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Estimation du nombre et de la nature des interactions médicamenteuses concernant les médicaments anticancéreux


Bulletin du Cancer. Volume 94, Numéro 5, 477-82, Mai 2007, Article original

DOI : 10.1684/bdc.2007.0355

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Vérane Schwiertz, Camille Bertin, Agnès Henry, Bruno Charpiat , Service pharmaceutique, Hôpital de la Croix-Rousse, 93, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex.

Résumé : Les molécules anticancéreuses présentent de nombreuses interactions médicamenteuses. Le patient atteint de cancer est souvent polymédiqué et les différents professionnels de santé ne connaissent pas toujours l’ensemble de son traitement médicamenteux. L’objectif de cet article est de présenter le nombre et la nature des interactions médicamenteuses recensées à partir des données de la littérature pour les molécules anticancéreuses utilisées dans les tumeurs solides et de préciser, quand elles existent, les conduites à tenir. Une recherche bibliographique a été réalisée à l’aide du dictionnaire Vidal ®, du thésaurus des interactions médicamenteuses de l’Afssaps, du dossier du CNHIM et de publications scientifiques. Pour les 40 molécules étudiées, 726 interactions ont été recensées \; 186 ont été identifiées à partir du Vidal ®, 356 à partir d’articles scientifiques et 184 à partir des autres sources bibliographiques. Les molécules anticancéreuses le plus souvent impliquées sont l’ifosfamide, le paclitaxel et l’erlotinib et, pour les classes ATC associées, les anti-infectieux généraux à usage systémique, les médicaments des voies digestives et du métabolisme et les médicaments du système nerveux. La classe des antirétroviraux présente de nombreuses interactions médicamenteuses avec les molécules anticancéreuses, notamment le ritonavir, le tipranavir et l’efavirenz. Sept contre-indications ont été relevées, 15 associations médicamenteuses sont déconseillées \; pour 577 interactions, aucun niveau de contrainte n’est évoqué. Pour 58 % des interactions recensées, aucune conduite à tenir n’est précisée dans la source bibliographique. L’attention des professionnels de santé doit être attirée sur le fait que le dictionnaire Vidal ® ne comporte que 26 % des interactions que nous avons référencées. La base de données que nous avons développée permet de regrouper dans un seul document les interactions médicamenteuses répertoriées dans diverses sources documentaires. Sa mise en place s’inscrit dans une démarche de prise en charge pluridisciplinaire du patient atteint de cancer et son emploi repose sur une communication accrue entre les équipes médicales et l’équipe pharmaceutique.

Mots-clés : interactions médicamenteuses, molécules anticancéreuses, base de données

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Vérane Schwiertz, Camille Bertin, Agnès Henry, Bruno Charpiat

Service pharmaceutique, Hôpital de la Croix-Rousse, 93, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex

