ARTICLE
Auteur(s) : Roger
Stupp1, Alessia Pica2, René O
Mirimanoff2, Olivier Michielin1
1Centre pluridisciplinaire d’oncologie
2Service de radiothérapie, Centre hospitalier
universitaire vaudois (CHUV), 46, rue du Bugnon, CH-1011 Lausanne,
Suisse
Article reçu le 14 Avril 2007, accepté le 2 Mai 2007
Les gliomes, rares chez l’adulte, ne représentent qu’environ
2 % des affections tumorales. Mais par leur localisation et
leur biologie, avec une tendance à la transformation maligne et une
évolution ultérieure presque toujours fatale, ils sont
particulièrement dévastateurs. Avec une incidence annuelle de 5 à
7 pour 100 000, environ 300 à 500 nouveaux cas sont
diagnostiqués en Suisse chaque année. Le gliome peut se manifester
à tout âge avec une pointe d’incidence à la trentaine pour les
gliomes de bas grade et à la cinquantaine pour les glioblastomes.Ce
petit guide en plusieurs parties résume les options oncologiques et
radio-oncologiques après traitement chirurgical en se fondant sur
l’évidence disponible dans la littérature ou en expliquant les
choix empiriques en l’absence d’essais contrôlés. La terminologie
d’histopathologie repose sur la classification OMS de l’an 2000 [1,
2]. Les progrès en imagerie par résonance magnétique ou par
tomographie à émission de positons (PET) ainsi que le développement
récent dans la prise en charge chirurgicale (chirurgie guidée par
imagerie, chirurgie avec fluorescence) ne sont pas le sujet de cet
article. Des revues plus extensives et systématiques ont été
publiées préalablement [3-5].
Glioblastomes
Environ 30 ans après l’établissement d’une radiothérapie pour
le traitement des gliomes [6, 7], une chimiothérapie de type
témozolomide associée à une radiothérapie concomitante a été
établie comme traitement standard des glioblastomes (astrocytome de
grade IV selon l’OMS) [8]. Dans un essai randomisé par
l’Organisation européenne de recherche et traitement du cancer
(EORTC) et l’Institut national du cancer au Canada (NCIC), une
réduction du risque de décès de 37 % a été démontrée [8].
Alors qu’on peut considérer le gain en médiane de survie de 12,1 à
14,6 mois comme modeste, le gain de survie à 2 ans de 10
à 27 % est certainement d’une importance tangible pour le
patient. Des recherches biologiques ont permis de démontrer que le
gain de l’adjonction d’une chimiothérapie alkylante se limite
principalement aux patients dont la tumeur ne possède pas l’enzyme
de réparation MGMT pour inverser le dommage de l’ADN induit par le
témozolomide [9] (voir discussion détaillée dans l’article de Paus
et al., dans ce même numéro du Bulletin du Cancer).
Basé sur ces grands essais confirmant les résultats observés
lors des essais de phase II [10, 11], le traitement par
témozolomide et radiothérapie est rapidement devenu le nouveau
standard pour tout patient atteint d’un glioblastome. La
radiothérapie associée au témozolomide (75 mg/m2)
devrait débuter environ 3 à 4 semaines après l’intervention
chirurgicale. La radiothérapie est administrée sur une durée de 6 à
7 semaines, en général 30 à 33 séances de 1,8 à 2 Gy par jour,
5 jours par semaine ; le témozolomide est administré
quotidiennement du premier au dernier jour de la radiothérapie,
environ 1 à 1 h 30 avant les séances de radiothérapie et
le matin des jours sans radiothérapie (par exemple le week-end). Le
témozolomide étant en général bien toléré, une prophylaxie
anti-émétique par un 5HT3 antagoniste n’est recommandée que dans
les premiers jours de traitement ; ultérieurement une
prophylaxie par du métoclopramide (Primperan®) ou
dompéridone (Motilium®) suffit et un certain nombre de
malades n’ont besoin d’aucune prophylaxie anti-émétique au-delà des
premiers jours de traitement (à noter que l’administration continue
sur plusieurs semaines d’un 5HT3 antagoniste induit souvent une
constipation importante et des céphalées occasionnelles). Pendant
et jusqu’à 3 semaines après la fin de la chimioradiothérapie,
un contrôle régulier de la formule sanguine complète est
recommandé : une myélosuppression, en particulier une
thrombocytopénie (rare, < 10 %) et une lymphocytopénie
(fréquente, > 40 % des malades), est observée à partir de
la troisième semaine de traitement.
