Inhibiteurs de la voie de signalisation du REGF et cancer bronchique non à petites cellules : actualités en 2007

ARTICLE

Auteur(s) : Julien Grenier¹, Jean-Charles Soria²

¹Service d’oncologie médicale, CHU Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil
²Département d’oncologie médicale, Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif

Article reçu le 29 Novembre 2006, accepté le 7 Decembre 2006

Anti-EGFR et adénocarcinome à composante bronchiolo-alvéolaire

Ces dernières années, plusieurs études ont montré l’intérêt des inhibiteurs du REGF dans cette forme histologique ; certaines sont détaillées ci-après et résumées dans le tableau 1( Tableau 1 ).

Miller et al. [6] ont évalué la place du gefitinib à 250 mg/j dans le sous-type de CBA et chez des patients non fumeurs. À partir de 139 patients ayant un CBNPC de stade avancé, 21 (15 %) ont présenté une réponse partielle. Les taux de réponse étaient significativement plus élevés dans les adénocarcinomes versus les autres types histologiques (19 versus 0 %, p = 0,004), dans les adénocarcinomes avec composante bronchioloalvéolaire versus autres adénocarcinomes (38 versus 14 %, p < 0,001) et chez les non-fumeurs (36 versus 8 % p < 0,01). En analyse multivariée, la composante bronchioloalvéolaire et le fait d’être non-fumeur étaient des facteurs indépendants de réponse aux anti-REGF.

En 2003, Patel et al. [7] ont évalué l’intérêt de l’erlotinib en monothérapie (phase II) chez 101 patients atteints de cancers bronchiques (52 adénocarcinomes avec composante bronchioloalvéolaire, 17 CBA purs, 2 CBA avec invasion focale et 30 non-CBA). Cinquante et un patients étaient évaluables, la plupart étaient des femmes, 25 % n’avaient jamais fumé, 90 % avaient un PS de 0 ou 1 et 76 % n’avaient jamais reçu de chimiothérapie. Avec une durée médiane de suivi des répondeurs de 7 mois, 12 patients ont eu une RP (24 %) et 9 réponses étaient toujours en cours au moment de la présentation ; les patients n’ayant jamais fumé avaient une probabilité de réponse plus élevée (50 versus 15 % p = 0,02).

Une étude de phase II présentée lors de l’American Society of Clinical oncology (ASCO) 2004 puis réactualisée [8] confirme les résultats de l’erlotinib dans cette indication : entre juillet 2002 et janvier 2005, 94 patients avec CBA stade IIIB/IV ont été traités par de l’erlotinib à 150 mg/j. Une majorité des patients étaient de sexe féminin, 27 % étaient non-fumeurs et 25 % avaient eu une ligne de chimiothérapie. Le taux de réponses partielles global était de 24 % (20/80 patients évaluables) ; ce taux passait à 30 % chez les patients chimio-naïfs (5/17) et à 40 % chez les non-fumeurs (8/20). Le taux de réponse était plus élevé dans les adénocarcinomes avec composante bronchioloalvéolaire (versus CBA purs), en cas de toxicité cutanée (grade 1/2/3) et en cas de chimiothérapie antérieure. Des mutations du REGF ont été retrouvées chez 9 patients (24 %) et tous avaient une réponse partielle ; au contraire, 12 % des patients avaient une mutation de K-ras et aucun de ces patients n’a répondu. La médiane de survie était de 17 mois et 71 % des patients étaient en vie à 1 an.

