résultat peut être amélioré par
l’application d’un schéma hyperfractionné et/ou accéléré [15].
Le concept d’associer une chimiothérapie à la radiothérapie se
fonde sur le principe d’une radiosensibilisation afin de contrer
une radiorésistance des tumeurs solides ainsi qu’un effet sur
d’éventuelles micrométastases. Ces deux effets devraient contribuer
à diminuer le taux de rechute locorégionale et à distance.
De multiples études ont prouvé le bénéfice de l’adjonction d’une
chimiothérapie concomitante à la radiothérapie, démontrant un
avantage en termes de contrôle local ainsi qu’une incidence sur la
survie. Ces résultats sont confirmés dans différentes
méta-analyses, malgré une grande hétérogénéité des schémas de
traitement. Dans une première méta-analyse, Pignon observe un
avantage en termes de survie d’environ 4 % à 5 ans
favorisant les traitements combinés [30]. Une autre méta-analyse
confirme un gain en survie grâce à l’adjonction d’une
chimiothérapie concomitante à une radiothérapie avec ou sans
modification du fractionnement [31].
Les agents de chimiothérapie les mieux étudiés en monothérapie
sont la mytomycine-C, le méthotrexate, le cisplatine et le
carboplatine. Le standard actuel est le cisplatine
(100 mg/m2 à J1, J22 et J43 de la
radiothérapie) [32]. Le problème posé par ce régime réside
toutefois dans la mucite aiguë associée.
Les résultats encourageants des études de phase II ont conduit à
plusieurs essais de phase III comparant une radiothérapie à
fractionnement standard ou modifié avec ou sans chimiothérapie
[33-36]. Toutes ces études montrent un net avantage en taux de
survie, qui se situe entre 40 et 60 % à 4 ans, en faveur
de l’adjonction de la chimiothérapie. La limitation de ce type de
prise en charge reste toutefois la toxicité aiguë (principalement
la mucite).
Malgré la supériorité du traitement combiné, certains patients
ne sont pas candidats à la chimiothérapie (refus, toxicité ou
multiples comorbidités). Cela mérite de considérer le schéma
thérapeutique récemment publié par Bonner et al. [7].
Résultats des essais cliniques combinant l’inhibiteur à l’EGFR
et la radiochimiothérapie
Le cetuximab combiné à l’irradiation a été testé par Robert [37]
chez des patients présentant des cancers de stades localement
avancés de la sphère ORL. Cette association a été bien tolérée et
la plupart des patients évalués ont eu une réponse partielle ou
complète.
Bonner et al. [7] ont publié les résultats d’une étude de phase
III portant sur 424 patients atteints d’un carcinome
épidermoïde localement avancé de la sphère ORL. La randomisation
s’est faite entre un bras de radiothérapie exclusive (RTE) et un
bras appliquant la même radiothérapie combinée à l’administration
hebdomadaire de cetuximab. La RTE a été délivrée de façon
monofractionnée à la dose totale de 70 Gy, de façon bifractionnée
de 72-76.8 Gy ou en boost concomitant à la dose de 72 Gy. Une
première injection de cetuximab est administrée à la dose de
400 mg/m2 une semaine avant le début de
l’irradiation puis hebdomadaire à la dose de
250 mg/m2 durant le traitement actinique. La durée
médiane de survie globale dans le bras RT exclusive s’établit à
29 mois, contre 49 dans le bras combinant RT et cetuximab
(p = 0,03). La durée médiane du contrôle locorégional a été de
24 mois dans le bras du traitement combiné et seulement de
15 mois dans le bras RT seule. La RTE et le cetuximab
prolongent significativement la survie sans progression
(p = 0,006). Un peu plus de la moitié des patients ont présenté une
mucite de grades 3-5, sans différence significative entre les deux
groupes (p = 0,44). Les réactions cutanées acnéiformes de grades
3-5 ont été plus fréquentes dans le bras comportant le cetuximab
(17 %) que dans le bras RTE (1 %), cette différence étant
statistiquement très significative (p < 0,001).
Il s’agit de la première étude qui démontre l’amélioration du
contrôle locorégional, la réduction de la mortalité sans majoration
de la toxicité habituelle après irradiation chez les patients
présentant des tumeurs de stade localement avancé de la sphère ORL
traités par l’administration combinée d’un anti-EGFR (cetuximab) et
d’une radiothérapie. Ces patients n’ont toutefois pas reçu de
chimiothérapie, ce qui est considéré comme une faiblesse de cette
étude. Le bénéfice thérapeutique obtenu dans l’étude de Bonner et
al. est équivalent à l’apport de la chimiothérapie concomitante
constaté dans les différentes méta-analyses.
Une étude pilote du Memorial a associé la RTE de type boost
concomitant au cisplatine et au cetuximab dans un collectif de
22 patients avec des cancers ORL de stade localement avancé
[38]. L’étude a été fermée en raison de la survenue de deux décès
toxiques considérés comme étant non liés au cetuximab. En revanche,
l’efficacité de cette association est encourageante. Les auteurs ne
recommandent cette combinaison que dans le cadre d’un essai
clinique. La phase III du groupe RTOG (0522), qui compare une
radiothérapie accélérée associée au cisplatine à la même
combinaison plus du cetuximab, est considérée comme le bras de
traitement intensifié issu de la phase pilote du Memorial. Une
autre option est de commencer par une chimiothérapie d’induction
moderne [39, 40] suivie d’une radiochimiothérapie ou RTE et
cetuximab (Gortec 2005-01) [41].
Conclusion
Les traitements de radiothérapie et de chimiothérapie actuels ayant
atteint leurs limites, avec peu de progrès supplémentaires à
attendre en l’état, la recherche se dirige aujourd’hui
principalement vers le développement de nouveaux traitements
anticancéreux et l’intégration de nouvelles thérapeutiques ciblées
dans la pratique clinique.
Dans les cancers ORL, l’EGFR s’est révélé être non seulement un
marqueur pronostique important, mais également une cible
thérapeutique de premier choix. La démonstration récente d’un gain
de survie important en combinant le cetuximab à la radiothérapie
constitue une percée majeure dans la prise en charge de ces
néoplasies. Le bénéfice thérapeutique de cette association pourrait
ne pas tarder à se vérifier également dans d’autres types de
tumeurs solides surexprimant l’EGFR.
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