Article reçu le 21 Novembre 2006, accepté le 23 Mars 2007

Les molécules anticancéreuses sont des molécules à haut potentiel d’interactions médicamenteuses. Leur profil pharmacologique est complexe et est soumis à une importante variabilité inter et intra-individuelle [1]. De plus, leur métabolisme fait intervenir différents mécanismes et leur index thérapeutique est étroit. D’après Corcoran, plus de 50 % des patients ayant un cancer sont âgés de plus de 65 ans [2]. Ces patients sont souvent polymédiqués : ils reçoivent des traitements anticancéreux, des traitements pour lutter contre les effets indésirables de la chimiothérapie, parfois des traitements palliatifs et des traitements pour lutter contre les comorbidités (hypertension, diabète…). La multiplication des thérapeutiques médicamenteuses induit une multiplication du risque d’interaction médicamenteuse. Les prescriptions peuvent être rédigées par différents médecins (oncologue, généraliste, spécialiste…). Il est parfois difficile pour ces professionnels de santé de connaître l’ensemble des traitements médicamenteux de leur patient. La population des patients atteints de cancer présente donc un risque important d’effets indésirables liés à une interaction médicamenteuse. Néanmoins, les travaux publiés sur la survenue d’interactions médicamenteuses dans cette population sont rares et leur fréquence est mal connue.Depuis 1994, la préparation des anticancéreux de notre hôpital est centralisée à la pharmacie. La prescription médicale est analysée par un pharmacien. Il a été convenu avec les cliniciens de procéder à la vérification des données suivantes : calcul de la surface corporelle, conformité de la prescription au protocole décidé au cours des réunions de concertation pluridisciplinaires d’oncologie ou aux cycles précédents, respect du délai inter-cure et des posologies. Deux hospitalisations en urgence pour toxicité sévère consécutive à l’administration d’une chimiothérapie anticancéreuse ont attiré notre attention sur la gravité des interactions entre les traitements anticancéreux des patients et leurs traitements concomitants [3]. La première hospitalisation concernait un homme de 49 ans traité pour un sida par lopinavir-ritonavir, fosamprénavir, emtricitabine et enfuvirtide d’une part, docétaxel pour un sarcome de Kaposi, d’autre part. Ce patient a développé, 5 jours après le premier cycle de traitement par docétaxel, un syndrome incluant fièvre, diarrhée, tachycardie, neutropénie profonde (globules blancs à 0,39.103/mm3 et polynucléaires neutrophiles à 0,07.103/mm3), augmentation des enzymes hépatiques et candidose ayant entraîné une hospitalisation de plusieurs jours. Le second patient était un homme âgé de 46 ans traité par ritonavir, saquinavir, didanosine et efavirenz pour son sida, ayant reçu un cycle de chimiothérapie associant paclitaxel et carboplatine pour un cancer du poumon. Le patient a présenté, 8 jours après son cycle de chimiothérapie, une toxicité hématologique majeure ayant entraîné une hospitalisation de plusieurs jours. La rapidité de l’installation de la toxicité et son intensité nous ont conduits à suspecter une interaction médicamenteuse. Dans un premier temps, la consultation du dictionnaire Vidal® 2004 n’a pas permis de mettre en évidence une interaction. Nous avons ensuite consulté le site internet Thériaque, le Martindale et le thésaurus de l’Afssaps qui n’ont, eux non plus, pas mis en évidence d’interaction. C’est la consultation de la base Medline qui a permis d’identifier plusieurs articles traitant de toxicités majeures de traitements anticancéreux dues à une interaction médicamenteuse [4-6]. Nous avons donc décidé de créer une base documentaire regroupant les interactions médicamenteuses publiées dans la littérature. L’objet de cet article est de présenter le nombre et la nature des interactions médicamenteuses recensées à partir des données de la littérature pour les molécules anticancéreuses utilisées dans les tumeurs solides et de préciser, quand elles existent, les conduites à tenir.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique a été réalisée à l’aide des ouvrages suivants : le dictionnaire Vidal® version électronique [7], le Thésaurus des interactions médicamenteuses, mise à jour n° 3 édité par l’Afssaps [8], le dossier du CNHIM 2004 n° 4-5 : Anticancéreux : utilisation pratique (5e édition) [9]. La base de données Thériaque [10] reprenant les données du thésaurus de l’Afssaps, nous considérons donc ces deux bases comme identiques.

Par ailleurs, une veille documentaire est effectuée de manière régulière dans le service et porte sur 17 revues scientifiques disponibles au Centre d’information et de documentation pharmaceutiques des Hospices Civils de Lyon : Annals of Pharmacotherapy, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, British Journal of Clinical Pharmacology, Clinical Chemistry, Clinical Drug Investigation, Clinical Pharmacokinetics, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Drugs, European Journal of Clinical Pharmacolology, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Journal de Pharmacie Clinique, Lancet, New England Journal of Medicine, Pharmacotherapy, Prescrire, Therapeutic Drug Monitoring et Thérapie. Les articles sont sélectionnés à partir des sommaires des revues. Ils sont ensuite lus, analysés et indexés dans un classeur de veille documentaire. Les articles sources de ces interactions médicamenteuses peuvent être retrouvés grâce à un système d’indexation. Les résultats de cette veille documentaire ont été intégrés dans notre travail sur les interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses.

