Indications, contre-indications, résultats attendus et choix de la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein opérable

ARTICLE

Auteur(s) : Marie-Ange Mouret-Reynier, Catherine Abrial, Marianne Leheurteur, Xavier Durando, Isabelle Van Praagh, Pierre Gimbergues, Jean-Louis Achard, Jean-Pierre Ferrière, Hervé Cure, Philippe Chollet

Département d’oncologie médicale et Unité de recherche clinique, Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand

Article reçu le 29 Septembre 2006, accepté le 12 Octobre 2006

Indications, contre-indications

À ce jour, aucun critère biologique tumoral n’est pertinent pour indiquer ou contre-indiquer la chimiothérapie première, même s’il est admis par les thérapeutes que le cancer lobulaire invasif du sein, les grades histopronostiques bas (grade I SBR) et les tumeurs peu prolifératives (Ki67 bas) répondent moins bien à la chimiothérapie. À l’inverse, le profil biologique de réponse potentielle correspond aux tumeurs de grades II, III SBR avec récepteurs hormonaux négatifs, Ki67 élevé et Bcl2 négatif.

L’obligation d’une mammectomie malgré l’application du traitement médical systématique bien conduit devrait théoriquement exclure les malades porteuses de tumeurs plurifocales et/ou de microcalcifications diffuses. Cette contre-indication est toutefois relative puisque le fait d’intervenir le plus précocement possible sur la maladie micrométastatique peut justifier l’application d’une chimiothérapie première, même dans ces situations.

Quant à l’âge des patientes, il doit sûrement être pris en compte dans la décision de chimiothérapie d’induction. Au-delà de 75 ans, celle-ci est rarement de mise. Toutefois, dans notre expérience, environ 10 % des patientes avec une tumeur localisée du sein prises en charge au centre Jean-Perrin (CJP) ont plus de 75 ans et environ 5 % d’entre elles reçoivent une chimiothérapie première après concertation pluridisciplinaire dans laquelle il faudrait probablement faire intervenir un gériatre [résultats non publiés].

Résultats observés dans la littérature

Les essais randomisés démontrent un avantage net du traitement néoadjuvant (≈ 10%) sur le taux de chirurgie conservatrice. Celui-ci semble se maintenir à long terme [11-14]. La chimiothérapie néoadjuvante semble donc répondre à son premier objectif, c’est-à-dire permettre un contrôle locorégional de la tumeur tout en conservant le sein. Il semble également acquis que la chimiothérapie première n’est pas délétère sur la survie. En revanche, aucune amélioration de la survie des patientes n’a été observée [12-14]. L’essai B18 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), numériquement le plus important de tous les essais contrôlés de chimiothérapie première, a traité 1523 patientes par 4 cycles de AC (adriamycine et cyclophosphamide) soit en adjuvant, soit en néoadjuvant [11]. Il a confirmé les résultats attendus de la chimiothérapie première du cancer du sein opérable : avec 10 % de plus de chirurgie conservatrice (75 versus 65.5 %), moins de N+ post-chimiothérapie (7 versus 25 %), mais pas de différence significative en termes de survie sans rechute (SSR) et de survie globale (SG).

Choix de la chimiothérapie et des thérapeutiques (tableaux 1 et 2)

Protocoles à base d’anthracyclines

– FAC. Le protocole FAC avec une dose de 50 mg/m² d’adriamycine a été utilisé dans l’étude de phase III randomisée réalisée par l’Institut Curie de Paris avec 414 patientes préménopausées porteuses de tumeurs de 3 à 7 cm de diamètre (moyenne 4,6 cm). Le groupe de patientes traité par 4 cycles de FAC néoadjuvant a obtenu un taux de cRO de 65 % autorisant un traitement conservateur dans 82 % des cas (versus 77 % ; p = 0,09) mais sans avantage sur la survie [14].

