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Un guide pratique au traitement des gliomes


Bulletin du Cancer. Volume 94, Numéro 9, 817-22, Septembre 2007, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2007.0448

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Roger Stupp, Alessia Pica, René O Mirimanoff, Olivier Michielin , Centre pluridisciplinaire d’oncologie, Service de radiothérapie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), 46, rue du Bugnon, CH-1011 Lausanne, Suisse.

Résumé : La prise en charge des gliomes représente un défi important dans la pratique oncologique quotidienne. Ces pathologies nécessitent en effet une approche multidisciplinaire faisant intervenir la neurochirurgie, la radiothérapie et, finalement, la chimiothérapie. Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années avec l’introduction d’un traitement combiné associant la radiothérapie standard et une chimiothérapie concomitante de témozolomide, un agent alkylant de dernière génération. Ce traitement a, pour la première fois depuis de nombreuses années, permis d’augmenter significativement la survie. En parallèle, l’identification de marqueurs moléculaires (par ex. perte chromosomique sur 1p et 19q, ou méthylation du gène méthyl-guanine méthyl transférase ou MGMT) a permis d’identifier des sous-types des gliomes avec un pronostic distinct, ou encore de prédire la réponse au traitement de chimiothérapie. Dans ce « guide », nous décrivons la pratique quotidienne et répondons au questions les plus fréquentes dans la prise en charge de patients souffrant de glioblastome, d’astrocytome anaplasique, d’oligodendrogliome ou de gliome de bas grade. Les options thérapeutiques présentées sont fondées sur les évidences disponibles dans la littérature. Les choix empiriques de notre pratique locale sont justifiés en cas d’absence d’évidence conclusive.

Mots-clés : gliome, guide pratique

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Roger Stupp1, Alessia Pica2, René O Mirimanoff2, Olivier Michielin1

1Centre pluridisciplinaire d’oncologie
2Service de radiothérapie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), 46, rue du Bugnon, CH-1011 Lausanne, Suisse

Article reçu le 14 Avril 2007, accepté le 2 Mai 2007

Les gliomes, rares chez l’adulte, ne représentent qu’environ 2 % des affections tumorales. Mais par leur localisation et leur biologie, avec une tendance à la transformation maligne et une évolution ultérieure presque toujours fatale, ils sont particulièrement dévastateurs. Avec une incidence annuelle de 5 à 7 pour 100 000, environ 300 à 500 nouveaux cas sont diagnostiqués en Suisse chaque année. Le gliome peut se manifester à tout âge avec une pointe d’incidence à la trentaine pour les gliomes de bas grade et à la cinquantaine pour les glioblastomes.Ce petit guide en plusieurs parties résume les options oncologiques et radio-oncologiques après traitement chirurgical en se fondant sur l’évidence disponible dans la littérature ou en expliquant les choix empiriques en l’absence d’essais contrôlés. La terminologie d’histopathologie repose sur la classification OMS de l’an 2000 [1, 2]. Les progrès en imagerie par résonance magnétique ou par tomographie à émission de positons (PET) ainsi que le développement récent dans la prise en charge chirurgicale (chirurgie guidée par imagerie, chirurgie avec fluorescence) ne sont pas le sujet de cet article. Des revues plus extensives et systématiques ont été publiées préalablement [3-5].

Glioblastomes

Environ 30 ans après l’établissement d’une radiothérapie pour le traitement des gliomes [6, 7], une chimiothérapie de type témozolomide associée à une radiothérapie concomitante a été établie comme traitement standard des glioblastomes (astrocytome de grade IV selon l’OMS) [8]. Dans un essai randomisé par l’Organisation européenne de recherche et traitement du cancer (EORTC) et l’Institut national du cancer au Canada (NCIC), une réduction du risque de décès de 37 % a été démontrée [8]. Alors qu’on peut considérer le gain en médiane de survie de 12,1 à 14,6 mois comme modeste, le gain de survie à 2 ans de 10 à 27 % est certainement d’une importance tangible pour le patient. Des recherches biologiques ont permis de démontrer que le gain de l’adjonction d’une chimiothérapie alkylante se limite principalement aux patients dont la tumeur ne possède pas l’enzyme de réparation MGMT pour inverser le dommage de l’ADN induit par le témozolomide [9] (voir discussion détaillée dans l’article de Paus et al., dans ce même numéro du Bulletin du Cancer).