L’étude du SWOG S0126 présentée au WCLC 2003 a été récemment publiée [9]. Cent trente-six patients avec des adénocarcinomes à composante bronchioloalvéolaire (101 en première ligne et 35 prétraités) ayant un stade IIIB/IV ont reçu du gefitinib à 500 mg/j. Les taux de réponses complètes et partielles étaient plus élevés dans le groupe de patients naïfs (RP = 17 versus 9 % ; RC = 5 versus 0). Chez les patients chimio-naïfs, la survie globale était significativement augmentée pour les femmes (p = 0,04) et en cas de rash (p = 0,01). De même, la survie globale était meilleure chez les non-fumeurs ( (figure 1) ). Dans cette étude, il a été montré que la survie était augmentée de manière significative (p = 0,04) lorsque la recherche du REGF était positive selon la méthode d’hybridation par fluorescence in situ (FISH) versus FISH négatif. Une équipe française [10] a réalisé une phase II (IFCT-0401) évaluant le gefitinib à 250 mg/j en première ligne chez des patients atteints de CBA non opérables. Quatre-vingt-dix patients ont été inclus entre avril 2004 et juillet 2005 (2 exclusions) : 55 % étaient des femmes, 82 % avaient un PS 0/1, 40 % étaient non-fumeurs et 87 % des tumeurs étaient des adénocarcinomes avec composante bronchioloalvéolaire. Le taux de contrôle tumoral était de 29,4 % (13 % de RP et 16,5 % de SD). La survie sans progression était de 2,9 mois et la survie globale de 13,4 mois. Le sexe féminin, le type histologique non mucineux, la présence d’un rash et l’absence de tabagisme étaient significativement associés au taux de réponse.
Tableau 1 Principales études des TKI dans les adénocarcinomes à composante bronchioloalvéolaire

Inhibiteurs de tyrosine kinases en première ligne thérapeutique

Les résultats de plusieurs études de phase II avec les inhibiteurs du REGF ont été récemment rapportés : Giaccone et al. [15] ont évalué l’intérêt d’un traitement par erlotinib à 150 mg/j jusqu’à progression ou toxicité chez des patients ayant un CBNPC de stade IIIB/IV et non prétraités (étude MO17426). Cette étude a inclus 53 patients dans 3 pays entre juillet et août 2004. Le meilleur taux de réponse (tableau 2)( Tableau 2 ) était de 22,7 % et le taux de non-progression était de 52,8 % à 6 semaines (objectif primaire). La médiane de survie était de 391 jours et le temps médian jusqu’à progression de 84 jours. La durée médiane de réponse était de 333 jours et les réponses partielles étaient observées dans tous les sous-groupes (hommes, femmes, CBA, adénocarcinomes, carcinomes épidermoïdes, fumeurs et non-fumeurs). Les toxicités étaient habituelles avec 70 % de rash cutané (tous grades) et 60 % de diarrhée (tous grades). La survie était significativement meilleure en cas de toxicité cutanée (surtout grade 2/3, p = 0,043), chez les non-fumeurs ainsi qu’en cas de mutations du REGF (p = 0,014). Une autre étude [16] s’est intéressée à la place de l’erlotinib en première ligne chez des patients âgés d’au moins 70 ans (tableau 2). Quatre-vingt patients ayant un CBNPC de stade IIIB/IV ont été inclus entre mars 2003 et août 2005 et ont reçu de l’erlotinib à 150 mg/j jusqu’à progression ou toxicité et 68 patients étaient évaluables. La durée médiane de réponse était de 65 semaines et le taux de contrôle tumoral était de 51 %. La survie médiane était de 10,5 mois avec une survie à 1 et 2 ans respectivement de 44,7 % et 18 %. Soixante-quatorze pour cent des patients avaient une toxicité cutanée (tous grades) et 60 % avaient présenté des diarrhées (tous grades). Le taux de réponse et la survie médiane étaient significativement augmentés (p = 0,049 et p = 0,013) en cas de mutations du REGF.

L’étude de Akerley et al. [17] a évalué quelle pourrait être la place de l’erlotinib avant de démarrer une chimiothérapie. Vingt patients, d’âge moyen 65 ans, ont été inclus. Quinze pour cent des patients avaient une réponse partielle et 20 % une maladie stable. La survie sans progression sous erlotinib était de 3 mois. Les effets secondaires étaient habituels.