– FEC100. Nous rappelons les résultats de notre équipe qui obtient chez 40 patientes avec 6 cycles de FEC100 en néoadjuvant 69 % de cRO, 33 % de cRC, 70 % de tumorectomies-curages et 15 % de pRC [16]. Une autre étude a été publiée [17]. Elle porte sur 119 patientes. Les auteurs rapportent 80 % de cRO, 19 % de cRC et 13 % de pRC suivant la classification de Sataloff [18]. Le Groupe des investigateurs de la région est des centres (Girec) a utilisé le même protocole randomisé contre 6 cycles d’une combinaison épirubicine-docetaxel. Le FEC100 a obtenu 84 % de cRO, 69 % de conservation mammaire avec 24 % de pRC (18) chez 45 patientes [19].

– AVCF ± MTX. C’est notre protocole de chimiothérapie néoadjuvante le plus ancien (tableau 1) appliqué au CJP sur 167 patientes avec des résultats intéressants sur la réponse tumorale (63 % de cRO, 27 % de cRC et 68 % de conservation) mais le taux de pRC selon la classification de Chevallier est un des plus bas retrouvés dans la littérature, soit 7 % [4, 7, 10, 20-22].
Tableau 1 Protocoles de chimiothérapie néoadjuvante réalisés au centre Jean-Perrin de 1982 à 2002

Protocoles à base de vinorelbine

– NEP. Une étude multicentrique italienne a utilisé 3 à 4 cycles d’une association comportant 25 mg/m² de vinorelbine, 100 mg/m² d’épirubicine et 50 mg/m² de cisplatine. Elle concernait 92 patientes (T2-3/N0-2). Même si cette chimiothérapie d’induction est brève, les résultats sont intéressants avec 75 % de cRO, 9 % de cRC, 18 % de pRC et 67 % de conservation mammaire [24].

– NEM. Cent douze patientes ont reçu 6 cycles d’une combinaison NEM fractionnée sur 2 jours (J1 et J8) à la posologie de 25 mg/m² de vinorelbine, 35 mg/m² d’épirubicine et 20 mg/m² de méthotrexate. Quatorze pour cent de réponse complète histologique ont été obtenus selon la classification de B. Chevallier [15].

– TNCF. Nous avons développé à Clermont-Ferrand l’association TNCF. Les résultats se sont avérés très encourageants avec une cRO de 86 % dont 52 % de cRC et 34 % de pRC selon Chevallier. Mais il a été appliqué aux tumeurs les plus agressives, ce qui explique vraisemblablement l’excellente chimiosensibilité, le nombre de cellules en cycle étant élevé. Les résultats n’ont cependant pas montré plus de rechute locale et à distance qu’avec les autres protocoles alors que les patientes présentaient une forme grave de cancer du sein. Une étude randomisée serait indispensable pour mieux évaluer son intérêt thérapeutique, car la toxicité hématologique est nettement plus importante, ce traitement d’ailleurs être toujours associé à l’administration de FCH de la lignée granulocytaire [10].

Protocoles à base de paclitaxel

– AT. Deux protocoles successifs ont été réalisés combinant 60 mg/m² d’adriamycine et 200 mg/m² de paclitaxel : le premier pour 4 cycles préopératoires contre 4 cycles d’AC, le second dit Etna (étude néo-adjuvante) pour valider la supériorité de 6 cycles d’AT par rapport à 4 cycles du même protocole. Dans le premier protocole, 160 patientes ont reçu 4 AT avec un taux de pCR qui a évolué de 10 % dans la publication de V. Diéras [26] à 16 % lorsque la relecture a été centralisée [résultats non publiés]. Le protocole Etna, quant à lui, a inclus 117 patientes dans le bras 6 cycles d’AT et a permis d’obtenir 87 % de cRO dont 32 % de cRC, 64 % de conservation mammaire dont 17 % de pRC [27].

– NET. Combiner les trois drogues majeures du traitement du cancer du sein semblait très intéressant pour optimiser la réponse tumorale. Les patients ont reçu 6 cycles de vinorelbine (J1 et J8), d’épirubicine (J1 et J8) et de paclitaxel (J9). Cependant, alors qu’un taux important de réponse clinique (cRO = 42 % dont 26 % de cRC) et de réponse échographique (58 %) a été observé, la pRC n’a été que de 12 % selon Chevallier. Selon la classification de Sataloff, le taux est de 18 % [28].

Protocoles à base de docetaxel

– Docetaxel 75 et épirubicine 75. Le bras E-TXT de l’étude réalisée par le Girec a permis de conserver le sein chez 85 % des 45 patientes traitées avec un taux de pRC selon Sataloff de 24 % [19].

