ARTICLE
Auteur(s) : Krimo Bouabdallah,
Noël Milpied
Service des maladies du sang, Hôpital Haut-Lévèque, 33604
Pessac
Article reçu le 3 Novembre 2006, accepté le 30 Novembre 2006
Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) sont des hémopathies
malignes caractérisées par une grande diversité clinique,
biologique et pronostique. On distingue d’une part les LMNH
agressifs, parmi lesquels les lymphomes B diffus à grandes cellules
(LBDGC) sont majoritairement représentés, et, d’autre part, les
lymphomes dits indolents et au sein desquels les lymphomes
folliculaires occupent une place prépondérante.Parmi les LBDGC, il
est habituel de distinguer les lymphomes de stade localisé des
lymphomes de stade étendu même si plus de la moitié d’entre eux se
présentent d’emblée comme une maladie étendue [1]. L’approche
thérapeutique de ces deux groupes est différente mais l’extrême
hétérogénéité des LBDGC au sein d’un même groupe explique la
disparité des résultats rapportés d’une étude à l’autre, ce qui a
rendu nécessaire l’identification de facteurs pronostiques
permettant d’avoir des groupes homogènes de patients [2]. Dans le
même temps, les réponses décevantes observées avec les
chimiothérapies de type Chop, reconnues alors comme le traitement
standard des lymphomes [3], ont conduit a élaborer des stratégies
thérapeutiques reposant sur le concept de dose-intensité [6, 7] et
d’intensification thérapeutique [4, 5]. Plus récemment,
l’identification de marqueurs biologiques corrélés à la survie a
permis de franchir une nouvelle étape dans la lymphomagenèse
[8-10]. L’avènement des anticorps monoclonaux, et en particulier du
rituximab (Mabthera®) a radicalement transformé la prise
en charge des lymphomes agressifs de nos jours.Le traitement des
lymphomes folliculaires (LF) a considérablement évolué également
ces dernières années. Après l’intérêt suscité par l’introduction de
l’interféron dans les schémas de chimiothérapie incorporant des
anthracyclines [11] et son rôle débattu dans le traitement
d’entretien [12], l’introduction du rituximab a modifié les
standards thérapeutiques avec d’abord la démonstration de son
intérêt dans les LF en rechute ou réfractaires [13, 14], puis en
première ligne [15, 16] ainsi que dans le traitement d’entretien
des LF répondant à un traitement de rattrapage par chimiothérapie
seule ou associée au rituximab [14] où le rituximab vient d’obtenir
une nouvelle indication. Son intérêt dans le traitement d’entretien
en première ligne après traitement d’induction par chimiothérapie
et rituximab est en cours d’investigation dans un protocole
prospectif international de phase III (étude Prima).D’autres
anticorps monoclonaux que le rituximab ont vu également
s’intensifier leur développement dans diverses études cliniques.
Parmi eux, citons l’anti-CD20 humanisé de Genmab, l’anticorps
anti-CD22 ou épratuzumab ainsi que l’anticorps anti-CD52 ou
alemtuzumab (campath-1H).Malgré le succès incontestable des
anticorps monoclonaux, l’absence de réponse objective ou complète
chez un certain nombre de patients avec un LMNH agressif ou
indolent a rendu nécessaire le développement de nouvelles
stratégies thérapeutiques parmi lesquelles l’utilisation
d’anticorps monoclonaux couplés à un radio-isotope. Ce concept de
thérapeutique ciblée permet de délivrer une dose de radiothérapie
in situ en ciblant les cellules tumorales tout en réduisant la
toxicité d’une radiothérapie classique. À ce titre, des traitements
comme le Bexxar® couplé à l’iode 131 ou le
Zevalin® couplé à l’yttrium 90 ont permis d’élargir
l’arsenal thérapeutique des LMNH que ce soit en monothérapie, en
association avec la chimiothérapie d’induction, en consolidation ou
dans des programmes d’intensification avant autogreffe de cellules
souches hématopoïétiques [17, 18].Enfin, l’évaluation de la réponse
tumorale a bénéficié des progrès de l’imagerie avec l’avènement de
la tomographie à émission de positons (TEP) d’abord seule puis
couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM). L’intérêt du staging
initial et de l’évaluation précoce de la réponse tumorale a été
largement rapporté, notamment pour les lymphomes agressifs. Cette
technique d’imagerie devrait faire partie intégrante de la prise en
charge des LMNH à l’heure actuelle [19, 20].
LMNH et traitements
Lymphomes et facteurs pronostiques
Dans la grande majorité des cas, les LBDGC sont des maladies
étendues d’emblée, nécessitant alors un traitement par
chimiothérapie [1]. Durant près de trois décennies, le Chop a été
le gold-standard de la chimiothérapie à la fois en raison des
résultats rapportés par Fisher et al. [3] dans une étude
intergroupe (Swog/Ecog) démontrant l’absence de bénéfice de
chimiothérapies plus intenses (ProMace-CytaBom, m-Bacod, Macop-B)
comparées au Chop [3] mais également pour des raisons pratiques, le
Chop étant plus économique et plus facile d’utilisation. Cependant,
les résultats à long terme restent décevants avec un taux actuariel
de survie sans maladie à 36 % [1]. Cela s’explique en grande
partie par le fait que, pour un même type histologique, les
lymphomes agressifs ne sont pas des maladies uniformes ; cela
a donc conduit à élaborer un modèle prédictif international (IPI)
reposant sur cinq critères préthérapeutiques (âge, stade, nombre de
localisations extraganglionnaires, taux de LDH et indice de
performance ou PS) permettant de définir quatre groupes
pronostiques distincts (faible, intermédiaire/faible,
intermédiaire/élevé, élevé). Les taux de survie à 5 ans
diffèrent alors sensiblement, allant de 73 % pour les groupes
à risque faible à 26 % à peine dans le groupe à risque élevé
[2]. Pour les patients de plus de 60 ans, l’IPI ajusté à l’âge
(aa-IPI) repose sur trois critères (stade, taux de LDH et PS). Sa
valeur pronostique sur la survie est tout aussi sensible.
