ARTICLE
Auteur(s) : Vérane Schwiertz, Camille Bertin, Agnès Henry, Bruno
Charpiat
Service pharmaceutique, Hôpital de la Croix-Rousse, 93, grande
rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex
Article reçu le 21 Novembre 2006, accepté le 23 Mars 2007
Les molécules anticancéreuses sont des molécules à haut potentiel
d’interactions médicamenteuses. Leur profil pharmacologique est
complexe et est soumis à une importante variabilité inter et
intra-individuelle [1]. De plus, leur métabolisme fait intervenir
différents mécanismes et leur index thérapeutique est étroit.
D’après Corcoran, plus de 50 % des patients ayant un cancer
sont âgés de plus de 65 ans [2]. Ces patients sont souvent
polymédiqués : ils reçoivent des traitements anticancéreux,
des traitements pour lutter contre les effets indésirables de la
chimiothérapie, parfois des traitements palliatifs et des
traitements pour lutter contre les comorbidités (hypertension,
diabète…). La multiplication des thérapeutiques médicamenteuses
induit une multiplication du risque d’interaction médicamenteuse.
Les prescriptions peuvent être rédigées par différents médecins
(oncologue, généraliste, spécialiste…). Il est parfois difficile
pour ces professionnels de santé de connaître l’ensemble des
traitements médicamenteux de leur patient. La population des
patients atteints de cancer présente donc un risque important
d’effets indésirables liés à une interaction médicamenteuse.
Néanmoins, les travaux publiés sur la survenue d’interactions
médicamenteuses dans cette population sont rares et leur fréquence
est mal connue.Depuis 1994, la préparation des anticancéreux de
notre hôpital est centralisée à la pharmacie. La prescription
médicale est analysée par un pharmacien. Il a été convenu avec les
cliniciens de procéder à la vérification des données
suivantes : calcul de la surface corporelle, conformité de la
prescription au protocole décidé au cours des réunions de
concertation pluridisciplinaires d’oncologie ou aux cycles
précédents, respect du délai inter-cure et des posologies. Deux
hospitalisations en urgence pour toxicité sévère consécutive à
l’administration d’une chimiothérapie anticancéreuse ont attiré
notre attention sur la gravité des interactions entre les
traitements anticancéreux des patients et leurs traitements
concomitants [3]. La première hospitalisation concernait un homme
de 49 ans traité pour un sida par lopinavir-ritonavir,
fosamprénavir, emtricitabine et enfuvirtide d’une part, docétaxel
pour un sarcome de Kaposi, d’autre part. Ce patient a développé,
5 jours après le premier cycle de traitement par docétaxel, un
syndrome incluant fièvre, diarrhée, tachycardie, neutropénie
profonde (globules blancs à 0,39.103/mm3 et
polynucléaires neutrophiles à 0,07.103/mm3),
augmentation des enzymes hépatiques et candidose ayant entraîné une
hospitalisation de plusieurs jours. Le second patient était un
homme âgé de 46 ans traité par ritonavir, saquinavir,
didanosine et efavirenz pour son sida, ayant reçu un cycle de
chimiothérapie associant paclitaxel et carboplatine pour un cancer
du poumon. Le patient a présenté, 8 jours après son cycle de
chimiothérapie, une toxicité hématologique majeure ayant entraîné
une hospitalisation de plusieurs jours. La rapidité de
l’installation de la toxicité et son intensité nous ont conduits à
suspecter une interaction médicamenteuse. Dans un premier temps, la
consultation du dictionnaire Vidal® 2004 n’a pas permis
de mettre en évidence une interaction. Nous avons ensuite consulté
le site internet Thériaque, le Martindale et le thésaurus de
l’Afssaps qui n’ont, eux non plus, pas mis en évidence
d’interaction. C’est la consultation de la base Medline qui a
permis d’identifier plusieurs articles traitant de toxicités
majeures de traitements anticancéreux dues à une interaction
médicamenteuse [4-6]. Nous avons donc décidé de créer une base
documentaire regroupant les interactions médicamenteuses publiées
dans la littérature. L’objet de cet article est de présenter le
nombre et la nature des interactions médicamenteuses recensées à
partir des données de la littérature pour les molécules
anticancéreuses utilisées dans les tumeurs solides et de préciser,
quand elles existent, les conduites à tenir.