– Docetaxel séquentiel. Plusieurs études ont validé la place de 4 perfusions de paclitaxel faisant suite à 4 cycles de chimiothérapie à base d’anthracyclines. L’étude TAX301 d’Aberdeen a obtenu grâce à 4 TXT à 100 mg/m² un taux de réponse mammaire préopératoire de 94 %, dont 62 % de cRC chez 47 patientes ayant répondu à 4 cycles de CVAP (cyclophosphamide, vincristine, adriamycine, prednisone). La poursuite de la même chimiothérapie CVAP pour 4 cycles supplémentaires n’a obtenu que 66 % de cRO, dont 34 % de cRC. Le taux de réponse complète histologique selon Miller et Payne [31] est de 34 % dans le bras séquentiel (4 CVAP suivis de 4 TXT) contre 18 % pour le bras 8 cycles de CVAP (50 patientes). Par ailleurs, les 48 patientes non répondeuses à 4 CVAP qui ont reçu 4 TXT 100 ont répondu pour 55 % d’entre elles mais le taux de pCR n’a été que de 2 % [32]. Quant à l’étude B27 du NSABP, elle est très informative : 8 cycles de chimiothérapie néoadjuvante chez 805 patientes (4 AC suivis de 4 TXT) augmentent notablement le taux de cRC et doublent le taux de pRC par rapport à moitié moins de cycles d’AC (4 cycles) appliqués chez 804 patientes (63,6 versus 40,2 % de cRC, 26,1 versus 12,9 % de pCR), ce qui indique qu’il est sûrement important de prolonger la chimiothérapie néoadjuvante jusqu’à 8 cycles et d’appliquer en séquentiel 4 cycles de paclitaxel après 4 cycles à base d’anthracyclines [33]. Enfin, l’étude Geparduo [34, 35] a comparé également l’association de docetaxel et de doxorubicine (ADoc) toutes les 2 semaines pendant 4 cycles à un schéma séquentiel AC-Doc (adriamycine-cyclophosphamide suivi de docetaxel) chez 913 patientes. Les résultats montrent que l’addition de 4 cycles de docetaxel après 4 cycles d’AC améliore significativement le taux de réponses histologiques complètes en comparaison avec 4 cycles de la combinaison AD réalisée toutes les 2 semaines (14 versus 7 %). Le taux de réponse objective est également meilleur dans le premier groupe que dans le deuxième : 85 versus 75,2 %, ainsi que le taux de chirurgie conservatrice : 63,4 versus 58,1 %.

Place du trastuzumab

Plusieurs travaux combinant une chimiothérapie à du trastuzumab chez des patientes Her2+ ont été publiés. Un des plus anciens [37] a évalué l’emploi combiné de trastuzumab, de paclitaxel et de cisplatine chez 16 patientes. Les auteurs rapportent des résultats très intéressants avec un taux de réponse clinique complètes de 100 % et un taux de pRC de 25 %.

Plus récemment, Burstein et al. [38] ont publié une étude portant sur 40 patientes traitées par du trastuzumab et du paclitaxel Les taux de réponses cliniques et pathologiques complètes s’élèvent respectivement à 75 et à 18 %.

Dernièrement, Coudert et al. [39] ont réalisé une étude avec 33 patientes qui ont reçu, avant d’être opérées, 6 cycles de docetaxel-trastuzumab hebdomadaires. Ils rapportent un taux de réponses cliniques complètes de 73 % et un taux de pRC de 47 %. Bien que ces études aient été réalisées sur un faible nombre de patients, les résultats obtenus sont très prometteurs et méritent d’être approfondis.

Un autre essai [40] a été publié. À la différence des précédents, il s’agit d’un essai randomisé avec deux bras de traitements, l’un avec trastuzumab et l’autre sans. Il concerne 42 patientes traitées par paclitaxel et FEC75, avec ou sans trastuzumab. Les taux de réponses s’avèrent significativement améliorés dans le bras trastuzumab : 47,4 versus 86,9 % pour les taux de réponses cliniques complètes et 26,9 versus 65,2 % pour la pRC. Ces résultats viennent confirmer ceux obtenus lors des essais précédents réalisés sans bras de contrôle.