Comme pour l’IPI qui identifie des sous-groupes de pronostic
différents, de plus en plus de travaux viennent également démontrer
l’importance de l’expression de certains gènes sur le pronostic,
aussi bien pour les LBDGC que pour les LF. Ces études font appel à
des techniques dites de micro-array ou d’analyse des profils
d’expression génique et à la biologie moléculaire par PCR
(polymerase chain reaction). Le principe est de déterminer si les
patients bons répondeurs expriment des gènes différents de ceux qui
répondent mal, permettant ainsi d’établir une signature génomique
capable de prédire le pronostic et, au-delà, d’adapter la stratégie
thérapeutique.
C’est ainsi que les études réalisées dans les LBDGC ont permis
d’identifier deux profils géniques différents : les LBDG à centre
germinatif B (CGB LBDGC) de meilleur pronostic que les LBDGC à
cellules B activées (ABC LBDGC). Les premiers expriment des gènes
ayant une grande similarité avec ceux des lymphocytes B normaux des
centres germinatifs, ce qui permet de suggérer que ces lymphomes se
développent à partir des cellules B germinatives et conservent une
grande partie de leurs propriétés biologiques. Les lymphomes B
activés dériveraient quant à eux de lymphocytes B en cours de
différenciation plasmocytaire, comme en témoigne une faible
expression de BCL-6 [8]. Lossos et al. [9] ont par la suite
démontré qu’il était possible de développer un nouveau modèle
prédictif fondé sur 6 gènes dont l’expression a été mesurée par
PCR. Ils ont pu ainsi montrer, sur une population de
66 patients, qu’il était possible d’individualiser trois
groupes pronostiques distincts (risque faible, risque intermédiaire
et risque élevé) et ce indépendamment de l’index IPI. Trois de ces
gènes LMO2, BCL6 (exprimés dans les CGB LBDGC) et FN1 sont associés
à une survie prolongée alors que les trois autres (BCL2, CCND2 et
SCYA3), exprimés dans les ABC LBDGC sont à l’inverse associés à une
survie plus courte.
La même démarche a été réalisée pour les LF. Trois gènes ont
ainsi été associés à la survie sans progression : EPHA1, un
récepteur de type tyrosine kinase exprimé sur les lymphocytes T
CD4+, SMAD1, un facteur transcriptionnel dont
l’expression prédomine sur l’endothélium vasculaire, et MARCO, un
récepteur macrophagique surexprimé dans les réactions
inflammatoires. Dans les LF, une forte expression de APHA1 avec une
faible expression des deux autres gènes est associée à une
meilleure survie sans progression [10].
Il est vraisemblable que, dans un proche avenir, ces nouveaux
modèles pronostiques permettront de proposer des traitements à la
carte fondés sur les profils d’expression génique et les signatures
moléculaires. D’ores et déjà, la majorité des protocoles actuels
prévoient l’évaluation des profils génomiques et génotypiques.
Reste que, jusqu’à présent, c’est sur l’index IPI que des attitudes
thérapeutiques ont été construites.
Lymphomes et chimiothérapies conventionnelles
Une étude du Swog comparant trois cures de Chop plus radiothérapie
(RT) à 8 cures de Chop chez des patients avec un LBDGC de stade
localisé a permis de conclure en faveur du schéma court (Chop x
3 + RT) [21], faisant alors de ce type d’approche thérapeutique le
traitement de référence pour les stades dits localisés (I et II).
De façon pratiquement radicalement opposée, le Gela (Groupe d’étude
des lymphomes de l’adulte) a comparé ce même schéma court
(Chop x 3 + RT) à une chimiothérapie plus intensive jusque-là
réservée aux stades avancés (ACVBP x 3 suivi d’une
consolidation par méthotrexate à fortes doses, étoposide et
aracytine (LNH 93-1) [22]. Les résultats de cette étude concluent à
la supériorité du bras intensif avec une survie à 5 ans à
82 % comparée à 50 % pour le bras Chop + RT (p = 0,03).
Toutefois, l’analyse attentive des résultats montre que ce bénéfice
profite essentiellement aux patients ayant un lymphome de stade II
avec une masse tumorale importante (bulk) définie par un diamètre
supérieur à 10 cm. L’analyse des patients ayant une maladie de
stade I et non bulk ne montre pas de différence significative sauf
pour la toxicité, largement supérieure dans le bras intensif. Ces
résultats amènent également à réfléchir à la prise en charge des
lymphomes de stade II avec bulk dont le pronostic est comparable à
celui des lymphomes de stade étendu (III-IV) et qui, par
conséquent, doivent être considérés et traités comme tels [1].
Ainsi, on peut penser que des patients sélectionnés, avec un
lymphome de stade I ou II sans masse tumorale importante,
constituent un groupe homogène de patients avec un pronostic
comparable et qu’une chimiothérapie de type Chop x 3 associée
à la radiothérapie constituerait une approche optimale. Cela est
cependant loin d’être le cas avec des survies à 10 ans pouvant
varier de 10 à 90 % [23]. La raison d’une telle différence
peut être attribuée à l’existence de facteurs pronostiques
différents au sein de ce groupe et, comme pour l’IPI, on peut
établir un score pronostique modifié et adapté au stade [1]. Cet
IPI adapté au stade comprendrait quatre facteurs : le stade (I
versus II non bulk), l’âge (< 60 ans
versus > 60 ans), le taux de LDH (normal versus élevé) et
le PS (< 2 versus ≥ 2). Les patients sans aucun facteur de
risque (stade I, < 60 ans, PS < 2 et taux de LDH normal)
sont ceux qui ont le meilleur pronostic avec des taux de survie (et
probablement de guérison) à 5 et 10 ans supérieurs à 90 %
après chimiothérapie incluant des anthracyclines [22-24].