Basé sur ces grands essais confirmant les résultats observés lors des essais de phase II [10, 11], le traitement par témozolomide et radiothérapie est rapidement devenu le nouveau standard pour tout patient atteint d’un glioblastome. La radiothérapie associée au témozolomide (75 mg/m2) devrait débuter environ 3 à 4 semaines après l’intervention chirurgicale. La radiothérapie est administrée sur une durée de 6 à 7 semaines, en général 30 à 33 séances de 1,8 à 2 Gy par jour, 5 jours par semaine ; le témozolomide est administré quotidiennement du premier au dernier jour de la radiothérapie, environ 1 à 1 h 30 avant les séances de radiothérapie et le matin des jours sans radiothérapie (par exemple le week-end). Le témozolomide étant en général bien toléré, une prophylaxie anti-émétique par un 5HT3 antagoniste n’est recommandée que dans les premiers jours de traitement ; ultérieurement une prophylaxie par du métoclopramide (Primperan®) ou dompéridone (Motilium®) suffit et un certain nombre de malades n’ont besoin d’aucune prophylaxie anti-émétique au-delà des premiers jours de traitement (à noter que l’administration continue sur plusieurs semaines d’un 5HT3 antagoniste induit souvent une constipation importante et des céphalées occasionnelles). Pendant et jusqu’à 3 semaines après la fin de la chimioradiothérapie, un contrôle régulier de la formule sanguine complète est recommandé : une myélosuppression, en particulier une thrombocytopénie (rare, < 10 %) et une lymphocytopénie (fréquente, > 40 % des malades), est observée à partir de la troisième semaine de traitement.

La lymphocytopénie liée à l’exposition continue au témozolomide se traduit particulièrement par une immunodéficience cellulaire (abaissement du taux des CD4) prédisposant le patient à d’éventuelles infections opportunistes. Certains auteurs recommandent, outre une vigilance, une prophylaxie au PCP (Pneumocystis pneumonia) par des inhalations à la pentamidine ou du Bactrim®[10, 12, 13].

Environ 4 semaines après la fin de la radiochimiothérapie, une reprise du témozolomide à raison de 150 à 200 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines est prévue. Ce traitement adjuvant ou de maintenance a été établi en analogie avec celui d’autres tumeurs solides pour une durée de 6 cycles. Dans la pratique quotidienne, en l’absence de progression, les patients sont occasionnellement traités au-delà des 6 cycles, mais l’expérience et la littérature disponible ne permettent pas de soutenir cette pratique et un réel bénéfice reste à démontrer. Dans notre pratique quotidienne, nous préférons conclure le traitement après 6 cycles et, en cas d’intervalle libre de plus de 6 mois, reconsidérer à nouveau un traitement par témozolomide en cas de progression.

Un certain nihilisme thérapeutique est observé dans la prise en charge des glioblastomes chez le sujet âgé, malgré le fait qu’environ un tiers des patients atteints d’un glioblastome ont plus de 65 ans. Vu le pronostic encore plus restreint pour les patients âgés, beaucoup d’essais cliniques limitaient l’âge à 70 ans, y compris l’expérience récente de l’EORTC-NCIC (figure 1). Un essai randomisé français par l’Association neuro-oncologique d’expression française (Anocef) a étudié de manière randomisée 81 patients âgés soit pour une radiothérapie exclusive, soit pour un traitement par corticostéroïdes et soins de support seuls (figure 2) [14]. Un bénéfice en termes non seulement de survie (médiane 6,9 versus 3,9 mois) mais aussi de qualité de vie a clairement été démontré pour les patients traités par radiothérapie. On peut en conclure qu’un patient, même à un âge avancé, peut bénéficier d’une prise en charge standard sous réserve de l’absence de comorbidités limitantes et d’un état général conservé.

Un essai canadien a comparé, chez des patients âgés de plus de 60  ans, une radiothérapie à fractionnement standard pendant 6 semaines versus une radiothérapie hypofractionnée (15 x 3 Gy) suggérant l’équivalence de ces deux stratégies avec une survie médiane d’environ 6 mois dans les deux bras [15].

Glioblastome récidivant

En situation de récidive, les options thérapeutiques restent limitées et la participation dans des essais cliniques testant de nouvelles molécules est souvent proposée [4, 16]. Vu le faible taux de réponse objective radiologique dans cette situation, le taux de patients en vie sans progression à 6 mois (progression-free survival rate at 6 months ou PFS6) a été établi ces dernières années comme mesure d’efficacité. Un PFS6 au-delà de 20 % est considéré comme potentiellement prometteur [17]. L’introduction du témozolomide sur le marché en Europe pour les glioblastomes a été fondée sur une PFS6 de 21 % (en comparaison avec des contrôles historiques d’environ 15 %) alors que le taux de réponse objective s’élevait seulement entre 5 et 8 % [18, 19].

Vu que le témozolomide est aujourd’hui utilisé en première ligne chez la plupart des patients, nous ne possédons que peu de données prospectives d’un tel traitement en situation de récidive. Pour des patients après un intervalle libre de plusieurs mois, un nouveau traitement de témozolomide peut être considéré. Fréquemment un dosage métronomique de 75 à 100 mg/m2, 3 semaines sur 4, voire un schéma intensif une semaine sur deux (100 à 150 mg/m2), est utilisé dans la pratique quotidienne [20-22]. Bien que ces schémas alternatifs permettent de pratiquement doubler l’intensité de la dose par semaine, une efficacité supérieure à celle des dosages conventionnels reste à démontrer dans les essais randomisés. L’administration d’autres agents alkylants, en particulier la carmustine (BCNU), la lomustine (CCNU) ou le procarbazine, peut être considérée.

