ARTICLE
Auteur(s) : Stéphane Dalle, Charles
Dumontet
Inserm U590, Laboratoire de cytologie analytique, Faculté de
Médecine Rockefeller, 8, avenue Rockefeller, 69008 Lyon
Article reçu le 12 Septembre 2006, accepté le 30 Octobre
2006
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique composé de
régions kappa constantes d’une portion IgG-Fc humaines et d’une
région variable d’origine murine. Il est dirigé contre le récepteur
CD20. Le vecteur a été cloné initialement dans des cellules
ovariennes de hamster [1]. Il est composé de deux chaînes lourdes
de 451 acides aminés et deux chaînes légères de 213 acides
aminés pour un poids moléculaire de 145 kD.Le CD20 est exprimé
spécifiquement par les lymphocytes B, son expression est modulée au
cours de la différenciation cellulaire. Il n’est ainsi pas exprimé
au cours des phases précoces (cellules pro-B) et tardives
(plasmocytes) du développement cellulaire [2, 3]. Le gène humain
codant CD20 est localisé sur le chromosome 11.Il constitue une
cible idéale dans l’immunothérapie des lymphomes B car il ne
circule pas sous forme libre dans le plasma [4] ; il est
constamment exprimé à la surface des cellules tumorales et n’est
pas internalisé après liaison avec son anticorps [5].Le mécanisme
de cytotoxicité induite par les anticorps anti-CD20 n’est pas
parfaitement élucidé [6]. Trois modes d’action au moins semblent
participer à son action ( (figure 1) ) :
l’apoptose induite, la cytotoxicité cellulaire anticorps médiée
(ADCC) et la cytotoxicité médiée par le complément (CDC). Chacun de
ces modes d’action a fait l’objet de plusieurs études in vitro et
in vivo (modèles murins et suivi de patients traités). Le mécanisme
d’action dominant s’avère être variable selon la lignée cellulaire,
la nature du tissu ou de la tumeur étudiés (sang, ganglion) [7].
Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de
l’anticorps
L’ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) fait intervenir
la liaison entre la portion Fc d’un anticorps monoclonal et le
récepteur au Fc (FcR) exprimé par les cellules accessoires
(monocytes, macrophages, cellules natural killer ou NK). Il s’agit
vraisemblablement d’un mécanisme d’action prépondérant in vivo du
rituximab [8]. Les études portant sur des lymphocytes B normaux et
tumoraux in vitro ont montré la survenue d’une déplétion de ces
cellules en présence de cellules mononucléées. La présence de
complément, sans cellules mononucléées, ne suffit pas à induire une
déplétion significative [9]. En outre, la cytotoxicité du rituximab
est accrue in vitro et in vivo en présence de facteurs stimulant,
notamment, les cellules mononucléées (GM-CSF, G-CSF) [10-14].
Les récepteurs FcγR sont impliqués dans plusieurs mécanismes au
cours de l’ADCC, incluant la phagocytose des antigènes couplés aux
anticorps, l’activation des mastocytes, l’activation du complément,
le ciblage et l’activation des cellules NK [15, 16]. Il existe 3
types et 8 sous-types différents de FcγR. FcγRI (ou CD64) module la
phagocytose liée aux macrophages et neutrophiles. FcγRIIb ou CD32
induit des signaux inhibiteurs dans les cellules B. FcγRIIIa
(CD16) induit l’activation des cellules NK au cours de l’ADCC. En
étude multivariée, la présence d’une homozygotie (FcγRIIIa-158V)
pour FcγRIIIa est un facteur prédictif indépendant de réponse
moléculaire et clinique au rituximab [17, 18]. Ce facteur n’est
toutefois pas prédictif de la survie des patients traités pour un
lymphome B à grandes cellules par R-CHOP [18].