L’association Chop x 3 + RT constituerait sans aucun doute le
traitement de référence auquel seraient comparées d’autres
approches thérapeutiques. Pour les autres patients, le choix de la
chimiothérapie, le nombre de cures ainsi que la place de la
radiothérapie restent débattus. Deux études publiées récemment
semblent montrer que la radiothérapie n’apporte aucun bénéfice en
termes de survie mais augmente simplement la toxicité liée au
traitement [25, 26].
Seules des études prospectives et randomisées permettront de
répondre à ce genre de questions. L’essai actuel du Goelams (Groupe
ouest est des leucémies aiguës et autres maladies du sang)
permettra sans aucun doute de mieux définir la place de la
radiothérapie dans cette population de patients avec un lymphome
agressif de stade I-II et non bulk (< 7 cm).
Au vu de ces études, il paraît clair que les résultats de la
chimiothérapie de type Chop avec ou sans radiothérapie restent
décevants pour les patients ayant un lymphome agressif de stade
avancé. L’étude du Gela [22] démontre bien l’intérêt d’une
chimiothérapie intensive pour les patients de mauvais pronostic
(bulk). Un autre moyen pour améliorer ces résultats repose donc sur
le concept de dose-intensité soit par l’augmentation des doses ou
l’adjonction d’autres drogues au classique Chop, soit en
raccourcissant les cycles de chimiothérapies. Des schémas de type
Choep dans lesquels l’étoposide est introduit avec ou sans
majoration des doses de cyclophosphamide (Chop à dose intensifiée)
ont été utilisés aussi bien chez le sujet jeune que chez le sujet
âgé [4,5,27]. Les résultats obtenus confirment l’intérêt et le
bénéfice à la fois des schémas renforcés et du raccourcissement de
l’intervalle sur la survie sans progression (PFS). Ces résultats
sont toutefois à mettre en balance avec la toxicité de ces
traitements pour lesquels le recours à un support par facteurs de
croissance hématopoïétique est indispensable.
Lymphomes et intensification thérapeutique
Une autre façon d’améliorer les résultats de la chimiothérapie chez
les patients jeunes avec un lymphome agressif et un index IPI élevé
(> 1) est le recours à l’intensification thérapeutique avec
autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Partant du
fait que les résultats de la chimiothérapie seule sont relativement
décevants avec moins de 50 % de taux de guérison dans ces
formes avancées et que la chimiothérapie à fortes doses suivie
d’autogreffe de CSH donne de meilleurs résultats chez les patients
en rechute [28], ce type d’approche a alors été proposé en première
ligne chez les patients jeunes (< 60 ans) et avec un IPI
défavorable.
L’étude du Gela (LNH 87-2) [6] a analysé 451 patients âgés de
moins de 55 ans avec un aa-IPI de 2 (intermédiaire/élevé) ou 3
(élevé). À l’issue de la chimiothérapie d’induction de type ACVBP
(doxorubicine, cyclophosphamide, vinblastine, bléomycine et
prednisone), 236 patients en rémission complète (RC) ont été
randomisés entre une consolidation conventionnelle par
chimiothérapie ou autogreffe de CSH. Avec un recul de 8 ans,
la survie sans maladie (DFS) et la survie globale sont
significativement plus élevées dans le bras intensif (55 et
64 % versus 39 et 49 % respectivement ; p = 0,02 et
p = 0,04).
Une étude plus récente du Goelams [7] confirme la supériorité de
l’intensification thérapeutique et de la greffe autologue. Dans
cette étude, 197 patients âgés de 15 à 60 ans avec un aa-IPI
inférieur ou égal à 2 (faible, intermédiaire/faible et
intermédiaire/élevé) ont été randomisés entre une chimiothérapie
par Chop (4 cures) ou un schéma plus intensif associant 2 cures de
CEEP (cyclophosphamide, épirubicine, vindésine et prednisone). Les
patients en réponse (au moins partielle) ont par la suite été
randomisés entre 4 cures de Chop supplémentaires ou intensification
avec autogreffe de CSH. Les résultats montrent une meilleure survie
sans événements (EFS) à 5 ans pour l’autogreffe comparée à la
chimiothérapie, 55 ± 5 % versus 37 ± 5 % respectivement.
Cette différence est particulièrement nette pour le sous-groupe de
patients le plus défavorable (intermédiaire/élevé) avec une EFS et
une survie globale de 56 ± 7 % et 74 ± 6 % versus
28 ± 5 % et 44 ± 7 % respectivement (p = 0,003 et
p = 0,001).
Ces résultats plaident donc en faveur des schémas
d’intensification reposant sur une chimiothérapie d’induction
renforcée suivie d’une autogreffe de CSH. Mais qu’en est-il
maintenant, à l’heure du rituximab ? Faut-il revoir cette stratégie
? C’est là justement la question posée dans le protocole
Goelams-075 actuellement en cours et qui compare le bras intensif
du Goelams-072 (CEEP et intensification) à une chimiothérapie par
Chop14 + rituximab.
LMNH et anticorps monoclonaux
L’introduction des anticorps monoclonaux et plus particulièrement
du rituximab dans l’arsenal thérapeutique des lymphomes [29] a
sensiblement modifié la prise en charge thérapeutique des patients.
Rituximab et lymphomes agressifs
Le rituximab est le premier anticorps monoclonal à avoir obtenu
l’autorisation de mise sur le marché (AMM), d’abord dans les
lymphomes folliculaires réfractaires ou en seconde rechute puis
dans les LBDGC CD20+ en association avec une
chimiothérapie de type Chop. L’utilisation première de cet
anticorps chimérique dans les LBDGC a été faite en monothérapie
chez des patients en rechute ou réfractaires avec des taux de
réponse globale autour de 30 % [30]. Par la suite, l’intérêt
de l’association chimiothérapie (Chop) et rituximab a été démontré
dans une étude de phase II dans laquelle 33 patients avec un
LBDGC et non traités antérieurement ont reçu du rituximab à J-2
d’une chimiothérapie par Chop pour un total de 6 cures [31]. Dans
cette étude, le taux de réponse globale est de 94 % (31
patients) dont 61 % (20) de RC.