Matériel et méthodes
Une recherche bibliographique a été réalisée à l’aide des ouvrages
suivants : le dictionnaire Vidal® version
électronique [7], le Thésaurus des interactions médicamenteuses,
mise à jour n° 3 édité par l’Afssaps [8], le dossier du CNHIM
2004 n° 4-5 : Anticancéreux : utilisation pratique
(5e édition) [9]. La base de données Thériaque [10]
reprenant les données du thésaurus de l’Afssaps, nous considérons
donc ces deux bases comme identiques.
Par ailleurs, une veille documentaire est effectuée de manière
régulière dans le service et porte sur 17 revues scientifiques
disponibles au Centre d’information et de
documentation pharmaceutiques des Hospices Civils de
Lyon : Annals of Pharmacotherapy, Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, British Journal of Clinical Pharmacology, Clinical
Chemistry, Clinical Drug Investigation, Clinical Pharmacokinetics,
Clinical Pharmacology and Therapeutics, Drugs, European Journal of
Clinical Pharmacolology, International Journal of Clinical
Pharmacology and Therapeutics, Journal de Pharmacie Clinique,
Lancet, New England Journal of Medicine, Pharmacotherapy,
Prescrire, Therapeutic Drug Monitoring et Thérapie. Les articles
sont sélectionnés à partir des sommaires des revues. Ils sont
ensuite lus, analysés et indexés dans un classeur de veille
documentaire. Les articles sources de ces interactions
médicamenteuses peuvent être retrouvés grâce à un système
d’indexation. Les résultats de cette veille documentaire ont été
intégrés dans notre travail sur les interactions médicamenteuses
des molécules anticancéreuses.
Enfin, une recherche automatique mensuelle des nouvelles
publications a été mise en place sur le site internet de PubMed
[11] avec les mots clefs suivants : drug interactions et
antineoplastic agents ainsi que drug interactions combiné avec
toutes les dénominations communes internationales (DCI) des
molécules anticancéreuses étudiées. Afin de faire évoluer l’outil
au fur et à mesure de l’évolution des connaissances, une procédure
d’actualisation a été mise en place.
Lorsqu’une interaction médicamenteuse apparaît dans plusieurs
sources bibliographiques, toutes les références sont indexées mais
l’interaction n’est comptabilisée qu’une seule fois.
L’ensemble de ces données a été regroupé dans un fichier
Excel® sous la forme d’un classeur à simple entrée
comportant les rubriques suivantes : DCI de la molécule
anticancéreuse, DCI de la molécule associée, mécanisme d’action de
l’interaction médicamenteuse, conséquence(s) clinique(s), conduite
à tenir, niveau de contrainte, description de l’interaction
médicamenteuse et référence bibliographique. Un extrait du contenu
du classeur est présenté dans le tableau
1. Pour analyser les résultats, la classe ATC
(anatomical therapeutical chemical) des molécules associées a été
rajoutée.
Par exemple, pour l’association de cisplatine et d’acide
valproïque, un cas clinique [12] rapporte une diminution d’environ
50 % de la concentration sérique d’acide valproïque et une
survenue de crises tonicocloniques généralisées chez un patient de
34 ans, épileptique, traité par
bléomycine-étoposide-cisplatine puis
paclitaxel-ifosfamide-cisplatine pour un cancer des testicules. Il
existe donc un risque de déséquilibre du traitement antiépileptique
et la conduite à tenir proposée est une surveillance accrue des
taux plasmatiques de l’acide valproïque. Cette interaction a donc
été référencée dans notre classeur comme indiqué dans le tableau 2.
L’ensemble des interactions médicamenteuses recensées dans le
fichier Excel® a été analysé.