Paz-Ares et al. [18] ont évalué dans une étude de phase II non randomisée la place de l’erlotinib à 150 mg/j chez des CBNPC avec mutations du REGF. Sur 428 patients ayant un CBNPC stade IIIB/IV, PS de 0-2 et naïfs de chimiothérapie, soixante-sept patients (18,7 %) avaient des mutations du REGF (dont 24 dans l’exon 19 et 19 au niveau L858R). Quarante patients avec mutations étaient évaluables. Il y avait 14 hommes, 26 femmes et 12 fumeurs. Le taux de réponse objective a été de 82 % (5 RC, 26 RP, 5 SD). Ce taux atteignait 95 % en cas de mutation de l’exon 19 et était significativement plus important chez les non-fumeurs (p = 0,043). Le temps médian jusqu’à progression (TTP) était de 13,3 mois ; le TTP était plus important en cas de mutation de l’exon 19 (versus exon 21) et chez les non-fumeurs mais les différences n’étaient pas significatives. La survie globale à 1 an était de 82 %.

Le gefitinib a été le premier anti-REGF à montrer des résultats intéressants en situation avancée en monothérapie après chimiothérapie [19].

Il a maintenant également été évalué en première ligne. Les principales études sont résumées dans le tableau 3( Tableau 3 ). L’étude de Reck et al. [20] concernait 59 patients (phase II) qui ont reçu du gefitinib à 250 mg/j jusqu’à progression. Le taux de réponse (RC + RP) était de 5 % et 40 % des patients avaient une maladie stable. La survie médiane était de 29 semaines. Tous les répondeurs étaient des femmes, non fumeuses avec adénocarcinomes ou CBA. Niho et al. [21] ont évalué l’impact du gefitinib à 250 mg/j chez 42 patients atteints de cancers bronchiques avancés. Les patients qui échappaient au traitement recevaient une chimiothérapie à base de platine. Le taux de réponse était de 30 %, la médiane de survie était de 13,9 mois et la survie à 1an était de 55 %. La présence de mutations de l’exon 19 a été retrouvée chez 4 patients répondeurs au gefitinib. À noter, un taux important de décès par pneumopathies interstitielles (4 patients). La place du gefitinib à 250 mg/j a également été évaluée par une équipe coréenne [22] chez 37 patients non-fumeurs ayant un CBNPC avancé. Le taux de réponse partielle était de 69 %, la survie sans progression de 33 semaines, la médiane de survie n’était pas atteinte et la survie à 1 an était de 73 %.

Au total, l’ensemble de ces études montre que les TKI en première ligne représentent une alternative intéressante avec des taux de réponses similaires à ceux de la chimiothérapie classique, pour une moindre toxicité.

L’étape suivante était donc d’évaluer la place des TKI en première ligne versus chimiothérapie standard. Des résultats ont été présentés récemment à l’Asco 2006 : Lilenbaum et al. [23] ont présenté une phase II randomisée évaluant l’intérêt de l’erlotinib 150 mg/j versus un schéma de type paclitaxel 200 mg/m²-carboplatine AUC 6 (J1 = J21), chez des patients PS 2 et présentant un CBNPC de stade avancé ; un cross-over pour l’erlotinib était optionnel pour les patients progressant sous chimiothérapie. Après l’inclusion de 50 patients dans chaque groupe, la survie globale était en faveur du groupe chimiothérapie (9,33 versus 6,57 mois) de même pour la survie sans progression (4,01 versus 2,33 mois) ; la survie du groupe cross-over rejoignait celle du groupe chimiothérapie. La qualité de vie était comparable dans les deux groupes. Ces résultats montrent donc que les doublets à base de cisplatine sont meilleurs dans cette situation mais chez des patients non sélectionnés. C’est pourquoi un essai randomisé va démarrer, chez des patients PS de 0-2 et ayant des mutations du REGF, évaluant l’erlotinib à 150 mg versus une chimiothérapie de type cisplatine-gemcitabine.

Place des anticorps monoclonaux

En première ligne, les résultats de plusieurs phases II d’association chimiothérapie et cetuximab ainsi que d’une phase I/II randomisée sont disponibles.