L’étude du Gela a été la première à comparer 8 cycles de
Chop21 seul à l’association
Chop21 + rituximab chez des patients de 60 à 80 ans
avec un LBDGC et n’ayant jamais reçu de traitement antérieur. Les
résultats publiés confirment l’intérêt de l’association à la fois
sur le taux de RC et sur la survie globale [32, 33]. Une autre
étude américaine s’adressant à la même catégorie de patients âgés a
confirmé les bons résultats de l’association R-Chop sur la PFS mais
pas sur la survie globale [34]. Ces résultats doivent cependant
être interprétés prudemment car d’une part le schéma
d’administration du rituximab diffère de celui utilisé dans l’étude
du Gela et d’autre part les patients répondeurs au traitement
d’induction font l’objet d’une deuxième randomisation entre un
traitement de maintenance par rituximab ou non. L’analyse détaillée
semble montrer que les patients qui reçoivent le rituximab en
traitement d’induction n’en tirent aucun bénéfice en traitement de
consolidation et qu’une analyse pondérée des deux groupes (R-Chop
versus Chop) laisse apparaître un avantage en termes de survie
globale en faveur de l’association Chop plus rituximab. Peut-on
améliorer ces résultats ? Les résultats de l’étude Ricover
rapportés par Pfreundschuh lors du congrès 2005 de l’ASH (American
Society of Hematology) [35] tendent à prouver que cela est
possible. Cette étude démontre en effet : 1) que le rituximab
associé au Chop améliore les réponses, confirmant ainsi les
résultats des études antérieures, 2) que 6 R-Chop14 + 8
rituximab sont équivalents à 8 R-Chop14, ce qui
limiterait la morbidité et la mortalité liées aux complications à
long terme des anthracyclines en particulier. En revanche, il
paraît difficile d’imaginer que la toxicité sur cette population de
sujets âgés soit aussi faible que celle rapportée dans cette étude
(3 % de décès toxiques) et, bien que la survie globale soit
supérieure à celle rapportée dans l’étude du Gela (74 versus
64 %), il est difficile d’extrapoler en concluant que le
R-Chop14 doit être considéré comme le traitement
standard des LBDGC du sujet âgé. Seule une étude randomisée
comparant R-Chop14 à R-Chop21 permettrait de
répondre à cette question.
L’intérêt du rituximab en association avec une chimiothérapie de
type Chop chez les patients jeunes (< 60 ans) avec un LBDGC
est tout naturellement posé. L’étude MinT récemment publiée [36] a
inclus 824 patients âgés de 18 à 60 ans avec un IPI de 0 ou 1,
ayant un lymphome de stade II-IV ou I bulk. Six cycles de type
Chop21 avec rituximab étaient comparés à la
chimiothérapie seule. Là encore les résultats confirment la
supériorité de l’association rituximab + chimiothérapie avec une
PFS et une survie globale à 3 ans de 85 et 93 %
(p < 0,0001) respectivement (versus 68 et 84 % pour le bras
chimiothérapie seule ; p = 0,0001). De plus, pour les patients
au pronostic le plus favorable (IPI = 0, pas de bulk, stades I ou
II), l’EFS et la survie globale à 3 ans sont respectivement de
97 et 100 % pour le bras R-Chop21. Cette étude
confirme enfin que R-Chop21 est équivalent à
R-Choep21, comme si l’incorporation du rituximab au Chop
faisait perdre le bénéfice qu’apporte la surenchère thérapeutique
(effet égalisateur du rituximab sur la chimiothérapie, annihilation
des effecteurs du rituximab).
Faut-il réduire encore la chimiothérapie chez les patients au
pronostic très favorable en administrant 4 cures de R-Chop ?
Faut-il, à l’instar des patients âgés proposer des cycles courts
(R-Chop14) aux patients au pronostic moins
favorable ? Là aussi les questions restent posées et confèrent
tout leur intérêt aux études randomisées.
Rituximab et lymphomes folliculaires
L’expérience du rituximab dans les LMNH s’est d’abord forgée dans
les LF où les premières études, en particulier l’étude pivot de
phase II sur 166 patients avec un lymphome indolent réfractaire ou
en rechute traitées par 4 perfusions hebdomadaires de rituximab,
rapportent des taux de réponse de près de 50 % et des durées
médianes de réponse sans progression supérieures à 1 an chez
les patients répondeurs [37]. Ces résultats combinés à la très
faible toxicité hématologique du rituximab ont conduit à l’associer
à la chimiothérapie. Les premiers résultats d’une étude de phase II
testant l’association de l’anticorps monoclonal au Chop montrent
des taux de RC de près de 60 %, durables avec le temps [38,
39].
Plusieurs autres études de phase II testant la combinaison du
rituximab à d’autres chimiothérapies (fludarabine seule ou
associée, CVP,...) ont confirmé à la fois la supériorité de la
réponse lorsque le rituximab est associé à la chimiothérapie, la
durée de la réponse et l’absence de toxicité cumulative. Depuis,
ces résultats ont été largement reproduits sur plusieurs études de
phase III, confirmant ainsi non seulement l’allongement de la PFS
[13, 14] mais aussi de la survie globale [40] chez des patients
antérieurement traités.
L’incorporation du rituximab dans les traitements de première
ligne a donc été fort logiquement l’étape suivante et plusieurs
études ont à l’heure actuelle un recul suffisant pour avoir une
significativité statistique concernant la réponse et la PFS [15,
16]. L’étude pivot du rituximab en première ligne [16] a inclus 321
patients naïfs avec une maladie de stade III-IV. L’actualisation
des données rapportée au dernier congrès de l’ASH montre une
confirmation des résultats et sur la durée de rémission et sur la
progression : avec un suivi médian de 42 mois, le temps
avant second traitement est de 46 mois avec le R-CVP versus
12 mois pour le CVP (p < 0,0001). Bien qu’elle ne soit pas
atteinte, la survie médiane est estimée à 89 % pour R-CVP et à
81 % pour CVP (p = 0,05). Le bénéfice du rituximab est
retrouvé quel que soit le FLIPI (IPI appliqué aux lymphomes
folliculaires) des patients.