Parmi les molécules récentes, une activité modeste mais réelle a pu être démontrée pour l’irinotecan (CPT11) et pour l’imatinib seul ou en combinaison avec l’hydroxyurée [23-26].

Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase EGFR, gefitinib et erlotinib utilisés seuls n’ont pas démontré d’activité dans des essais cliniques définitifs [27, 28].

Astrocytomes anaplasiques

Dans la littérature, on ne trouve que peu de données sur les astrocytomes anaplasiques. Les essais cliniques des années 1980 et 1990 regroupaient les astrocytomes de grade III et IV autant que les gliomes mixtes sous le terme de gliomes de haut grade [29-31]. Certains essais cliniques qui ont évalué le rôle de la carmustine dans les gliomes de haut grade suggéraient un bénéfice de la chimiothérapie exclusivement chez les patients atteints d’un astrocytome de grade III [31], observation qui n’a pas pu être confirmée dans l’extension d’un essai randomisé, ni dans un grand essai clinique anglais évaluant une chimiothérapie de type PCV en adjuvant après la radiothérapie. Par contre, en situation de récidive, une chimiothérapie de type témozolomide a obtenu un taux de réponse de 35 % et un PFS6 de 46 % chez des patients atteints d’un astrocytome de grade III [32]. Cette observation a permis la mise sur le marché du témozolomide aux États-Unis en 1999.

Le traitement standard établi sur l’évidence pour un astrocytome anaplasique reste une radiothérapie seule. Vu les résultats presque inattendus de l’utilisation du témozolomide en concomitance avec la radiothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome, plusieurs investigateurs font une extrapolation de ces résultats aux gliomes de grade III. Dans notre pratique clinique quotidienne et en l’absence de protocole clinique, nous proposons fréquemment l’association du témozolomide à raison de 75 mg/m2 pour la durée de la radiothérapie en analogie avec notre expérience dans les glioblastomes. Par contre, pour les patients avec un gliome de grade III, nous renonçons à administrer une chimiothérapie en adjuvant ou en maintenance après la fin de la radiothérapie et nous réservons un tel traitement en cas de progression ou de récidive. Un essai clinique randomisé comparant la radiothérapie à une chimiothérapie ou à une radiothérapie suivie d’une chimiothérapie adjuvante a récemment été mis en place par l’EORTIC (essai Catnon).

Oligodendrogliomes et oligoastrocytomes

Il y a lieu de distinguer ces deux entités en se fondant non seulement sur leur apparence histologique mais aussi sur leur profil génétique. Les oligodendrogliomes sont caractérisés par la perte d’une partie du chromosome 1-chromosome 19 (LOH 1p/19q) [33-41]. Récemment, cette aberration chromosomique a été identifiée comme une probable translocation [42]. Il y a plus de 15 ans que les oligodendrogliomes ont été identifiés comme étant particulièrement sensibles à une chimiothérapie avec un taux de réponse allant jusqu’à 90 % [43]. Par la suite, deux essais randomisés ont évalué l’administration d’une chimiothérapie de type PCV soit avant la radiothérapie (néoadjuvante), soit après (adjuvante) [44, 45]. Dans ces deux essais, près de 700 patients atteints d’oligoastrocytome et d’oligodendrogliome anaplasiques ont été inclus. Aucune différence de survie n’a pu être démontrée malgré une tendance favorable à la survie sans progression avec la chimiothérapie adjuvante. Même dans le sous-groupe des patients avec un oligodendrogliome pur avec LOH 1p/19q, une histologie considérée comme particulièrement sensible à la chimiothérapie, aucun bénéfice d’une chimiothérapie précoce n’a pu être démontré. Ces essais suggèrent qu’une chimiothérapie peut être réservée en cas de récidive avec la même efficacité. Les patients atteints d’un oligodendrogliome anaplasique ont une survie médiane qui est bien au-delà de 7 ans, confirmant qu’il s’agit d’une entité à part nécessitant des stratégies thérapeutiques distinctes.

Oligoastrocytome anaplasique (gliome mixte)

Le comportement de ces tumeurs ainsi que leur biologie moléculaire correspondent à ceux des astrocytomes anaplasiques. Les considérations thérapeutiques sont résumées ci-dessus.