En complément, dans un modèle in vivo de souris SCID
xénogreffées avec un lymphome malin non hodgkinien (LMNH), la
déplétion en neutrophiles et cellules NK aboutit à la perte
complète d’efficacité du rituximab. La déplétion sélective en
neutrophiles ou en cellules NK conduit quant à elle à une perte
partielle de l’efficacité antitumorale [19].
L’ADCC constitue donc l’une des voies d’action du rituximab pour
laquelle on ne connaît encore pas les mécanismes de résistance.
Cytotoxicité médiée par le complément
Le rituximab est capable de fixer le C1Q et donc d’activer la
cascade du complément. Les études réalisées in vitro ont démontré
sa capacité à induire une lyse des lymphocytes B humains par la CDC
[1]. L’intensité de la CDC induite dans ces conditions par le
rituximab est très variable d’un type de LMNH à l’autre et d’une
lignée cellulaire à l’autre, variant de 100 % de cytotoxicité
à une résistance complète. Les lymphomes folliculaires seraient les
plus sensibles à la CDC induite par le rituximab. Les lymphomes de
la zone marginale et à grandes cellules auraient une sensibilité
intermédiaire. Enfin, les lymphomes lymphocytiques à petites
cellules seraient résistants à ce mode d’action du rituximab [20].
L’hétérogénéité du CDC induite par le rituximab a laissé
supposer une intervention des inhibiteurs du complément comme moyen
de résistance. Ces inhibiteurs, CD46 (MCP), CD55 (DAF) et CD59
(protectin), régulent en effet de manière importante la CDC. Leur
blocage spécifique (par anticorps bloquants) augmente la
sensibilité à la CDC des cellules traitées par rituximab [8, 21,
22]. Le niveau d’expression du CD20 et des inhibiteurs du
complément a été corrélé à la réponse au rituximab chez des
patients notamment atteints de leucémie lymphoïde chronique B
(LLC-B). Cependant, l’expression initiale sur les cellules
tumorales de CD55 et CD59 n’est pas un facteur prédictif de la
réponse clinique in vivo au cours d’essais cliniques portant sur
les lymphomes folliculaires [23].
Une observation importante concernant les mécanismes d’action
des anticorps anti-CD20 (incluant le rituximab) est de conduire à
la translocation des récepteurs CD20 au sein de radeaux lipidiques
[24]. Les radeaux lipidiques sont des microdomaines lipidiques
hétérogènes riches en sphingomyéline, glycosphingolipides et
cholestérol. Ils servent de plateforme aux molécules de
signalisation. Ils peuvent également favoriser l’activation du
complément ou la sensibilité de la cellule cible à son action.
Des données complémentaires provenant des essais cliniques
montrent que le complément est consommé suite aux injections de
rituximab. Les effets secondaires induits par le rituximab lors de
ces injections sont d’ailleurs corrélés à l’activation du
complément [25]. Néanmoins, dans les modèles murins déficients en
fraction C3, C4 ou C1Q du complément et traités par rituximab, on
observe une déplétion complète en cellules CD20+. Cela confirme
donc que la CDC n’est pas le mécanisme exclusif conduisant à la
lyse cellulaire [26].
L’ensemble de ces éléments plaide en faveur d’une intervention
de la CDC dans les mécanismes d’action du rituximab et d’une
activité accrue après neutralisation des inhibiteurs du complément.
Un mode de résistance possible serait l’augmentation de
l’expression à la surface cellulaire des facteurs inhibiteurs du
complément.
Signalisation par le CD20 et apoptose
L’étude, in vitro, de lignées cellulaires de lymphome traité a
montré la présence d’une apoptose induite après la liaison du
rituximab au CD20. Cependant, l’observation de ce phénomène est
très variable selon les études [6]. Une étude d’expression des
gènes a été proposée pour établir les voies de signalisation
modifiées par le rituximab. Les gènes modulés in vitro par l’action
du rituximab sont en nombre limité et incluent des gènes impliqués
dans les processus apoptotiques et de croissance cellulaire [27].