L’amélioration des réponses et de la durée de la rémission sous
rituximab a été sans aucun doute une avancée significative dans le
traitement de LF. Cela se traduit-il pour autant par un allongement
de la survie sans maladie dans ce type d’hémopathie où les rechutes
restent une préoccupation majeure ? L’intérêt de l’interféron
alpha (IFNα) a été rapporté par le GELF (Groupe d’étude des
lymphomes folliculaires) qui a montré pour la première fois une
augmentation significative à la fois de l’EFS et de la survie
globale [11]. Toutefois, ces résultats n’ont pas été reproduits. De
plus, une méta-analyse suggère que le bénéfice apporté par l’IFNα
semble lié à son utilisation en association à la chimiothérapie
initiale plutôt qu’en traitement d’entretien [12]. Enfin, les
difficultés liées à la tolérance et aux inconvénients du schéma
d’administration (3 fois par semaine) puis l’avènement du rituximab
ont fait perdre à l’IFNα son éventuel intérêt.
L’efficacité antitumorale du rituximab démontrée dans les LF
d’une part et sa très faible toxicité d’autre part ont
naturellement conduit à son utilisation en traitement de
maintenance. Le premier essai prouvant l’intérêt du traitement
d’entretien a été rapporté par Ghielmini qui a traité 60 patients
en première ligne par du rituximab en induction classique
(4 doses hebdomadaires) suivi d’un entretien avec 4 doses
tous les 6 mois [41]. Le traitement d’entretien a permis une
majoration du taux de réponse de 47 à 73 % avec une PFS de
34 mois.
Une deuxième étude conduite par l’EORTC a inclus 475 patients en
rechute d’un LF, non traités antérieurement par anthracyclines
[14]. Il s’agissait d’un protocole prospectif avec une
randomisation initiale entre Chop21 versus
R-Chop21 puis une seconde randomisation chez les
patients en réponse (au moins partielle) entre un traitement
d’entretien par rituximab tous les 3 mois ou une simple
observation. Trois cent trente-quatre patients ont ainsi été
randomisés pour la maintenance. Les résultats confirment : 1)
que le bras R-Chop21 est supérieur au bras sans
rituximab en termes de réponse (85 versus 73 % dont 29 %
de RC versus 16 %), 2) que le rituximab en maintenance
augmente la PFS avec une médiane de 51,6 mois (versus 15 dans
le bras observationnel). Fait très intéressant, cet essai confirme
également les résultats d’une étude allemande qui souligne
l’intérêt du rituximab sur la durée de rémission qui reste
significativement plus allongée, même chez les patients ayant reçu
l’anticorps monoclonal pendant la phase d’induction [42]. Ces
résultats ont permis de valider cette année l’indication du
rituximab en « traitement d’entretien chez les patients
présentant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
répondant à un traitement d’induction par chimiothérapie avec ou
sans Mabthera® ».
À la question de l’intérêt du traitement d’entretien par
rituximab après un traitement de première ligne associant
chimiothérapie et rituximab, on est tenté de répondre par
l’affirmative. Toutefois, il faut rester prudent avant de conclure
hâtivement et la confirmation viendra très certainement de l’essai
international de phase III (Prima) actuellement en cours.
Quant au schéma d’administration du rituximab lors de
l’entretien, plusieurs modalités sont possibles que ce soit 4
perfusions hebdomadaires tous les 6 mois pendant 2 ans
(États-Unis) ou une perfusion tous les 2 ou 3 mois comme cela
est fait dans les essais européens. Ce qui est sûr c’est que les
données pharmacocinétiques du rituximab [43] ont permis de montrer
q’un taux résiduel médian de 25 μg/ml à 3 mois est
présent chez les patients répondeurs et qu’un schéma
d’administration trimestrielle maintiendrait la concentration
sérique du rituximab à ce taux là.
Autres anticorps monoclonaux
D’autres anticorps monoclonaux sont actuellement utilisés dans
l’arsenal thérapeutique des LMNH.
HuMax-CD20
HuMax-CD20 est un nouvel anticorps monoclonal de type IgG1
complètement « humanisé » qui, comme le rituximab, cible
également l’antigène CD20 mais au niveau d’un site distinct. Ses
effets biologiques sont comparables à ceux de l’anticorps
monoclonal chimérique, sauf qu’il n’induit pas l’apoptose des
cellules B tumorales. Les études in vitro ont démontré l’intérêt de
ce cet AcMo capable d’induire une lyse complément-dépendant de
cellules lymphomateuses B et de lignées cellulaires B résistantes
au rituximab et exprimant faiblement le CD20. Les études
précliniques effectuées sur l’animal ont montré un profil de
tolérance comparable au rituximab et l’absence de toxicité
significative en dehors d’une déplétion lymphocytaire B attendue et
sans majoration du risque infectieux. Les premiers résultats des
essais de phases I et II effectués chez des patients avec un LF en
rechute ou réfractaire confirment les données in vitro et chez
l’animal tant en termes de tolérance (dose maximale tolérable non
atteinte) qu’en termes d’efficacité avec des taux de réponse
globale allant jusqu’à 63 %, même chez des patients ayant reçu
du rituximab antérieurement.
Une étude internationale de phase III visant à évaluer
l’efficacité de deux doses de HuMax-CD20 chez des patients avec un
LF et réfractaires au rituximab vient de débuter.
Anti-CD22 (épratuzumab) [18]
L’antigène CD22 est largement présent sur les lymphocytes B normaux
et malins. Sa distribution est comparable à celle du CD20 bien que
son expression soit plus variable. Les essais rapportés à ce jour
ont démontré son activité antitumorale significative à la fois dans
les LF et les LBDGC. Plusieurs essais testent actuellement son
intérêt chez les patients réfractaires au rituximab ou en
association avec le rituximab dans les lymphomes. Citons également
l’essai du Goelams évaluant l’intérêt de l’épratuzumab en
traitement de consolidation chez des patients âgés avec un LBDGC
répondeur à une chimiothérapie d’induction.