Tableau 1 Extrait du classeur des interactions
médicamenteuses des molécules anticancéreuses
- Molécule
- Molécule associée
|
Mécanisme
|
Conséquences cliniques
|
Conduite à tenir
|
Niveau de contrainte : Description
|
Réf.
|
|
|
Augmentation importante de l’effet de l’AVK et du risque
hémorragique
|
Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du TP
et surveillance de l’INR
|
Association déconseillée
|
[8]
|
|
|
|
|
- Association déconseillée
- Risque de majoration de la neurotoxicité de l’ifosfamide par
augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital
|
[8]
|
|
Inhibition du CYP3A4
|
|
|
- Précautions d’emploi
- Inhibition démontrée du métabolisme de l’imatinib pouvant être
cliniquement significative
|
[7]
|
|
|
Risque d’addition des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques
|
- Ne pas associer en systématique, réserver l’usage du diurétique
aux cas de ralentissement brutal de la filtration glomérulaire
- (diurèse de 8 h < 800 mL)
|
Le diurétique favorise l’hypovolémie et modifie l’hémodynamique
locale
|
[8]
|
|
|
|
Utiliser si possible les traitements ARV sans inhibiteur du CYP 3A4
ou arrêter les ARV le temps de la chimio, doser éventuellement les
ARV
|
Augmentation possible des concentrations de paclitaxel pouvant
entraîner une augmentation du risque et de la sévérité des
myélosuppressions, des neuropathies périphériques et des
mycoses
|
[13]
|
Tableau 2 Indexation de l’interaction
cisplatine-acide valproïque
|
Molécule : Cisplatine
|
|
Molécule associée : Acide valproïque
|
|
Mécanisme : Inconnu
|
|
Conséquences cliniques : Risque de déséquilibre du
traitement antiépileptique et d’apparition de crise épileptique
|
|
Conduite à tenir : Surveillance accrue des taux
plasmatiques d’acide valproïque
|
|
Niveau de contrainte : Non précisé
|
|
Description : Diminution d’environ 50 % de la
concentration sérique d’acide valproïque et apparition de crises
tonicocloniques généralisées chez un patient de 34 ans
épileptique et traité par BEP (bléomycine-étoposide-cisplatine) 4
cures, puis TIP (paclitaxel-ifosfamide-cisplatine) 2 cures pour un
cancer des testicules
|
|
Référence : Pharmacokinetic interaction on valproic
acid and recurrence of epileptic seizures during chemotherapy in an
epileptic patient. Br J Clin Pharmacol 2005 ; 59 :
593-7.
|
Résultats
La dernière consultation des sources documentaires date du
10 octobre 2006. Pour les 40 molécules étudiées, nous avons
recensé 726 interactions médicamenteuses. La répartition de ces
interactions par molécules est indiquée dans le tableau 3. Les trois molécules anticancéreuses
les plus fréquemment impliquées sont : ifosfamide (67
interactions), paclitaxel (50 interactions) et erlotinib (45
interactions) ; 186 (26 %) interactions ont été
identifiées à partir du dictionnaire Vidal®, 134
(18 %) à partir du thésaurus de l’Afssaps, 17 (2 %) à
partir du Martindale, 25 (3 %) interactions supplémentaires à
partir du dossier du CNHIM et 356 (49 %) à partir de 41
articles scientifiques. 8 interactions médicamenteuses étaient
présentes dans plusieurs sources bibliographiques. Les classes
médicamenteuses des molécules associées les plus fréquentes sont
présentées dans la figure 1. Il s’agit des
anti-infectieux généraux à usage systémique ou classe J (411
interactions), des médicaments des voies digestives et du
métabolisme ou classe A (55 interactions) et des médicaments du
système nerveux ou classe N (52 interactions). La classe des
antirétroviraux, qui regroupe 21 molécules différentes, est