Enfin, une recherche automatique mensuelle des nouvelles publications a été mise en place sur le site internet de PubMed [11] avec les mots clefs suivants : drug interactions et antineoplastic agents ainsi que drug interactions combiné avec toutes les dénominations communes internationales (DCI) des molécules anticancéreuses étudiées. Afin de faire évoluer l’outil au fur et à mesure de l’évolution des connaissances, une procédure d’actualisation a été mise en place.

Lorsqu’une interaction médicamenteuse apparaît dans plusieurs sources bibliographiques, toutes les références sont indexées mais l’interaction n’est comptabilisée qu’une seule fois.

L’ensemble de ces données a été regroupé dans un fichier Excel® sous la forme d’un classeur à simple entrée comportant les rubriques suivantes : DCI de la molécule anticancéreuse, DCI de la molécule associée, mécanisme d’action de l’interaction médicamenteuse, conséquence(s) clinique(s), conduite à tenir, niveau de contrainte, description de l’interaction médicamenteuse et référence bibliographique. Un extrait du contenu du classeur est présenté dans le tableau 1. Pour analyser les résultats, la classe ATC (anatomical therapeutical chemical) des molécules associées a été rajoutée.

Par exemple, pour l’association de cisplatine et d’acide valproïque, un cas clinique [12] rapporte une diminution d’environ 50 % de la concentration sérique d’acide valproïque et une survenue de crises tonicocloniques généralisées chez un patient de 34 ans, épileptique, traité par bléomycine-étoposide-cisplatine puis paclitaxel-ifosfamide-cisplatine pour un cancer des testicules. Il existe donc un risque de déséquilibre du traitement antiépileptique et la conduite à tenir proposée est une surveillance accrue des taux plasmatiques de l’acide valproïque. Cette interaction a donc été référencée dans notre classeur comme indiqué dans le tableau 2.

L’ensemble des interactions médicamenteuses recensées dans le fichier Excel® a été analysé.
Tableau 1 Extrait du classeur des interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses

  • Molécule
  • Molécule associée


Mécanisme

Conséquences cliniques

Conduite à tenir

Niveau de contrainte : Description

Réf.

  • Fluoro-uracile
  • Warfarine


Augmentation importante de l’effet de l’AVK et du risque hémorragique

Si l’association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du TP et surveillance de l’INR

Association déconseillée

[8]

  • Ifosfamide
  • Phenobarbital


  • Association déconseillée
  • Risque de majoration de la neurotoxicité de l’ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital


[8]

  • Imatinib
  • Fluconazole


Inhibition du CYP3A4

  • Précautions d’emploi
  • Inhibition démontrée du métabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquement significative


[7]

  • Oxaliplatine
  • Bumetamide


Risque d’addition des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques

  • Ne pas associer en systématique, réserver l’usage du diurétique aux cas de ralentissement brutal de la filtration glomérulaire
  • (diurèse de 8 h < 800 mL)


Le diurétique favorise l’hypovolémie et modifie l’hémodynamique locale

[8]

  • Paclitaxel
  • Atazanavir


Utiliser si possible les traitements ARV sans inhibiteur du CYP 3A4 ou arrêter les ARV le temps de la chimio, doser éventuellement les ARV

Augmentation possible des concentrations de paclitaxel pouvant entraîner une augmentation du risque et de la sévérité des myélosuppressions, des neuropathies périphériques et des mycoses

[13]


Tableau 2 Indexation de l’interaction cisplatine-acide valproïque

Molécule : Cisplatine

Molécule associée : Acide valproïque

Mécanisme : Inconnu

Conséquences cliniques : Risque de déséquilibre du traitement antiépileptique et d’apparition de crise épileptique

Conduite à tenir : Surveillance accrue des taux plasmatiques d’acide valproïque

Niveau de contrainte : Non précisé

Description : Diminution d’environ 50 % de la concentration sérique d’acide valproïque et apparition de crises tonicocloniques généralisées chez un patient de 34 ans épileptique et traité par BEP (bléomycine-étoposide-cisplatine) 4 cures, puis TIP (paclitaxel-ifosfamide-cisplatine) 2 cures pour un cancer des testicules

Référence : Pharmacokinetic interaction on valproic acid and recurrence of epileptic seizures during chemotherapy in an epileptic patient. Br J Clin Pharmacol 2005 ; 59 : 593-7.