Une activation de la voie des caspases (caspase 9,
caspase 3, poly-ADP-ribose polymérase ou PARP) a également été
démontrée chez des patients porteurs de LLC après injection de
rituximab. Cela suggère l’implication du processus d’apoptose dans
la diminution des cellules tumorales circulantes au cours du
traitement par rituximab [28]. Cependant, l’activation de la voie
caspase et mitochondriale ne serait pas la seule impliquée dans ce
processus d’apoptose [29].
La liaison au rituximab augmente l’affinité du CD20 pour les
radeaux lipidiques ; ces radeaux lipidiques semblent jouer un
rôle crucial dans la survenue de l’apoptose induite par les
caspases à travers l’activation des canaux calciques et du
rapprochement de molécules associées à ces radeaux, notamment de la
famille des scr-kinases [30].
Cependant, un mécanisme d’apoptose non classique, indépendant de
la voie des caspases, est envisagé dans l’action du rituximab sur
des lignées tumorales de cellules B ou sur des cellules de LLC.
L’induction d’une apoptose par le rituximab seul est peu importante
et variable d’une lignée cellulaire à l’autre. Elle est accrue lors
de l’utilisation d’un anticorps secondaire anti-immunoglobulines
humaines (anticorps de chèvre anti-immunoglobuline G humaine). Dans
ces conditions, la recherche d’un clivage de la PARP ou de PKCδ
témoignant d’une activation de la voie des caspases est négative
[31]. Le rituximab induit donc des mécanismes d’apoptose
indépendants de la voie des caspases. Ces données ont été
confirmées par une seconde étude portant sur l’action du rituximab
sur des lignées de lymphome de Burkitt. Le rituximab induit bien
des modifications cellulaires témoignant d’une apoptose ;
cependant, il n’est pas retrouvé d’activation de la voie des
caspases et l’utilisation d’un inhibiteur des caspases ne montre
pas de réduction du taux de cellules en apoptose [32]. Autant
d’arguments qui plaident l’induction d’une apoptose indépendante de
la voie des caspases.
L’association du récepteur CD20 à des tyrosines kinases laisse
supposer une action du rituximab sur les voies de signalisation
intracellulaire. Plusieurs auteurs ont démontré que des réactions
moléculaires impliquées dans les mécanismes de l’apoptose faisaient
suite à la liaison du rituximab au CD20 [33]. Dans le même sens, le
rituximab peut modifier le phénotype chimiorésistant de lignées de
LMNH vers un phénotype sensible. Parmi les explications proposées,
on retrouvait une diminution de l’expression des facteurs
anti-apoptotiques Bcl2 et Bcl-xl [34, 35]. De plus, le rituximab
inhibe dans certaines lignées cellulaires l’activité de la p38
MAPkinase qui, par la suite, diminue de la voie du NFκB et de la
famille Sp de facteurs de transcription [36]. La liaison de
rituximab au CD20 conduit donc à des modifications de signaux
intracellulaires impliqués dans la régulation et la survie des
cellules de LMNH [37].
La capacité du rituximab à inhiber le NFκB laisse penser que
certains gènes associés au NFκB peuvent également être inhibés par
le rituximab. Par exemple, le gène répresseur de la transcription
Yin Yang 1 (YY1) (appartenant à la voie du NFκB), lorsqu’il est
inhibé, implique une augmentation d’expression du récepteur Fas et
une augmentation de la sensibilité des cellules à l’apoptose
induite par Fas [38-40].
L’action du rituximab sur les voies de signalisation
intracellulaire est encore très mal décryptée. Aucun mécanisme de
résistance n’émerge de ces connaissances.
Résistance au rituximab
Dès lors que les mécanismes d’action in vivo du rituximab ne sont
que partiellement connus, l’étude des mécanismes de résistance
demeure particulièrement complexe [7]. Néanmoins, plusieurs
hypothèses sont envisagées. La première est d’associer une perte
d’efficacité du rituximab en lien avec une diminution de
l’expression du CD20. Mais l’expression du CD20 est hétérogène
entre les différents types de lymphome B et au sein d’un même type.