La lymphocytopénie liée à l’exposition continue au témozolomide
se traduit particulièrement par une immunodéficience cellulaire
(abaissement du taux des CD4) prédisposant le patient à
d’éventuelles infections opportunistes. Certains auteurs
recommandent, outre une vigilance, une prophylaxie au PCP
(Pneumocystis pneumonia) par des inhalations à la pentamidine ou du
Bactrim®[10, 12, 13].
Environ 4 semaines après la fin de la radiochimiothérapie,
une reprise du témozolomide à raison de 150 à
200 mg/m2 pendant 5 jours toutes les
4 semaines est prévue. Ce traitement adjuvant ou de
maintenance a été établi en analogie avec celui d’autres tumeurs
solides pour une durée de 6 cycles. Dans la pratique quotidienne,
en l’absence de progression, les patients sont occasionnellement
traités au-delà des 6 cycles, mais l’expérience et la
littérature disponible ne permettent pas de soutenir cette pratique
et un réel bénéfice reste à démontrer. Dans notre pratique
quotidienne, nous préférons conclure le traitement après 6 cycles
et, en cas d’intervalle libre de plus de 6 mois, reconsidérer
à nouveau un traitement par témozolomide en cas de progression.
Un certain nihilisme thérapeutique est observé dans la prise en
charge des glioblastomes chez le sujet âgé, malgré le fait
qu’environ un tiers des patients atteints d’un glioblastome ont
plus de 65 ans. Vu le pronostic encore plus restreint pour les
patients âgés, beaucoup d’essais cliniques limitaient l’âge à
70 ans, y compris l’expérience récente de l’EORTC-NCIC (figure 1). Un essai
randomisé français par l’Association neuro-oncologique d’expression
française (Anocef) a étudié de manière randomisée 81 patients
âgés soit pour une radiothérapie exclusive, soit pour un traitement
par corticostéroïdes et soins de support seuls (figure 2) [14]. Un bénéfice
en termes non seulement de survie (médiane 6,9 versus
3,9 mois) mais aussi de qualité de vie a clairement été
démontré pour les patients traités par radiothérapie. On peut en
conclure qu’un patient, même à un âge avancé, peut bénéficier d’une
prise en charge standard sous réserve de l’absence de comorbidités
limitantes et d’un état général conservé.
Un essai canadien a comparé, chez des patients âgés de plus de
60 ans, une radiothérapie à fractionnement standard pendant
6 semaines versus une radiothérapie hypofractionnée (15 x
3 Gy) suggérant l’équivalence de ces deux stratégies avec une
survie médiane d’environ 6 mois dans les deux bras [15].
Glioblastome récidivant
En situation de récidive, les options thérapeutiques restent
limitées et la participation dans des essais cliniques testant de
nouvelles molécules est souvent proposée [4, 16]. Vu le faible taux
de réponse objective radiologique dans cette situation, le taux de
patients en vie sans progression à 6 mois (progression-free
survival rate at 6 months ou PFS6) a été établi ces dernières
années comme mesure d’efficacité. Un PFS6 au-delà de 20 % est
considéré comme potentiellement prometteur [17]. L’introduction du
témozolomide sur le marché en Europe pour les glioblastomes a été
fondée sur une PFS6 de 21 % (en comparaison avec des contrôles
historiques d’environ 15 %) alors que le taux de réponse
objective s’élevait seulement entre 5 et 8 % [18, 19].
Vu que le témozolomide est aujourd’hui utilisé en première ligne
chez la plupart des patients, nous ne possédons que peu de données
prospectives d’un tel traitement en situation de récidive. Pour des
patients après un intervalle libre de plusieurs mois, un nouveau
traitement de témozolomide peut être considéré. Fréquemment un
dosage métronomique de 75 à 100 mg/m2,
3 semaines sur 4, voire un schéma intensif une semaine sur
deux (100 à 150 mg/m2), est utilisé dans la
pratique quotidienne [20-22]. Bien que ces schémas alternatifs
permettent de pratiquement doubler l’intensité de la dose par
semaine, une efficacité supérieure à celle des dosages
conventionnels reste à démontrer dans les essais randomisés.
L’administration d’autres agents alkylants, en particulier la
carmustine (BCNU), la lomustine (CCNU) ou le procarbazine, peut
être considérée.
Parmi les molécules récentes, une activité modeste mais réelle a
pu être démontrée pour l’irinotecan (CPT11) et pour l’imatinib seul
ou en combinaison avec l’hydroxyurée [23-26].
Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase EGFR, gefitinib et
erlotinib utilisés seuls n’ont pas démontré d’activité dans des
essais cliniques définitifs [27, 28].