Résultats

La dernière consultation des sources documentaires date du 10 octobre 2006. Pour les 40 molécules étudiées, nous avons recensé 726 interactions médicamenteuses. La répartition de ces interactions par molécules est indiquée dans le tableau 3. Les trois molécules anticancéreuses les plus fréquemment impliquées sont : ifosfamide (67 interactions), paclitaxel (50 interactions) et erlotinib (45 interactions) ; 186 (26 %) interactions ont été identifiées à partir du dictionnaire Vidal®, 134 (18 %) à partir du thésaurus de l’Afssaps, 17 (2 %) à partir du Martindale, 25 (3 %) interactions supplémentaires à partir du dossier du CNHIM et 356 (49 %) à partir de 41 articles scientifiques. 8 interactions médicamenteuses étaient présentes dans plusieurs sources bibliographiques. Les classes médicamenteuses des molécules associées les plus fréquentes sont présentées dans la figure 1. Il s’agit des anti-infectieux généraux à usage systémique ou classe J (411 interactions), des médicaments des voies digestives et du métabolisme ou classe A (55 interactions) et des médicaments du système nerveux ou classe N (52 interactions). La classe des antirétroviraux, qui regroupe 21 molécules différentes, est une classe médicamenteuse à haut potentiel d’interactions avec les molécules anticancéreuses (302 interactions). Les trois molécules associées ayant le plus d’interactions médicamenteuses sont le ritonavir (34 interactions), le tipranavir (26 interactions) et l’efavirenz (24 interactions). La répartition des différents niveaux de contrainte est la suivante : 7 interactions sont contre-indiquées, 15 sont déconseillées, 49 sont à éviter, 29 sont à prendre en compte et 49 nécessitent des précautions d’emploi. Pour 577 interactions, aucun niveau de contrainte n’est précisé. Dans 419 (58 %) cas, aucune conduite à tenir n’est indiquée dans la référence bibliographique ayant permis d’indexer l’interaction médicamenteuse. Pour 307 (42 %) interactions médicamenteuses, la référence propose une conduite à tenir :
  • 11 (3,6 %) associations médicamenteuses nécessitent une adaptation de la posologie d’un des deux médicaments ;
  • dans 233 (75,9 %) cas, une surveillance clinique du patient ou une surveillance de la survenue d’éventuels effets indésirables est conseillée ;
  • pour 57 (18,6 %) interactions médicamenteuses, la conduite à tenir proposée est de remplacer le médicament ;
  • dans 5 (1,6 %) cas, une mesure des concentrations sanguines devra être effectuée ;
  • dans 1 (0,3 %) cas, l’association médicamenteuse sera possible sous réserve de modifier le plan de prise médicamenteux.

L’analyse d’ordonnance suivante montre un exemple d’utilisation en routine de notre outil. M. G est traité pour un sida par Telzir®, Norvir®, Emtriva® et Viread®. De plus, une chimiothérapie anticancéreuse est envisagée pour traiter un lymphome non hodgkinien ; celle-ci devrait comporter Methotrexate®, Oncovin®, Adriblastine® et Endoxan®. L’analyse pharmaceutique de ces ordonnances a été réalisée à l’aide de notre classeur à la demande des équipes d’infectiologues et d’oncologues. L’association d’inhibiteurs de protéases et d’Oncovin® augmente le risque et la sévérité des toxicités neurologique et hématologique. Une surveillance étroite du patient est conseillée. Si possible, l’arrêt du traitement antirétroviral, le temps de la chimiothérapie ou la prescription d’un traitement antirétroviral ne comportant pas d’inhibiteur enzymatique doivent être envisagés [13]. Si l’effet inducteur enzymatique du Norvir® s’exerce, l’efficacité ou la tolérance de la chimiothérapie anticancéreuse risque de se trouver altérée [13]. De la même manière, les inhibiteurs de protéase vont entraîner une augmentation des concentrations d’Adriblastine® avec augmentation du risque de cardiotoxicité et de neutropénie [14, 15]. L’Endoxan® est métabolisé par N-déchloréthylation en un métabolite inactif et toxique. Le Norvir® inhibe la formation de ce métabolite et diminue donc l’efficacité de la chimiothérapie tout en augmentant ses effets indésirables [13]. Les effets indésirables de l’Endoxan® peuvent augmenter en association avec les inhibiteurs enzymatiques [13-15]. Enfin, le Viread® est principalement éliminé par voie rénale à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif [7]. Le Méthotrexate® est excrété lui aussi principalement dans les urines par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active [16]. Nous pouvons donc nous interroger sur la survenue éventuelle d’un phénomène de compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active de ces deux médicaments. Face à autant d’incertitudes, les cliniciens ont décidé de suspendre le traitement antirétroviral.
Tableau 3 Nombre d’interactions médicamenteuses en fonction de la molécule anticancéreuse