Les lymphomes tels que les lymphomes du manteau ou lymphome diffus
à grandes cellules ont une forte expression du CD20 (supérieure à
celle du lymphome folliculaire), ils ne sont pourtant pas associés
à des taux de réponses supérieurs. Cependant, il n’est pas établi
que l’intensité d’expression du CD20 est corrélée à une meilleure
réponse au rituximab. Des rechutes CD20-négatives ont été
rapportées [41, 42], mais il a été suggéré qu’il pouvait s’agir de
faux négatifs du fait de la saturation des récepteurs CD20 par du
rituximab [43, 44]. Par ailleurs, l’efficacité d’anticorps
monoclonaux anti-CD20 radioconjugués chez des patients pourtant
résistants au rituximab va contre un rôle prépondérant de
l’expression du CD20 dans les mécanismes d’échappement au rituximab
[45].
La CDC induite par le rituximab serait inhibée par la
surexpression de CD46, CD55 et CD59. Plusieurs travaux réalisés in
vitro sont concordants avec une possible réversion de cette
résistance en utilisant des interférences par ARN bloquants simple
brin [8, 46, 47]. Cette corrélation n’a pour l’heure pas été
confirmée in vivo [48].
D’autres mécanismes de résistance supposés ne sont pas liés
directement à la tumeur mais aux caractéristiques de l’hôte et du
microenvironnement tumoral. La sensibilité individuelle au
rituximab peut varier, notamment en fonction du type de récepteurs
FcγR exprimés. En effet, par ce biais, l’ADCC induite varie selon
les patients, mais ici encore les résultats obtenus in vivo sont
discordants [17, 49]. Il n’est donc pas connu de mécanisme de
résistance à l’ADCC induite par le rituximab.
Les taux sériques et l’expression d’anticorps anti-anticorps
chimériques ne sont pas non plus des moyens établis de résistance
au traitement par rituximab [50].
Conclusion
Le rituximab et, plus largement, les anticorps monoclonaux
anti-CD20 agissent à travers plusieurs mécanismes. Il existe in
vitro une grande variabilité de chacun de ces mécanismes et chacun
d’eux pris isolément ne montre généralement qu’une activité
modeste. Pourtant, les modèles murins et les études cliniques chez
l’homme montrent la remarquable efficacité constatée in vivo de ce
traitement. Il existe donc à ce jour une discordance nette entre
les mécanismes connus et reproduits in vitro et les constatations
réalisées in vivo. Le mode d’action du rituximab est donc
vraisemblablement complexe et fait intervenir plusieurs paramètres
non encore reproduits in vitro. Il existe probablement des modes
d’action et de résistance différents selon la nature intrinsèque du
clone tumoral et selon les composants du microenvironnement. À
titre d’exemple, une étude portant sur les cDNA microarrays a eu
pour objectif de déterminer les facteurs géniques de sensibilité au
rituximab [51]. Deux sous-types de lymphome folliculaire ont été
identifiés, un sous-type ayant une expression de gène voisine des
lymphocytes non tumoraux et un second avec des expressions de gènes
différentes de la normale. La plupart des patients non répondeurs
exprimaient des gènes peu différents des lymphocytes normaux au
sein de leur clone tumoral. Or, les gènes surexprimés (chez les
patients donc répondeurs) étaient majoritairement impliqués dans la
réponse cellulaire immune, codant notamment pour des cytokines, le
complément, les récepteurs T. Le rituximab agit donc pour partie
par son action directe sur la cellule tumorale B et pour partie en
mobilisant le microenvironnement cellulaire contre le clone tumoral
[52-54].
Références
1 Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al.
Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal
antibody to CD20. Blood 1994 ; 83 : 435-45.
2 Kehrl JH, Riva A, Wilson GL, et al.
Molecular mechanisms regulating CD19, CD20 and CD22 gene
expression. Immunol Today 1994 ; 15 : 432-6.