une classe médicamenteuse à haut potentiel d’interactions avec les
molécules anticancéreuses (302 interactions). Les trois molécules
associées ayant le plus d’interactions médicamenteuses sont le
ritonavir (34 interactions), le tipranavir (26 interactions) et
l’efavirenz (24 interactions). La répartition des différents
niveaux de contrainte est la suivante : 7 interactions sont
contre-indiquées, 15 sont déconseillées, 49 sont à éviter, 29 sont
à prendre en compte et 49 nécessitent des précautions
d’emploi. Pour 577 interactions, aucun niveau de contrainte n’est
précisé. Dans 419 (58 %) cas, aucune conduite à tenir n’est
indiquée dans la référence bibliographique ayant permis d’indexer
l’interaction médicamenteuse. Pour 307 (42 %) interactions
médicamenteuses, la référence propose une conduite à tenir :
- – 11 (3,6 %) associations médicamenteuses
nécessitent une adaptation de la posologie d’un des deux
médicaments ;
- – dans 233 (75,9 %) cas, une surveillance clinique
du patient ou une surveillance de la survenue d’éventuels effets
indésirables est conseillée ;
- – pour 57 (18,6 %) interactions médicamenteuses, la
conduite à tenir proposée est de remplacer le
médicament ;
- – dans 5 (1,6 %) cas, une mesure des concentrations
sanguines devra être effectuée ;
- – dans 1 (0,3 %) cas, l’association médicamenteuse
sera possible sous réserve de modifier le plan de prise
médicamenteux.
L’analyse d’ordonnance suivante montre un exemple d’utilisation
en routine de notre outil. M. G est traité pour un sida par
Telzir®, Norvir®, Emtriva® et
Viread®. De plus, une chimiothérapie anticancéreuse est
envisagée pour traiter un lymphome non hodgkinien ; celle-ci
devrait comporter Methotrexate®, Oncovin®,
Adriblastine® et Endoxan®. L’analyse
pharmaceutique de ces ordonnances a été réalisée à l’aide de notre
classeur à la demande des équipes d’infectiologues et d’oncologues.
L’association d’inhibiteurs de protéases et d’Oncovin®
augmente le risque et la sévérité des toxicités neurologique et
hématologique. Une surveillance étroite du patient est conseillée.
Si possible, l’arrêt du traitement antirétroviral, le temps de la
chimiothérapie ou la prescription d’un traitement antirétroviral ne
comportant pas d’inhibiteur enzymatique doivent être envisagés
[13]. Si l’effet inducteur enzymatique du Norvir®
s’exerce, l’efficacité ou la tolérance de la chimiothérapie
anticancéreuse risque de se trouver altérée [13]. De la même
manière, les inhibiteurs de protéase vont entraîner une
augmentation des concentrations d’Adriblastine® avec
augmentation du risque de cardiotoxicité et de neutropénie [14,
15]. L’Endoxan® est métabolisé par N-déchloréthylation
en un métabolite inactif et toxique. Le Norvir® inhibe
la formation de ce métabolite et diminue donc l’efficacité de la
chimiothérapie tout en augmentant ses effets indésirables [13]. Les
effets indésirables de l’Endoxan® peuvent augmenter en
association avec les inhibiteurs enzymatiques [13-15]. Enfin, le
Viread® est principalement éliminé par voie rénale à la
fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif
[7]. Le Méthotrexate® est excrété lui aussi
principalement dans les urines par filtration glomérulaire et
sécrétion tubulaire active [16]. Nous pouvons donc nous interroger
sur la survenue éventuelle d’un phénomène de compétition au niveau
de la sécrétion tubulaire active de ces deux médicaments. Face à
autant d’incertitudes, les cliniciens ont décidé de suspendre le
traitement antirétroviral.