Oligodendrogliome anaplasique

L’histoire naturelle distincte avec un pronostic globalement nettement plus favorable malgré une certaine variabilité au niveau individuel nécessite une stratégie pour la prise en charge des oligodendrogliomes purs en utilisant les moyens thérapeutiques disponibles de manière séquentielle et adaptée. Tout dépend de l’accessibilité à la tumeur, de sa taille et de la possibilité d’observer un patient régulièrement par une imagerie. Chez des patients peu symptomatiques ayant des tumeurs non réséquables de manière complète, une chimiothérapie par témozolomide (ou PCV) est souvent préconisée en premier lieu. Nous proposons un tel traitement de manière empirique jusqu’à une durée d’un an afin de retarder une irradiation, en particulier si des champs d’irradiation relativement considérables doivent être utilisés. Par contre, pour des patients ayant une tumeur de taille relativement restreinte et bien délimitée, une radiothérapie en premier lieu est souvent le choix le plus simple, le plus rapide et le moins toxique.

Gliomes de bas degré de malignité

La prise en charge optimale des gliomes de bas grade reste controversée avec des variations de la pratique clinique observées dans les différents centres. La variabilité de leur histoire naturelle autant que la longue survie constituent une difficulté pour les investigations cliniques et ne permettent pas de faciles comparaisons entre essais. Malgré ces limitations, nous possédons trois larges essais randomisés qui incluent les gliomes de bas grade de 1980 à 1990. Un essai américain et un essai européen ont examiné la dose de radiothérapie à utiliser dans le traitement de ces tumeurs et ont démontré de manière convaincante que l’administration d’une dose au-delà de 45 à 50 Gy n’offre aucun avantage supplémentaire en termes de contrôle de la maladie et de la survie [46, 47]. Un essai conduit par l’EORTC a évalué l’utilité d’une radiothérapie immédiatement après le diagnostic initial (par exemple après présentation par des crises d’épilepsie) versus une radiothérapie administrée seulement au moment d’une maladie progressive [48, 49]. Il a démontré que ce traitement n’offre pas de prolongation de la survie globale et qu’on peut réserver l’irradiation seulement au moment d’une progression clinique et radiologique nette. Cette stratégie permet de retarder l’indication d’un traitement en moyenne d’environ 2 à 3 ans et d’épargner la radiothérapie pendant plus de 7 ans chez un tiers des patients. Récemment ont été publiés les premiers résultats d’un essai randomisé évaluant une chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints d’un astrocytome de grade II mais considérés comme à haut risque en se fondant sur la non-réséquabilité, la prise de contraste ou l’âge du patient [50, 51]. Aucun bénéfice n’a été observé chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie de type PCV en adjuvant alors que la toxicité et la morbidité d’un tel traitement pendant 1 an sont considérables.

À l’heure actuelle, une résection maximale mais pas nécessairement maximaliste lors du diagnostic initial ou lors d’une progression et une attitude de surveillance active sont à considérer comme une prise en charge recommandée pour les patients atteints d’un astrocytome de bas grade. Pour les patients en progression ou avec une symptomatologie non maîtrisable (par exemple épilepsie mal contrôlée malgré une trithérapie) ou considérés comme à haut risque, une radiothérapie focalisée jusqu’à 50 Gy est recommandée. Un essai clinique international par l’EORTC et le NCIC évalue une chimiothérapie par témozolomide en administration quotidienne 3 semaines sur 4 pendant une année comme traitement en première intention permettant de réserver une radiothérapie pour une éventuelle rechute ou progression ultérieure. Il portera sur environ 500 patients dont un tiers a déjà été inclus. Il permettra aussi d’étudier des marqueurs moléculaires qui pourraient répondre dans le futur à une prise en charge plus individualisée et expliquer l’histoire naturelle et l’évolution extrêmement variable de ces patients.

Conclusion

Ce petit survol ne peut pas envisager toutes les particularités et variations de la prise en charge. Par contre, il illustre bien les progrès autant que les échecs observés ces vingt dernières années dans la prise en charge des tumeurs cérébrales chez l’adulte. Le rôle de la chimiothérapie en particulier, concomitante avec la radiothérapie dans les gliomes les plus agressifs, a été démontré dans un essai randomisé, alors qu’une stratégie de traitement agressif chez les patients atteints de gliome de bas degré de malignité ne s’est pas traduite par une prolongation de la survie et par l’amélioration du pronostic global. L’identification de certains critères d’histopathologie et moléculaires a permis d’identifier des sous-groupes de maladies avec un pronostic distinct. De même, un premier facteur prédictif qui permettrait probablement dans le futur une stratégie thérapeutique individualisée pour certains patients a été identifié.

Des réseaux de centres neuro-oncologiques pluridisciplinaires ont été établis à travers la Suisse, la France et le reste de l’Europe. Vu la rareté de ces maladies, leur prise en charge dans un centre avec discussion pluridisciplinaire et, idéalement, inclusion dans un essai prospectif permettent de garantir une prise en charge moderne et adéquate.

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