3 Tedder TF, Engel P. CD20 : a regulator of
cell-cycle progression of B lymphocytes. Immunol Today 1994 ;
15 : 450-4.
4 Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL,
et al. Expression of human B cell-associated antigens on
leukemias and lymphomas : a model of human B cell
differentiation. Blood 1984 ; 63 : 1424-33.
5 Press OW, Appelbaum F, Ledbetter JA,
et al. Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) serotherapy of
human B cell lymphomas. Blood 1987 ; 69 : 584-91.
6 Smith MR. Rituximab (monoclonal anti-CD20
antibody) : mechanisms of action and resistance. Oncogene
2003 ; 22 : 7359-68.
7 Friedberg JW. Unique toxicities and resistance mechanisms
associated with monoclonal antibody therapy. Hematology (Am Soc
Hematol Educ Program) 2005 : 329-34.
8 Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al.
Biologic response of B lymphoma cells to anti-CD20 monoclonal
antibody rituximab in vitro : CD55 and CD59 regulate
complement-mediated cell lysis. Blood 2000 ; 95 :
3900-8.
9 Voso MT, Pantel G, Rutella S, et al.
Rituximab reduces the number of peripheral blood B-cells in vitro
mainly by effector cell-mediated mechanisms. Haematologica
2002 ; 87 : 918-25.
10 Vose JM. Antibody-targeted therapy for low-grade
lymphoma. Semin Hematol 1999 ; 36 : 15-20.
11 Van der Kolk LE, de Haas M, Grillo-Lopez AJ,
et al. Analysis of CD20-dependent cellular cytotoxicity by
G-CSF-stimulated neutrophils. Leukemia 2002 ; 16 :
693-9.
12 Hernandez-Ilizaliturri FJ, Jupudy V,
Reising S, et al. Concurrent administration of
granulocyte colony-stimulating factor or granulocyte-monocyte
colony-stimulating factor enhances the biological activity of
rituximab in a severe combined immunodeficiency mouse lymphoma
model. Leuk Lymphoma 2005 ; 46 : 1775-84.
13 Olivieri A, Lucesole M, Capelli D, et al.
A new schedule of CHOP/rituximab plus granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor is an effective rescue for patients with
aggressive lymphoma failing autologous stem cell transplantation.
Biol Blood Marrow Transplant 2005 ; 11 : 627-36.
14 Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al.
Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor
targets. Nat Med 2000 ; 6 : 443-6.
15 Ravetch JV, Clynes RA. Divergent roles for Fc
receptors and complement in vivo. Annu Rev Immunol 1998 ;
16 : 421-32.
16 van de Winkel JG, Capel PJ. Human IgG Fc receptor
heterogeneity : molecular aspects and clinical implications.
Immunol Today 1993 ; 14 : 215-21.
17 Cartron G, Dacheux L, Salles G, et al.
Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and
polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa gene. Blood
2002 ; 99 : 754-8.
18 Kim DH, Jung HD, Kim JG, et al. FcGRIIIa
gene polymorphisms may correlate with response to frontline R-CHOP
therapy for diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2006 ;
108 : 2720-5.
19 Hernandez-Ilizaliturri FJ, Jupudy V,
Ostberg J, et al. Neutrophils contribute to the
biological antitumor activity of rituximab in a non-Hodgkin’s
lymphoma severe combined immunodeficiency mouse model. Clin Cancer
Res 2003 ; 9 : 5866-73.
20 Manches O, Lui G, Chaperot L, et al. In
vitro mechanisms of action of rituximab on primary non-Hodgkin
lymphomas. Blood 2003 ; 101 : 949-54.
21 Harjunpaa A, Junnikkala S, Meri S. Rituximab
(anti-CD20) therapy of B-cell lymphomas : direct complement
killing is superior to cellular effector mechanisms. Scand J
Immunol 2000 ; 51 : 634-41.