Tableau 3 Nombre d’interactions médicamenteuses en
fonction de la molécule anticancéreuse
|
Molécule anticancéreuse
|
Nombre d’interactions médicamenteuses recensées
|
|
Ifosfamide
|
67
|
|
Paclitaxel
|
50
|
|
Erlotinib
|
45
|
|
Cyclophosphamide
|
43
|
|
Oxaliplatine
|
43
|
|
Cisplatine
|
39
|
|
Carboplatine
|
37
|
|
Docetaxel
|
34
|
|
Imatinib
|
33
|
|
Irinotecan
|
29
|
|
Vincristine
|
27
|
|
Etoposide
|
25
|
|
Doxorubicine
|
24
|
|
Vinorelbine
|
22
|
|
Pemetrexed
|
20
|
|
Vinblastine
|
20
|
|
Thiotepa
|
17
|
|
Vindésine
|
16
|
|
Busulfan
|
15
|
|
Bleomycine
|
14
|
|
Tamoxifene
|
14
|
|
Mitoxantrone
|
11
|
|
Cytarabine
|
10
|
|
Fluorouracile
|
10
|
|
Methotrexate
|
10
|
|
Capecitabine
|
7
|
|
Tegafur
|
7
|
|
Sorafenib
|
6
|
|
Epirubicine
|
5
|
|
Gefitinib
|
5
|
|
Levofolinate de calcium
|
4
|
|
Topotecan
|
4
|
|
Dacarbazine
|
2
|
|
Gemcitabine
|
2
|
|
Mitomycine
|
2
|
|
Streptozocine
|
2
|
|
Toremifene
|
2
|
|
Daunorubicine
|
1
|
|
Fludarabine
|
1
|
|
Raltitrexed
|
1
|
|
Total
|
726
|
Discussion
L’objectif de notre travail était de recenser les interactions
médicamenteuses des molécules anticancéreuses utilisées dans notre
hôpital et les conduites à tenir en cas de survenue de ces
interactions.
Lam [17] indique, dans un article portant sur une recherche
bibliographique concernant les interactions médicamenteuses des
molécules anticancéreuses, que 40 % des interactions qu’il a
répertoriées peuvent être évitées si le clinicien en a
connaissance. Or, sur les 726 interactions médicamenteuses
recensées dans notre classeur concernant 40 molécules
anticancéreuses, seulement 186 (26 %) sont signalées dans le
dictionnaire Vidal® qui est l’ouvrage consulté en
première intention par les professionnels de santé. Ces résultats
mettent en évidence les lacunes des résumés des caractéristiques
des produits. Le professionnel de santé doit donc consulter
plusieurs sources documentaires afin d’obtenir une information
exhaustive pour effectuer une détection des interactions
médicamenteuses la plus complète possible.
Si l’on s’intéresse plus particulièrement au cas des patients
infectés par le VIH, il est surprenant de constater que, sur les
302 interactions recensées dans la littérature impliquant des
molécules antirétrovirales, seulement 15 sont mentionnées dans le
dictionnaire Vidal®, soit environ 5 %. Cette
information doit être connue et diffusée car l’incidence des
cancers chez les patients infectés par le VIH est actuellement en
augmentation du fait de l’allongement de leur espérance de vie [18,
19]. De plus, des publications font état d’accidents graves [3, 4],
voire mortels [5, 6], imputables à une interaction entre le
traitement anticancéreux et le traitement antirétroviral.
Les interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses
sont nombreuses, comme nous l’avons montré dans ce travail.
Néanmoins, en routine clinique, leur fréquence est peu étudiée.