Molécule anticancéreuse

Nombre d’interactions médicamenteuses recensées

Ifosfamide

67

Paclitaxel

50

Erlotinib

45

Cyclophosphamide

43

Oxaliplatine

43

Cisplatine

39

Carboplatine

37

Docetaxel

34

Imatinib

33

Irinotecan

29

Vincristine

27

Etoposide

25

Doxorubicine

24

Vinorelbine

22

Pemetrexed

20

Vinblastine

20

Thiotepa

17

Vindésine

16

Busulfan

15

Bleomycine

14

Tamoxifene

14

Mitoxantrone

11

Cytarabine

10

Fluorouracile

10

Methotrexate

10

Capecitabine

7

Tegafur

7

Sorafenib

6

Epirubicine

5

Gefitinib

5

Levofolinate de calcium

4

Topotecan

4

Dacarbazine

2

Gemcitabine

2

Mitomycine

2

Streptozocine

2

Toremifene

2

Daunorubicine

1

Fludarabine

1

Raltitrexed

1

Total

726

Discussion

L’objectif de notre travail était de recenser les interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses utilisées dans notre hôpital et les conduites à tenir en cas de survenue de ces interactions.

Lam [17] indique, dans un article portant sur une recherche bibliographique concernant les interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses, que 40 % des interactions qu’il a répertoriées peuvent être évitées si le clinicien en a connaissance. Or, sur les 726 interactions médicamenteuses recensées dans notre classeur concernant 40 molécules anticancéreuses, seulement 186 (26 %) sont signalées dans le dictionnaire Vidal® qui est l’ouvrage consulté en première intention par les professionnels de santé. Ces résultats mettent en évidence les lacunes des résumés des caractéristiques des produits. Le professionnel de santé doit donc consulter plusieurs sources documentaires afin d’obtenir une information exhaustive pour effectuer une détection des interactions médicamenteuses la plus complète possible.

Si l’on s’intéresse plus particulièrement au cas des patients infectés par le VIH, il est surprenant de constater que, sur les 302 interactions recensées dans la littérature impliquant des molécules antirétrovirales, seulement 15 sont mentionnées dans le dictionnaire Vidal®, soit environ 5 %. Cette information doit être connue et diffusée car l’incidence des cancers chez les patients infectés par le VIH est actuellement en augmentation du fait de l’allongement de leur espérance de vie [18, 19]. De plus, des publications font état d’accidents graves [3, 4], voire mortels [5, 6], imputables à une interaction entre le traitement anticancéreux et le traitement antirétroviral.