L’étude de Kelly et al. [25] a évalué, chez des patients ayant un CBNPC de stade IV et naïfs de chimiothérapie, l’association cetuximab (400 mg/m² 1 semaine avant la chimiothérapie, puis 250 mg/m²/semaine) à un traitement par paclitaxel (225 mg/m² J1) et carboplatine (AUC 6 J1). Les patients ne tolérant pas la chimiothérapie pouvaient poursuivre le traitement par cetuximab seul. Trente patients ont été inclus. Le taux de réponse était de 29 %. Les toxicités les plus fréquentes étaient les rashs et la fatigue. L’étude de Robert et al. [26] s’est intéressée à l’association cetuximab (400 mg/m², dose de charge puis 250 mg/m²/semaine) et chimiothérapie par gemcitabine (1 000 mg/m² J1, J8) et carboplatine (AUC = 5 à J1) chez des patients naïfs de chimiothérapie et ayant un CBNPC stade IV. Trente-cinq patients ont été inclus et évalués après 2 cycles. Le taux de réponse partielle était de 28,6 % et 21 patients avaient une maladie stable. Le temps moyen jusqu’à progression était de 165 jours et la médiane de survie était de 310 jours. En termes de toxicité, 88,6 % des patients avaient un rash, 34 % une sécheresse cutanée et 20 % des réactions de type fièvre et frissons.

Une seule étude randomisée (essai Lucas) a comparé le schéma classique cisplatine-vinorelbine (80 mg/m²à J1, 25 mg/m² J1-J8) au même schéma plus cetuximab (400 mg/m², dose de charge puis 250 mg/m²/semaine) chez 112 patients ayant un CBNPC avancé (92 % stade IV, 42 % d’adénocarcinomes) [27]. Quarante-trois patients étaient évaluables dans chaque groupe. Le taux de réponse confirmée était de 35 % dans le bras avec cetuximab (versus 28 %). La médiane de survie (8,3 versus 7 mois) et la survie à 2 ans (14 versus 0 %) étaient en faveur du groupe cetuximab. Sur le plan de la tolérance, dans le bras avec cetuximab, 16,7 % des patients avaient une fatigue (versus 2,3 %), 11,9 % avaient une infection (versus 4,7 %), 9,5 % avaient de la fièvre ou des frissons (versus 7 %) et 4,8 % avaient un rash (versus 0 %).

Récemment, à l’Asco 2006, une étude sur 225 patients (SWOG 0342) a confirmé les résultats intéressants du cetuximab en concomitant (mais aussi en séquentiel) avec une chimiothérapie, avec un taux de réponse de 37 % et une médiane de survie de 10,5 mois [28].

L’ensemble de ces résultats plaide en faveur d’un bénéfice du cetuximab dans la prise en charge des cancers bronchiques. Le profil de tolérance est similaire à celui des inhibiteurs par voie orale avec cependant une fatigue plus fréquente et des réactions allergiques qui nécessitent l’emploi d’une prémédication (antihistaminiques et corticoïdes).

Une étude de phase II est par ailleurs en cours, évaluant un autre anticorps monoclonal (ABX-EGF) en association à un schéma de type carboplatine-paclitaxel.
Tableau 2 Études de phase II évaluant l’erlotinib en première ligne en monothérapie dans les CBNPC de stade avancés

Inhibiteurs de tyrosine kinases et biomarqueurs de la sensibilité à l’EGFR

Nous savons également, depuis 2004 [29, 30] qu’il existe, pour les CBNPC (exceptionnellement pour les autres tumeurs solides), des mutations somatiques du REGF dont la présence modifie la réponse au traitement. Ces mutations ont été mises en évidence par séquençage des exons 18 à 21 de la portion tyrosine-kinase du gène du REGF. Elles consistent en des délétions dans le cadre de lecture avec ou sans insertions de l’exon 19, des mutations ponctuelles non-sens de l’exon 21, des insertions/duplications en cadre de lecture de l’exon 20 et, rarement, des mutations non-sens dans les exons 18, 20 et 21. Les plus fréquentes sont les mutations de type L858R (substitution d’un acide aminé en position 858 au niveau de la boucle d’activation) de l’exon 21 et du type E746_A750 (courtes délétions entre les acides aminés 746 et 753) de l’exon 19.