Jansman [20] a mené une étude dans trois centres hospitaliers
universitaires des Pays-Bas afin de déterminer les interactions
médicamenteuses potentielles cliniquement significatives entre le
fluoro-uracile et les autres médicaments chez des patients atteints
d’un cancer colorectal. Pour les 122 patients inclus dans
cette étude, 521 médicaments correspondant à 184 molécules
associées ont été relevés. Seulement 4 patients étaient traités par
un médicament susceptible d’induire une interaction potentiellement
cliniquement significative avec la molécule anticancéreuse, soit
environ 3,3 % de l’ensemble des patients. Étant donné qu’en
moyenne, chaque patient avait 4,7 médicaments associés,
l’auteur a trouvé ce taux d’interactions médicamenteuses
relativement faible. En France, 37 000 nouveaux cas de cancers
colorectaux sont diagnostiqués chaque année. Si on extrapole ce
résultat à la population française, 1 221 patients par an seraient
susceptibles d’interactions médicamenteuses. Le même auteur [21] a,
dans une autre étude, identifié les interactions médicamenteuses de
l’oxaliplatine et de l’irinotecan publiées dans la littérature puis
évalué la fréquence de survenue de ces interactions chez des
patients atteints de cancer colorectal métastatique. Sur les 75
patients traités par irinotecan, 71 (95 %) avaient au moins un
médicament susceptible d’interagir avec la chimiothérapie. Une
seule de ces interactions potentielles aurait pu avoir des
conséquences sur l’efficacité de la chimiothérapie. Pour les 52
patients traités par oxaliplatine, aucun médicament associé n’était
susceptible d’interagir avec la chimiothérapie. Les interactions
cliniquement significatives des molécules anticancéreuses semblent
ainsi survenir de manière peu fréquente. Cependant, du fait de leur
index thérapeutique étroit et de leur toxicité importante, elles
peuvent avoir des conséquences cliniques majeures, non seulement en
termes de toxicité, mais aussi en termes d’inefficacité de la
chimiothérapie.
Lam et Ignoffo [17] insistent sur le fait que les patients
doivent être sensibilisés afin d’avertir leur médecin de toute
prise médicamenteuse ou de tout recours à la médecine alternative
(compléments alimentaires, phytothérapie…). En effet, quelques
publications attirent l’attention sur les risques encourus lors de
l’association des molécules anticancéreuses avec les plantes
utilisées en phytothérapie ou avec les compléments alimentaires par
exemple [22-24]. Enfin, le pharmacien peut être, au sein des
équipes pluridisciplinaire, le professionnel de santé chargé de
détecter et de prévenir les interactions médicamenteuses en amont
de la prescription, notamment pour les patients à haut risque
[17].
Malgré les nombreuses innovations thérapeutiques apparues au
cours des dernières décennies, le cancer reste une maladie qui
menace le pronostic vital à plus ou moins long terme pour la
majorité des patients. Dans ce contexte, l’objectif de la
chimiothérapie anticancéreuse est d’augmenter la durée de vie du
patient tout en essayant de conserver la meilleure qualité de vie
possible. Or, à l’heure actuelle, la majorité des molécules
utilisées sont dites « cytotoxiques » : par leur
absence de spécificité d’action sur la cellule tumorale, elles
présentent une forte toxicité sur d’autres tissus comme le tissu
hématopoïétique, digestif, cutané… Cette toxicité est bien connue
des prescripteurs. Elle est parfois considérée comme normale car
l’efficacité prime sur les effets indésirables. De plus, la mise à
disposition de traitements adjuvants (facteurs de croissance
hématopoïétiques, érythrocytaires…) administrés en curatif la
minimise. En l’absence d’outil approprié et d’informations
adéquates, la prise en compte par le prescripteur des interactions
médicamenteuses avec les molécules anticancéreuses reste délicate.
La chimiothérapie ne peut souvent pas être modifiée et c’est sur le
traitement habituel du patient que vont être effectués les
changements la plupart du temps. Le signalement de ces interactions
permet cependant d’attirer l’attention des médecins et,
éventuellement, de renforcer la surveillance du patient afin de
prévenir et d’améliorer la gestion de la survenue d’une toxicité et
d’identifier la cause de survenue d’un effet indésirable
inattendu.
Conclusion
L’attention des professionnels de santé doit être attirée sur le
fait que le dictionnaire Vidal® ne recense que 26 %
des interactions que nous avons référencées. La détection des
interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses doit
être effectuée en se fondant sur plusieurs sources documentaires
validées. La base de données que nous avons développée permet de
regrouper dans un seul document les interactions médicamenteuses
répertoriées dans diverses sources documentaires. Sa mise en place
s’inscrit dans une démarche de prise en charge pluridisciplinaire
du patient atteint de cancer et son emploi repose sur une
communication accrue entre les équipes médicales et l’équipe
pharmaceutique.
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