Anti-Hu1D10 (apolizumab) [18]
L’Hu1D10 est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui se
lie à la chaîne β du complexe majeur d’histocompatibilité
(HLA-DR) : 70 % des personnes portent l’antigène cible
essentiellement au niveau des cellules B circulantes et des études
immunohistochimiques ont permis de montrer qu’environ 70 % des
cellules lymphomateuses réagissent avec cet anticorps monoclonal.
Le rôle fondamental du système majeur d’histocompatibilité dans les
réactions immunitaires ainsi que le délai de réponse font de
l’apolizumab un agent probablement intéressant dans l’induction
d’une réponse antitumorale dans les LMNH. Là aussi les essais sont
en cours.
Campath-1H (alemtuzumab) [18, 44]
L’alemtuzumab est un anticorps humanisé de type IgG1K capable de
reconnaître l’antigène CD-52 exprimé sur les lymphocytes B et T
normaux et tumoraux ainsi que sur d’autres cellules comme les
monocytes et macrophages mais non sur les progéniteurs
hématopoïétiques. Son expression est cependant plus importante sur
les cellules T. Son intérêt dans la LLC, où il est indiqué à partir
de la deuxième ligne de traitement, a été démontré dans plusieurs
études à la fois pour le taux de réponse, même chez des patients
antérieurement traités par fludarabine, et pour l’éradication de la
maladie résiduelle. Les patients ayant une anomalie du gène p53
semblent également tirer bénéfice d’un traitement par alemtuzumab
plutôt que par fludarabine.
Parmi les autres situations où l’alemtuzumab a démontré son
intérêt, citons la leucémie prolymphocytaire, certains lymphomes B
ou T ainsi que des désordres immunitaires (vascularites, cytopénie
auto-immunes). Plusieurs études sont également conduites avec cet
anticorps monoclonal dans la greffe de CSH, que ce soit dans des
conditionnements avant allogreffe ou pour éradiquer la maladie
résiduelle avant collecte de CSH et réinjection.
Quoi qu’il en soit, les domaines d’application de ces anticorps
monoclonaux restent encore très largement ouverts dans la prise en
charge des LMNH et passent nécessairement par des études cliniques
rigoureuses.
LMNH et radio-immunothérapie (RIT)
L’avènement des anticorps monoclonaux a incontestablement
transformé le pronostic des LMNH avec, nous l’avons vu, une
augmentation significative des taux de réponse et de survie sans
progression et peut-être même de la survie globale, que ce soit
pour les lymphomes indolents ou agressifs. Cependant, les rechutes
existent et, si certains patients tirent bénéfice d’un second
traitement par rituximab, beaucoup vont rechuter à nouveau ou
deviennent réfractaires [18, 37].
Afin de potentialiser leur effet cytotoxique, les anticorps
monoclonaux sont couplés à un radioélément permettant d’accroître
leur effet antitumoral intrinsèque qui repose sur l’activation des
mécanismes de défense du système immunitaire ou l’induction
apoptotique. L’incorporation de ces radioéléments comme
l’90yttrium ou l’131iode augmente
significativement la réponse tumorale en raison de la
radiosensensibilité élevée des cellules lymphomateuses en délivrant
une dose de radiothérapie directement au contact de la tumeur tout
en évitant d’irradier les organes de voisinage. À l’heure actuelle,
deux produits sont disponibles en clinique, le tositumomab ou
Bexxar® (Glaxo-Smithkline), utilisé principalement aux
États-Unis, et l’ibritumomab tiuxetan ou Zevalin®
(Schering) seul disponible en France. Le tositumomab est couplé
avec l’iode131 qui délivre un rayonnement β et γ et
nécessite à la fois un calcul dosimétrique avant traitement et une
isolation en service spécialisé afin de protéger du rayonnement
émis par les rayons γ. L’ibritumomab tiuxetan est plus facile
d’utilisation car couplé à l’yttrium90 qui possède un
très faible rayonnement et de ce fait ne nécessite ni calcul de
dose aux posologies habituellement employées ni isolement. L’effet
antitumoral accru s’explique par l’association de mécanismes de
cytotoxicité immunologique et radiobiologique et par la possibilité
d’une irradiation de cellules tumorales contiguës non directement
ciblées par l’anticorps monoclonal.
Ces conjugués radio-isotopiques ont donc été utilisés dans
diverses études de phase I et II permettant de déterminer la dose
thérapeutique efficace ainsi que les toxicités potentielles. Parmi
celles-ci, l’effet myélosuppresseur est certainement le plus
important, survenant souvent à distance du traitement contrairement
à ce qui est observé avec la chimiothérapie. Malgré cela, les
complications infectieuses demeurent relativement faibles [19].
Qu’apporte la RIT dans les LF ?
Le seul essai publié dans le traitement des LF de stade III-IV en
première ligne montre un taux de réponse globale de 95 % et de
RC de 80 %. La PFS à 5 ans est de 59 % (suivi médian
de 5,1 ans) [45]. Les patients en rechute ou réfractaires
ayant, pour la plupart, déjà reçu plusieurs lignes de
chimiothérapie (médiane = 4) ont des taux de réponse plus faibles,
de l’ordre de 60 % dont la moitié de RC. Ce qui est en
revanche beaucoup plus significatif, c’est que le taux de réponse
globale après RIT est beaucoup plus important que celui obtenu
après chimiothérapie. Dans l’étude rapportée par Kaminski et al.
[46], il est de 65 versus 28 % (p < 0,001) et de 81 %
quand il s’agit de lymphomes indolents non transformés.
Qu’apporte la RIT dans les lymphomes agressifs ?
Une étude récente [47] a évalué l’intérêt de l’ibritumomab tiuxetan
dans le traitement de 104 patients âgés avec un LBDGC et non
candidats à un traitement intensif. Le taux de réponse global est
de 44 % ; les patients n’ayant pas reçu de rituximab
semblent mieux répondre (52 versus 19 %).