Dans l’étude de Paez et al. [30], la présence de mutation était significativement associée à la réponse au gefitinib (5 patients répondeurs sur 5 mutés). Par ailleurs, les mutations étaient plus fréquentes chez les femmes (15 versus 2 % p = 0,013), dans les adénocarcinomes par rapport aux autres types histologiques (18 versus 7 %, p = 0,009) et chez les patients de type asiatique versus type américain (26 versus 8 %, p = 0,001). De même, dans l’étude de Lynch et al. [29], 8 patients répondeurs au gefitinib sur 9 avaient des mutations.

La fréquence des mutations varie selon les études : dans une compilation de quatre études (États-Unis et Asie) [31], il a été mis en évidence 149 mutations sur 759 prélèvements (19,6 %).

Une autre mutation (T790M) a été secondairement mise en évidence, au niveau de l’exon 20 et semble associée à une résistance au traitement par TKI [32].

Depuis 2004, de nombreuses études ont confirmé l’impact de ces mutations et la corrélation avec la réponse au traitement et la survie [33-42]. Certaines de ces études sont résumées dans le tableau 4( Tableau 4 ) et détaillées ci-après.

Ces mutations ne sont pas induites par le traitement par TKI et ne sont pas retrouvées chez tous les patients répondeurs, toutefois une étude récente suggère leur présence dans le tissu sain péritumoral [43]. Par ailleurs, l’amplification du gène (augmentation du nombre de copies) REGF ou la polysomie (augmentation du nombre de chromosomes) peuvent être évalués par FISH.

L’amplification du gène REGF a été évaluée dans des séries rétrospectives de petite taille et semble corrélée à la réponse. En effet, Cappuzzo et al. [38], sur une série de 102 patients avaient retrouvé une corrélation entre le nombre de copies du gène (FISH) et le taux de réponse (p < 0,001), le temps jusqu’à progression (p < 0,001) et la survie globale (p = 0,03).

L’étude de Tsao et al. [37] est la seule qui a évalué l’impact des mutations et des amplifications dans le cadre d’un grand essai de phase III. Les auteurs ont évalué, sur 325 tumeurs provenant de l’étude BR21, l’expression de la protéine REGF, le nombre de copies du gène et la présence de mutations. Cinquante-sept pour cent des tumeurs étaient REGF+, 45 % avaient une polysomie importante et/ou une amplification et 45 mutations ont été mises en évidence (dont 29 dans l’exon 19 et 18 dans l’exon 21). En analyse univariée, la survie était plus longue dans le bras erlotinib quand le REGF était exprimé (p = 0,02) et quand il y avait une polysomie importante (p = 0,008). En analyse multivariée, la survie globale après traitement par erlotinib n’était pas influencée par le statut REGF, la présence de mutations ou l’amplification.

De même, dans l’étude de Giaccone et al. citée ci-dessus [15], 4 patients répondeurs au gefitinib sur 5 et 1 patient avec une maladie stable avaient des mutations du REGF versus aucune mutation chez 11 patients non-répondeurs (p = 0,009). Dix patients non répondeurs avaient des mutations de K-ras.

Deux études récemment publiées ont montré que la présence de ces mutations avait un impact sur la survie globale pour des patients traités par du gefitinib. Ainsi, Takano et al. [39] ont retrouvé 59 % de mutation chez 66 patients. Le taux de réponse (82 versus 11 % p < 0,0001), le temps jusqu’à progression (12,6 versus 1,7 mois, p < 0,0001) et la survie globale (20,4 versus 6,9 mois, p = 0,0001) étaient significativement augmentés en cas de mutations. De même, l’étude du REGF par FISH montre un taux de réponse plus important s’il y a plus de 3 copies par cellule.

Plus récemment, l’étude Oncobell [44] s’est attachée à évaluer la réponse au gefitinib en fonction des mutations, du type d’analyse du REGF et également de l’analyse de HER2. Les auteurs ont traité par du gefitinib 250 mg/j 42 patients ayant un CBNPC (majorité de stades IV), PS de 0-2, surtout non fumeurs et avec un adénocarcinome dans la majorité des cas. Cinquante pour cent des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie. Les patients ont tous eu une biopsie pour analyse du REGF par immunohistochimie (IHC), de l’amplification ou de la polysomie du REGF (FISH) des mutations des exons 18-21, de HER2 (FISH) et P-AKT (IHC).