22 Treon SP, Mitsiades C, Mitsiades N,
et al. Tumor cell expression of CD59 is associated with
resistance to CD20 serotherapy in patients with B-cell
malignancies. J Immunother 2001 ; 24 : 263-71.
23 Weng WK, Levy R. Expression of complement
inhibitors CD46, CD55, and CD59 on tumor cells does not predict
clinical outcome after rituximab treatment in follicular
non-Hodgkin lymphoma. Blood 2001 ; 98 : 1352-7.
24 Cragg MS, Morgan SM, Chan HT, et al.
Complement-mediated lysis by anti-CD20 mAb correlates with
segregation into lipid rafts. Blood 2003 ; 101 :
1045-52.
25 Van der Kolk LE, Grillo-Lopez AJ, Baars JW,
et al. Complement activation plays a key role in the
side-effects of rituximab treatment. Br J Haematol 2001 ;
115 : 807-11.
26 Uchida J, Hamaguchi Y, Oliver JA, et al.
The innate mononuclear phagocyte network depletes B lymphocytes
through Fc receptor-dependent mechanisms during anti-CD20 antibody
immunotherapy. J Exp Med 2004 ; 199 : 1659-69.
27 Cittera E, Onofri C, D’Apolito M, et al.
Rituximab induces different but overlapping sets of genes in human
B-lymphoma cell lines. Cancer Immunol Immunother 2005 ;
54 : 273-86.
28 Byrd JC, Kitada S, Flinn IW, et al. The
mechanism of tumor cell clearance by rituximab in vivo in patients
with B-cell chronic lymphocytic leukemia : evidence of caspase
activation and apoptosis induction. Blood 2002 ; 99 :
1038-43.
29 van der Kolk LE, Evers LM, Omene C,
et al. CD20-induced B cell death can bypass mitochondria and
caspase activation. Leukemia 2002 ; 16 : 1735-44.
30 Janas E, Priest R, Wilde JI, et al.
Rituxan (anti-CD20 antibody)-induced translocation of CD20 into
lipid rafts is crucial for calcium influx and apoptosis. Clin Exp
Immunol 2005 ; 139 : 439-46.
31 Stanglmaier M, Reis S, Hallek M. Rituximab and
alemtuzumab induce a nonclassic, caspase-independent apoptotic
pathway in B-lymphoid cell lines and in chronic lymphocytic
leukemia cells. Ann Hematol 2004 ; 83 : 634-45.
32 Daniels I, Abulayha AM, Thomson BJ,
et al. Caspase-independent killing of Burkitt lymphoma cell
lines by rituximab. Apoptosis 2006.
33 Cragg MS, Glennie MJ. Antibody specificity controls
in vivo effector mechanisms of anti-CD20 reagents. Blood
2004 ; 103 : 2738-43.
34 Alas S, Emmanouilides C, Bonavida B.
Inhibition of interleukin 10 by rituximab results in
down-regulation of bcl-2 and sensitization of B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma to apoptosis. Clin Cancer Res 2001 ; 7 :
709-23.
35 Jazirehi AR, Gan XH, De Vos S, et al.
Rituximab (anti-CD20) selectively modifies Bcl-xL and apoptosis
protease activating factor-1 (Apaf-1) expression and sensitizes
human non-Hodgkin’s lymphoma B cell lines to paclitaxel-induced
apoptosis. Mol Cancer Ther 2003 ; 2 : 1183-93.
36 Vega MI, Huerta-Yepaz S, Garban H, et al.
Rituximab inhibits p38 MAPK activity in 2F7 B NHL and decreases
IL-10 transcription : pivotal role of p38 MAPK in drug
resistance. Oncogene 2004 ; 23 : 3530-40.
37 Jazirehi AR, Bonavida B. Cellular and molecular
signal transduction pathways modulated by rituximab (rituxan,
anti-CD20 mAb) in non-Hodgkin’s lymphoma : implications in
chemosensitization and therapeutic intervention. Oncogene
2005 ; 24 : 2121-43.