Ces chiffres sont globalement ceux retrouvés dans d’autres
études réalisées chez des patients en rechute ou ne pouvant
recevoir de traitement intensif. Ils démontrent que la RIT dans les
lymphomes agressifs est une option thérapeutique intéressante à
condition peut-être de sélectionner les patients ayant une
évolution relativement lente et non bulk.
Qu’apporte la RIT par rapport à l’immunothérapie ?
C’est une question qui mérite d’être posée quand le choix de l’un
ou de l’autre traitement est possible à l’heure actuelle. Une étude
réalisée sur 143 patients en rechute d’un LF
CD-20+, n’ayant jamais reçu de rituximab auparavant, a
comparé 4 cures hebdomadaires de rituximab (375
mg/m2) à une injection d’ibritumomab tiuxetan (0,4
mCi/kg, max = 32 mCi) [48]. La réponse globale et le taux de
RC dans le groupe RIT sont de 80 et 30 % respectivement
comparés à 56 et 16 % pour le rituximab (p = 0,002 et
0,04 respectivement).
Ces résultats doivent bien sûr être interprétés prudemment chez
des patients n’ayant jamais reçu auparavant du rituximab, surtout
quand on sait qu’un retraitement par cet anticorps monoclonal
permet dans certains cas d’avoir des réponses plus importantes et
plus durables [49]. Il n’en demeure pas moins que la simplicité
d’utilisation de l’ibritumomab tiuxetan peut, dans certaines
situations choisies, faire préférer ce type d’approche.
Qu’apporte la RIT dans les schémas d’intensification
thérapeutique ?
Les programmes d’irradiation corporelle totale (ICT) combinée à la
chimiothérapie ont été et restent parmi les conditionnements les
plus utilisés dans les préparations à l’autogreffe de CSH.
Toutefois, la toxicité de l’ICT reste non négligeable et l’idée
d’une radiothérapie « interne » permettant de cibler les
cellules tumorales tout en respectant les organes de voisinage a
permis le développement de la RIT dans les programmes
d’intensification thérapeutique. Plusieurs études ont été réalisées
combinant la RIT à des chimiothérapies de type
étoposide-cyclophosphamide ou BEAM (Bicnu, étoposide, aracytine et
melphalan).
La première étude de phase I-II publiée par Nademanee [50] et
associant de l’ibritumomab tiuxetan à fortes doses à de l’étoposide
et du cyclophosphamide a permis de montrer la faisabilité de la
procédure avec une sortie d’aplasie relativement courte
(PNN > 500/mm3 et
plaquettes > 20 000/mm3 à J10 et J12
respectivement pour les médianes). Dans cet essai, la survie
globale estimée à 2 ans ainsi que la PFS sont de 92 et
78 % respectivement.
D’autres études ont été réalisées testant l’apport de la RIT
dans le conditionnement pré-greffe. Parmi elles, citons celle du
Gela qui a inclus essentiellement des LF en réponse après une
chimiothérapie de rattrapage. Elle vient de s’achever et les
premiers résultats sont attendus prochainement, notamment
concernant la toxicité. Celle-ci reste essentiellement liée à la
myélosuppression induite par la radiothérapie, contre-indiquant de
ce fait les patients avec une thrombopénie
(plaquettes < 100 000/mm3) ou avec un
envahissement médullaire important (> 25 %).
La toxicité médullaire de la RIT rend également nécessaire la
collection des CSH avant la mise en route du conditionnement, même
si certaines études ont permis de montrer que des re-traitements
par chimio ou radiothérapie, voire des collectes de CSH, étaient
possibles après traitements par RIT [51, 52].
Beaucoup de choses restent encore à évaluer et l’émergence de
ces nouvelles thérapeutiques dans le champ des LMNH nécessite
peut-être encore plus la construction de protocoles prospectifs et
multicentriques. Les effets secondaires à long terme, en
particulier le risque de syndrome myélodysplasique et/ou de
leucémie secondaire, doivent être clairement évalués également.
LMNH et tomographie par émission de positons (TEP)
La prise en charge optimale d’un LMNH passe par une évaluation
aussi précise que possible à la fois au diagnostic, permettant
d’établir un bilan d’extension fiable dont dépendront la
classification et par conséquent le traitement mis en œuvre, mais
également au moment de l’évaluation thérapeutique où
l’interprétation des images résiduelles éventuelles peut, dans
certains cas, influer considérablement sur la décision
thérapeutique, voire sur le pronostic final. L’apport de la
tomodensitométrie (TDM) puis de la scintigraphie au gallium et
enfin de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), à cet égard,
été d’une contribution fondamentale dans la reconnaissance des
tissus pathologiques ainsi que dans l’identification des masses
tumorales résiduelles (on connaît la difficulté à affirmer leur
caractère séquellaire ou évolutif en dehors d’une confirmation
histologique). Ces examens, aussi performants et sensibles
soient-ils, gardent cependant leurs limites liées à la fois à
l’absence de spécificité totale et à la lourdeur de certains
examens comme la scintigraphie au gallium.
La TEP, fondée sur l’utilisation d’un traceur isotopique,
actuellement le 2-déoxy-2-fluoro-D-glucose (FDG), est un examen
reposant sur le fait que les cellules tumorales possèdent un
métabolisme glucidique plus élevé que les cellules normales et
vont, de ce fait, capter le FDG de manière plus intense [53].