Astrocytomes anaplasiques
Dans la littérature, on ne trouve que peu de données sur les
astrocytomes anaplasiques. Les essais cliniques des
années 1980 et 1990 regroupaient les astrocytomes de
grade III et IV autant que les gliomes mixtes sous le terme de
gliomes de haut grade [29-31]. Certains essais cliniques qui ont
évalué le rôle de la carmustine dans les gliomes de haut grade
suggéraient un bénéfice de la chimiothérapie exclusivement chez les
patients atteints d’un astrocytome de grade III [31], observation
qui n’a pas pu être confirmée dans l’extension d’un essai
randomisé, ni dans un grand essai clinique anglais évaluant une
chimiothérapie de type PCV en adjuvant après la radiothérapie. Par
contre, en situation de récidive, une chimiothérapie de type
témozolomide a obtenu un taux de réponse de 35 % et un PFS6 de
46 % chez des patients atteints d’un astrocytome de grade III
[32]. Cette observation a permis la mise sur le marché du
témozolomide aux États-Unis en 1999.
Le traitement standard établi sur l’évidence pour un astrocytome
anaplasique reste une radiothérapie seule. Vu les résultats presque
inattendus de l’utilisation du témozolomide en concomitance avec la
radiothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome,
plusieurs investigateurs font une extrapolation de ces résultats
aux gliomes de grade III. Dans notre pratique clinique quotidienne
et en l’absence de protocole clinique, nous proposons fréquemment
l’association du témozolomide à raison de 75 mg/m2
pour la durée de la radiothérapie en analogie avec notre expérience
dans les glioblastomes. Par contre, pour les patients avec un
gliome de grade III, nous renonçons à administrer une
chimiothérapie en adjuvant ou en maintenance après la fin de la
radiothérapie et nous réservons un tel traitement en cas de
progression ou de récidive. Un essai clinique randomisé comparant
la radiothérapie à une chimiothérapie ou à une radiothérapie suivie
d’une chimiothérapie adjuvante a récemment été mis en place par
l’EORTIC (essai Catnon).
Oligodendrogliomes et oligoastrocytomes
Il y a lieu de distinguer ces deux entités en se fondant non
seulement sur leur apparence histologique mais aussi sur leur
profil génétique. Les oligodendrogliomes sont caractérisés par la
perte d’une partie du chromosome 1-chromosome 19 (LOH 1p/19q)
[33-41]. Récemment, cette aberration chromosomique a été identifiée
comme une probable translocation [42]. Il y a plus de 15 ans
que les oligodendrogliomes ont été identifiés comme étant
particulièrement sensibles à une chimiothérapie avec un taux de
réponse allant jusqu’à 90 % [43]. Par la suite, deux essais
randomisés ont évalué l’administration d’une chimiothérapie de type
PCV soit avant la radiothérapie (néoadjuvante), soit après
(adjuvante) [44, 45]. Dans ces deux essais, près de
700 patients atteints d’oligoastrocytome et
d’oligodendrogliome anaplasiques ont été inclus. Aucune différence
de survie n’a pu être démontrée malgré une tendance favorable à la
survie sans progression avec la chimiothérapie adjuvante. Même dans
le sous-groupe des patients avec un oligodendrogliome pur avec LOH
1p/19q, une histologie considérée comme particulièrement sensible à
la chimiothérapie, aucun bénéfice d’une chimiothérapie précoce n’a
pu être démontré. Ces essais suggèrent qu’une chimiothérapie peut
être réservée en cas de récidive avec la même efficacité. Les
patients atteints d’un oligodendrogliome anaplasique ont une survie
médiane qui est bien au-delà de 7 ans, confirmant qu’il s’agit
d’une entité à part nécessitant des stratégies thérapeutiques
distinctes.
Oligoastrocytome anaplasique (gliome mixte)
Le comportement de ces tumeurs ainsi que leur biologie moléculaire
correspondent à ceux des astrocytomes anaplasiques. Les
considérations thérapeutiques sont résumées ci-dessus.
Oligodendrogliome anaplasique
L’histoire naturelle distincte avec un pronostic globalement
nettement plus favorable malgré une certaine variabilité au niveau
individuel nécessite une stratégie pour la prise en charge des
oligodendrogliomes purs en utilisant les moyens thérapeutiques
disponibles de manière séquentielle et adaptée. Tout dépend de
l’accessibilité à la tumeur, de sa taille et de la possibilité
d’observer un patient régulièrement par une imagerie. Chez des
patients peu symptomatiques ayant des tumeurs non réséquables de
manière complète, une chimiothérapie par témozolomide (ou PCV) est
souvent préconisée en premier lieu. Nous proposons un tel
traitement de manière empirique jusqu’à une durée d’un an afin de
retarder une irradiation, en particulier si des champs
d’irradiation relativement considérables doivent être utilisés. Par
contre, pour des patients ayant une tumeur de taille relativement
restreinte et bien délimitée, une radiothérapie en premier lieu est
souvent le choix le plus simple, le plus rapide et le moins
toxique.