38 Garban HJ, Bonavida B. Nitric oxide inhibits the
transcription repressor Yin-Yang 1 binding activity at the silencer
region of the Fas promoter : a pivotal role for nitric oxide
in the up-regulation of Fas gene expression in human tumor cells. J
Immunol 2001 ; 167 : 75-81.
39 Vega MI, Huerta-Yepez S, Jazirehi AR,
et al. Rituximab (chimeric anti-CD20) sensitizes B-NHL cell
lines to Fas-induced apoptosis. Oncogene 2005 ; 24 :
8114-27.
40 Jazirehi AR, Huerta-Yepez S, Cheng G,
et al. Rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody)
inhibits the constitutive nuclear factor-{kappa}B signaling pathway
in non-Hodgkin’s lymphoma B-cell lines : role in sensitization
to chemotherapeutic drug-induced apoptosis. Cancer Res 2005 ;
65 : 264-76.
41 Davis TA, White CA, Grillo-Lopez AJ,
et al. Single-agent monoclonal antibody efficacy in bulky
non-Hodgkin’s lymphoma : results of a phase II trial of
rituximab. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1851-7.
42 Davis TA, Grillo-Lopez AJ, White CA,
et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in
non-Hodgkin’s lymphoma : safety and efficacy of re-treatment.
J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3135-43.
43 Kennedy GA, Tey SK, Cobcroft R, et al.
Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab
therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma : a
retrospective review. Br J Haematol 2002 ; 119 :
412-6.
44 Chu PG, Chen YY, Molina A, et al.
Recurrent B-cell neoplasms after Rituximab therapy : an
immunophenotypic and genotypic study. Leuk Lymphoma 2002 ;
43 : 2335-41.
45 Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al.
Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients
with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin
Oncol 2002 ; 20 : 3262-9.
46 Terui Y, Sakurai T, Mishima Y, et al.
Blockade of bulky lymphoma-associated CD55 expression by RNA
interference overcomes resistance to complement-dependent
cytotoxicity with rituximab. Cancer Sci 2006 ; 97 :
72-9.
47 Takei K, Yamazaki T, Sawada U, et al.
Analysis of changes in CD20, CD55, and CD59 expression on
established rituximab-resistant B-lymphoma cell lines. Leuk Res
2006 ; 30 : 625-31.
48 Bannerji R, Kitada S, Flinn IW, et al.
Apoptotic-regulatory and complement-protecting protein expression
in chronic lymphocytic leukemia : relationship to in vivo
rituximab resistance. J Clin Oncol 2003 ; 21 :
1466-71.
49 Ghielmini M, Rufibach K, Salles G, et al.
Single agent rituximab in patients with follicular or mantle cell
lymphoma : clinical and biological factors that are predictive
of response and event-free survival as well as the effect of
rituximab on the immune system : a study of the Swiss Group
for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol 2005 ;
16 : 1675-82.
50 Gordan LN, Grow WB, Pusateri A, et al.
Phase II trial of individualized rituximab dosing for patients with
CD20-positive lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol
2005 ; 23 : 1096-102.
51 Bohen SP, Troyanskaya OG, Alter O, et al.
Variation in gene expression patterns in follicular lymphoma and
the response to rituximab. Proc Natl Acad Sci USA 2003 ;
100 : 1926-30.
52 Bouabdallah K, Milpied N. An update on recent
developments in non-Hodgkin’s lymphoma. Bull Cancer 2007 ;
94 : 43-52.
53 Michallet AS, Salles G, Coiffier B,
et al. News in therapeutic management of chronic lymphoid
leukemia. Bull Cancer 2005 ; 92 : 249-56.
54 Tournamille JF, Rigal-Huguet F, Pathak A,
et al. Cardiac effects of cytokines produced after rituximab
infusion. Bull Cancer 2005 ; 92 : 769-71.
|
Version imprimable
Version PDF