Plusieurs études ont permis de confirmer l’hyperactivité
métabolique dans les lymphomes ainsi que la supériorité apportée
par cet examen par rapport à la TDM pour l’évaluation de
l’extension ganglionnaire [54, 55]. De fait, la TEP est devenue de
nos jours un examen indispensable dans le bilan d’évaluation
tumorale des LMNH, notamment agressifs d’autant plus qu’il s’agit
d’une méthode non invasive. Néanmoins, l’absence quasi complète de
corrélation anatomique et les faux positifs induits par
l’hyperfixation du FDG au niveau des sites inflammatoires font
perdre à cet examen de sa spécificité. L’idée de le coupler à la
TDM (TEP-TDM) a permis de combiner les enregistrements de ces deux
examens dans un seul et même temps et de corréler ainsi les foyers
d’activité métabolique aux anomalies anatomiques observées par le
scanner. Les études visant à comparer ces trois techniques (TEP-TDM
versus TEP-FDG versus TDM) ont permis de confirmer la supériorité
du TEP-TDM, notamment dans la détection des atteintes
ganglionnaires sous-diaphragmatiques et dans les localisations
extraganglionnaires [55, 56]. Dans une de ces études, le TEP-TDM
permet de modifier le stade Ann-Arbor en surclassant les patients
dans plus de 30 % des cas de LMNH en détectant en particulier
des localisations extraganglionnaires (confirmées par biopsie ou
sur le suivi). De plus, la possibilité d’utiliser la TDM sans
injection de produit de contraste et avec des doses faibles
d’irradiation rend cette technique encore plus attrayante quand on
sait que ces patients vont avoir des examens radiologiques répétés
tout au long de leur prise en charge [55].
TEP et évaluation initiale
La TEP trouve tout son intérêt dans l’évaluation tumorale initiale
des patients atteints d’un LMNH, en particulier lorsqu’il s’agit
d’un lymphome agressif. Plusieurs études ont montré la supériorité
de l’examen isotopique dans la précision du staging tumoral initial
conduisant à une modification de la prise en charge des patients
dans des proportions parfois importantes [20, 57]. Les résultats
sont cependant comparés rétrospectivement aux méthodes d’évaluation
conventionnelles. Une étude prospective récente confirme cependant
la supériorité du TEP-TDM au TDM seul chez des patients avec un
LMNH au diagnostic [52]. Dix patients sur 31 (dont 7 avec un LBDGC)
vont ainsi passer du stade II ou III à un stade IV essentiellement
en raison de localisations extraganglionnaires non détectées par la
TDM, voire dans certains cas par la TEP seule. Ces fixations
pathologiques ont été confirmées soit par biopsie, soit par
l’évolution montrant une disparition des lésions après traitement.
Il faut rester cependant prudent dans l’interprétation des
résultats, notamment dans certaines situations difficiles car,
comme le rappelle Jerusalem dans son éditorial [20], si seule
l’étude isotopique constituait l’examen déterminant pour modifier
le stade clinique, cela pourrait conduire à surtraiter des
patients. Rappelons au passage que le gold-standard reste la preuve
histologique quand la biopsie est possible.
TEP et évaluation de la réponse tumorale
Plusieurs études, en particulier celle rapportée par Haioun et al.,
ont montré la pertinence de l’évaluation précoce dans les lymphomes
agressifs : la probabilité d’être en RC à la fin du traitement
est de 83 % contre seulement 58 % en cas de TEP encore
positive après 2 cures [58]. Si ces résultats sont impressionnants
et conduisent de plus en plus à modifier les habitudes
thérapeutiques en intégrant régulièrement la TEP dans l’évaluation
précoce des lymphomes agressifs, il faut néanmoins garder à
l’esprit que seules les études prospectives qui se mettent en place
de plus en plus permettront de valider ce concept en évaluant des
populations homogènes, recevant les mêmes traitements et dans
lesquelles la relecture centralisée de la TEP permettra d’écarter
les erreurs liées à l’interprétation des résultats. En effet, si
les résultats rapportés plus haut plaident indéniablement pour ce
type d’approche, que penser des 58 % de patients qui sont en
RC à l’issue du traitement avec une TEP intermédiaire encore
positive ?
Une méta-analyse évaluant l’intérêt de la TEP dans l’évaluation
de la réponse tumorale en fin de traitement confirme également la
très grande spécificité de la TEP-FDG dans la détection des masses
résiduelles [19]. Malgré des différences méthodologiques entre les
différentes études, la sensibilité (par comparaison au standard
qu’est la preuve histologique ou à un suivi clinique minimum d’un
an) et la spécificité « poolées » sont de 72 et
100 % respectivement dans les LMNH. La probabilité d’avoir une
maladie persistante est de 97 % en cas de TEP positive contre
22 % si la TEP est négative.
Malgré ces chiffres, il faut garder à l’esprit que la preuve
formelle ne peut être apportée que par l’examen histologique, a
fortiori si la fixation pathologique intéresse une région
considérée comme normale au bilan initial. L’intérêt supplémentaire
de l’examen isotopique sera alors de guider la biopsie pour
confirmer la nature tumorale de la lésion ou pour écarter un foyer
infectieux ou inflammatoire responsable d’une fausse positivité. À
l’inverse, une TEP négative ne peut exclure formellement la
persistance d’un foyer tumoral microscopique responsable d’une
rechute ultérieure, surtout en cas de persistance d’une masse
résiduelle sur la TDM. À ce titre, la combinaison des deux
techniques (TEP-TDM) est probablement un progrès considérable.
Enfin, la pertinence de la TEP dans les lymphomes indolents est
loin d’être aussi tranchée que dans les lymphomes agressifs et, en
dehors d’essais prospectifs, ne peut être recommandée comme un
examen de référence dans l’évaluation tumorale de ces lymphome, en
particulier au diagnostic.
Conclusion
Les progrès accomplis à la fois dans l’homogénéisation des patients
par le développement de modèles pronostiques, dans les résultats
thérapeutiques en particulier par l’introduction des anticorps
monoclonaux « froids » et radioconjugués ainsi que dans
l’optimisation du bilan d’extension et de l’évaluation de la
réponse tumorale grâce à la contribution de la TEP ont
incontestablement transformé la prise en charge des LMNH.
De nombreuses questions restent cependant posées quant au schéma
thérapeutique optimal, en particulier pour les lymphomes agressifs,
la façon de combiner et d’utiliser au mieux les traitements dont on
dispose, la pertinence des examens nouveaux et leur impact sur
notre pratique professionnelle. Cela passe nécessairement par une
collaboration étroite de tous les acteurs impliqués dans la prise
en charge des hémopathies malignes et leur implication dans les
protocoles prospectifs déjà en cours ou à venir.
Le chemin est bien tracé, mais la route est encore longue…
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