Les interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses sont nombreuses, comme nous l’avons montré dans ce travail. Néanmoins, en routine clinique, leur fréquence est peu étudiée. Jansman [20] a mené une étude dans trois centres hospitaliers universitaires des Pays-Bas afin de déterminer les interactions médicamenteuses potentielles cliniquement significatives entre le fluoro-uracile et les autres médicaments chez des patients atteints d’un cancer colorectal. Pour les 122 patients inclus dans cette étude, 521 médicaments correspondant à 184 molécules associées ont été relevés. Seulement 4 patients étaient traités par un médicament susceptible d’induire une interaction potentiellement cliniquement significative avec la molécule anticancéreuse, soit environ 3,3 % de l’ensemble des patients. Étant donné qu’en moyenne, chaque patient avait 4,7 médicaments associés, l’auteur a trouvé ce taux d’interactions médicamenteuses relativement faible. En France, 37 000 nouveaux cas de cancers colorectaux sont diagnostiqués chaque année. Si on extrapole ce résultat à la population française, 1 221 patients par an seraient susceptibles d’interactions médicamenteuses. Le même auteur [21] a, dans une autre étude, identifié les interactions médicamenteuses de l’oxaliplatine et de l’irinotecan publiées dans la littérature puis évalué la fréquence de survenue de ces interactions chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Sur les 75 patients traités par irinotecan, 71 (95 %) avaient au moins un médicament susceptible d’interagir avec la chimiothérapie. Une seule de ces interactions potentielles aurait pu avoir des conséquences sur l’efficacité de la chimiothérapie. Pour les 52 patients traités par oxaliplatine, aucun médicament associé n’était susceptible d’interagir avec la chimiothérapie. Les interactions cliniquement significatives des molécules anticancéreuses semblent ainsi survenir de manière peu fréquente. Cependant, du fait de leur index thérapeutique étroit et de leur toxicité importante, elles peuvent avoir des conséquences cliniques majeures, non seulement en termes de toxicité, mais aussi en termes d’inefficacité de la chimiothérapie.

Lam et Ignoffo [17] insistent sur le fait que les patients doivent être sensibilisés afin d’avertir leur médecin de toute prise médicamenteuse ou de tout recours à la médecine alternative (compléments alimentaires, phytothérapie…). En effet, quelques publications attirent l’attention sur les risques encourus lors de l’association des molécules anticancéreuses avec les plantes utilisées en phytothérapie ou avec les compléments alimentaires par exemple [22-24]. Enfin, le pharmacien peut être, au sein des équipes pluridisciplinaire, le professionnel de santé chargé de détecter et de prévenir les interactions médicamenteuses en amont de la prescription, notamment pour les patients à haut risque [17].

Malgré les nombreuses innovations thérapeutiques apparues au cours des dernières décennies, le cancer reste une maladie qui menace le pronostic vital à plus ou moins long terme pour la majorité des patients. Dans ce contexte, l’objectif de la chimiothérapie anticancéreuse est d’augmenter la durée de vie du patient tout en essayant de conserver la meilleure qualité de vie possible. Or, à l’heure actuelle, la majorité des molécules utilisées sont dites « cytotoxiques » : par leur absence de spécificité d’action sur la cellule tumorale, elles présentent une forte toxicité sur d’autres tissus comme le tissu hématopoïétique, digestif, cutané… Cette toxicité est bien connue des prescripteurs. Elle est parfois considérée comme normale car l’efficacité prime sur les effets indésirables. De plus, la mise à disposition de traitements adjuvants (facteurs de croissance hématopoïétiques, érythrocytaires…) administrés en curatif la minimise. En l’absence d’outil approprié et d’informations adéquates, la prise en compte par le prescripteur des interactions médicamenteuses avec les molécules anticancéreuses reste délicate. La chimiothérapie ne peut souvent pas être modifiée et c’est sur le traitement habituel du patient que vont être effectués les changements la plupart du temps. Le signalement de ces interactions permet cependant d’attirer l’attention des médecins et, éventuellement, de renforcer la surveillance du patient afin de prévenir et d’améliorer la gestion de la survenue d’une toxicité et d’identifier la cause de survenue d’un effet indésirable inattendu.

Conclusion

L’attention des professionnels de santé doit être attirée sur le fait que le dictionnaire Vidal® ne recense que 26 % des interactions que nous avons référencées. La détection des interactions médicamenteuses des molécules anticancéreuses doit être effectuée en se fondant sur plusieurs sources documentaires validées. La base de données que nous avons développée permet de regrouper dans un seul document les interactions médicamenteuses répertoriées dans diverses sources documentaires. Sa mise en place s’inscrit dans une démarche de prise en charge pluridisciplinaire du patient atteint de cancer et son emploi repose sur une communication accrue entre les équipes médicales et l’équipe pharmaceutique.

Références

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