L’existence d’une polysomie importante (≥ 4 copies du gène dans plus de 40 % des cellules tumorales) ou l’amplification du gène définissait une positivité du FISH pour le REGF.

Les résultats sont détaillés dans les tableaux 5 et 6( Tableau 5 )( Tableau 6 ). En termes de réponse, 1 patient était en RC (2,4 %), 19 patients avaient une RP (45,2 %) et 5 patients avaient une maladie stable (11,9 %). Le temps médian jusqu’à progression était de 6,4 mois, la médiane de survie n’était pas atteinte (survie à 1 an de 69 %). Les taux de réponses étaient significativement augmentés en cas de REGF FISH positif, chez les non-fumeurs REGF FISH-positifs, en cas de mutations des exons 19/21 et en cas de HER2 FISH positif. En revanche, des mutations du gène HER2 et la présence de mutations de l’exon 20 du REGF étaient associées à une résistance au traitement. La tolérance était habituelle avec notamment 71,5 % de toxicité cutanée (2,4 % de grade III) ; à noter cependant 2,4 % de toxicité pulmonaire de grade 4. La conclusion des auteurs est que la positivité du REGF en FISH prédit la réponse au gefitinib, que les mutations des exons 19/21 sont associées avec une augmentation de la réponse et que le statut HER2 en FISH semble être intéressant pour sélectionner les patients répondeurs.

Une étude évaluant les facteurs de réponse aux TKI en cas d’adénocarcinome à composante bronchioloalvéolaire a également été présentée [45]. La présence de mutations et le nombre de copies du gène supérieur à 4 (CISH) étaient associés significativement au taux de réponse et à la survie sans progression. Les mutations de K-ras ont été par contre associées à une résistance au traitement (0 % de réponse versus 32 % pour le phénotype sauvage, p < 0,01).
Tableau 4 Réponses objectives et survie globale chez des patients traités par anti-REGF, en fonction de la présence de mutations du REGF. D’après D Morot-Sibilot [48] et P. Bonomi [49]

Perspectives

Ainsi, de nombreuses études sont actuellement en cours avec en particulier, l’évaluation systématique de la présence des mutations. L’essai WJTOG3405 randomise en première ligne chez des patients en rechute et ayant des mutations du REGF (exons 19 et 21), le gefitinib à 250 mg/j versus une chimiothérapie par cisplatine-docétaxel. L’essai Target se propose d’évaluer la réponse au gefitinib chez des patientes asiatiques, non fumeuses, ayant un adénocarcinome avec mutations de l’EGFR ; 20 patientes ont été incluses. Un autre essai (Coalition) va tester la place de l’erlotinib en première ligne, soit seul, soit de manière séquentielle avec une chimiothérapie de type carboplatine-paclitaxel, avec une stratification en fonction du PS, du stade, de la présence d’un tabagisme et surtout du nombre de tests positifs pour le REGF (140 patients prévus).

Des résultats également prometteurs sont à attendre d’autres produits ciblant aussi l’angiogenèse : le ZD6474, inhibiteur des tyrosines kinases d’EGF, de VEGF et de RET, a montré, chez 168 patients, un taux de survie sans progression supérieur à celui obtenu avec le gefitinib [46] ; par ailleurs, dans une étude présentée récemment [47], l’association erlotinib-bevacizumab s’est montrée supérieure en termes de survie à 6 mois au schéma bevacizumab-chimiothérapie et chimiothérapie seule.

Conclusion

Les résultats sont particulièrement intéressants dans des populations de patients sélectionnés. L’inhibition de la voie de signalisation du REGF pourrait devenir le traitement de référence en première ligne thérapeutique, dans certains sous-types cliniques (femme, adénocarcinome, non-fumeur) ou moléculaires (REGF mutés ou amplifiés).

Références

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