Gliomes de bas degré de malignité
La prise en charge optimale des gliomes de bas grade reste
controversée avec des variations de la pratique clinique observées
dans les différents centres. La variabilité de leur histoire
naturelle autant que la longue survie constituent une difficulté
pour les investigations cliniques et ne permettent pas de faciles
comparaisons entre essais. Malgré ces limitations, nous possédons
trois larges essais randomisés qui incluent les gliomes de bas
grade de 1980 à 1990. Un essai américain et un essai européen ont
examiné la dose de radiothérapie à utiliser dans le traitement de
ces tumeurs et ont démontré de manière convaincante que
l’administration d’une dose au-delà de 45 à 50 Gy n’offre aucun
avantage supplémentaire en termes de contrôle de la maladie et de
la survie [46, 47]. Un essai conduit par l’EORTC a évalué l’utilité
d’une radiothérapie immédiatement après le diagnostic initial (par
exemple après présentation par des crises d’épilepsie) versus une
radiothérapie administrée seulement au moment d’une maladie
progressive [48, 49]. Il a démontré que ce traitement n’offre pas
de prolongation de la survie globale et qu’on peut réserver
l’irradiation seulement au moment d’une progression clinique et
radiologique nette. Cette stratégie permet de retarder l’indication
d’un traitement en moyenne d’environ 2 à 3 ans et d’épargner
la radiothérapie pendant plus de 7 ans chez un tiers des
patients. Récemment ont été publiés les premiers résultats d’un
essai randomisé évaluant une chimiothérapie adjuvante chez des
patients atteints d’un astrocytome de grade II mais considérés
comme à haut risque en se fondant sur la non-réséquabilité, la
prise de contraste ou l’âge du patient [50, 51]. Aucun bénéfice n’a
été observé chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie de
type PCV en adjuvant alors que la toxicité et la morbidité d’un tel
traitement pendant 1 an sont considérables.
À l’heure actuelle, une résection maximale mais pas
nécessairement maximaliste lors du diagnostic initial ou lors d’une
progression et une attitude de surveillance active sont à
considérer comme une prise en charge recommandée pour les patients
atteints d’un astrocytome de bas grade. Pour les patients en
progression ou avec une symptomatologie non maîtrisable (par
exemple épilepsie mal contrôlée malgré une trithérapie) ou
considérés comme à haut risque, une radiothérapie focalisée jusqu’à
50 Gy est recommandée. Un essai clinique international par
l’EORTC et le NCIC évalue une chimiothérapie par témozolomide en
administration quotidienne 3 semaines sur 4 pendant une année
comme traitement en première intention permettant de réserver une
radiothérapie pour une éventuelle rechute ou progression
ultérieure. Il portera sur environ 500 patients dont un tiers a
déjà été inclus. Il permettra aussi d’étudier des marqueurs
moléculaires qui pourraient répondre dans le futur à une prise en
charge plus individualisée et expliquer l’histoire naturelle et
l’évolution extrêmement variable de ces patients.
Conclusion
Ce petit survol ne peut pas envisager toutes les particularités et
variations de la prise en charge. Par contre, il illustre bien les
progrès autant que les échecs observés ces vingt dernières années
dans la prise en charge des tumeurs cérébrales chez l’adulte. Le
rôle de la chimiothérapie en particulier, concomitante avec la
radiothérapie dans les gliomes les plus agressifs, a été démontré
dans un essai randomisé, alors qu’une stratégie de traitement
agressif chez les patients atteints de gliome de bas degré de
malignité ne s’est pas traduite par une prolongation de la survie
et par l’amélioration du pronostic global. L’identification de
certains critères d’histopathologie et moléculaires a permis
d’identifier des sous-groupes de maladies avec un pronostic
distinct. De même, un premier facteur prédictif qui permettrait
probablement dans le futur une stratégie thérapeutique
individualisée pour certains patients a été identifié.
Des réseaux de centres neuro-oncologiques pluridisciplinaires
ont été établis à travers la Suisse, la France et le reste de
l’Europe. Vu la rareté de ces maladies, leur prise en charge dans
un centre avec discussion pluridisciplinaire et, idéalement,
inclusion dans un essai prospectif permettent de garantir une prise
en charge moderne et adéquate.
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