Durée de la chimiothérapie

Seul le protocole Etna a valeur scientifique puisqu’il a randomisé 6 cycles (117 patientes) contre 4 (115 patientes) d’une combinaison adriamycine à 60 mg/m² et paclitaxel à 200 mg/m². L’avantage revient bien sûr au bras 6 cycles avec 87 % de cRO, 32 % de cRC, 64 % de conservation mammaire contre 83, 20 et 61 % respectivement. La réponse complète pathologique est alors de 17 % selon Chevallier et de 26 % selon Sataloff dans le bras 6 AT contre 11 et 15 % respectivement dans le bras 4 AT [27].

Devant les résultats obtenus avec les essais d’Aberdeen, NSABP-B27 et Geparduo, 8 cycles de chimiothérapie selon le schéma séquentiel anthracyclines-taxanes semble donc s’imposer comme standard dans cette indication. Cela est également confirmé par les travaux de Rouzier et al. [41] qui utilisent un nomogramme permettant de prédire, entre autres, la pRC en fonction de divers facteurs, dont le nombre de cures de traitement.

Facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante

Dans le cadre d’une chimiothérapie néoadjuvante, l’évaluation histopathologique des biopsies préthérapeutiques permet de démontrer l’existence de facteurs prédictifs. Les facteurs évalués sont soit morphologiques (type histopathologique, grade SBR, envahissement ganglionnaire…), soit immunohistochimiques (récepteurs hormonaux, Her2, p53, Cox2, Ki67…). Ces paramètres devraient nous permettre de sélectionner les patientes qui vont bénéficier de la chimiothérapie néoadjuvante et, ainsi, de ne pas proposer cette approche thérapeutique à celles potentiellement non répondeuses.

L’évaluation de la valeur prédictive de nombreux paramètres établis sur la tumeur mammaire primaire a fait l’objet de nombreuses études. Les paramètres morphologiques sont souvent significatifs. C’est le cas notamment de la taille tumorale. De meilleurs taux de réponses histopathologiques et/ou cliniques sont observés pour les tumeurs de petite taille [42, 43]. C’est le cas également du grade histopronostique, du grade nucléaire et du type histopathologique. C’est ainsi que les tumeurs de haut grade histopronostique et à fort taux de mitoses sont associées à de meilleurs taux de réponse [44, 45] ; il en est de même pour les tumeurs présentant un grade nucléaire élevé [46]. Concernant le type histopathologique, les carcinomes de type lobulaire présentent des taux de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante inférieurs aux carcinomes de type canalaire [47, 48]. Ces paramètres présentent, en outre, l’avantage d’être réalisés systématiquement puisqu’il s’agit des paramètres histopathologiques classiques évalués sur la biopsie initiale.

Les paramètres immunohistochimiques possèdent une valeur prédictive plus variable. C’est ainsi que la présence de récepteurs aux œstrogènes est liée à une moins bonne réponse à la chimiothérapie et que, inversement, la négativité des récepteurs aux œstrogènes apparaît liée à une meilleure réponse [45, 49]. Les autres facteurs prédictifs comme les marqueurs de prolifération, la surexpression d’Her2 et les marqueurs de l’apoptose semblent moins déterminés.

Les marqueurs de prolifération peuvent être évalués par la mesure du pourcentage de cellules en phase S ou de cellules marquées par le Ki67. D’après certains auteurs, une tumeur présentant un taux élevé de cellules en phase S n’est pas plus sensible à une chimiothérapie néoadjuvante qu’une tumeur ayant un taux plus faible [50, 51]. À l’inverse, d’autres équipes montrent qu’il existerait une tendance entre un pourcentage élevé de cellules en phase S et une meilleure réponse à la chimiothérapie néoadjuvante [52, 53]. Concernant le Ki67, des taux élevés pourraient prédire une meilleure réponse à la chimiothérapie néoadjuvante [53, 54]. D’autres travaux rapportent des résultats contradictoires [51].

Concernant la surexpression d’Her2, les résultats sont contradictoires. Ainsi, MacGrogan et al. [55] ne retrouvent pas de valeur prédictive, alors que Rozan et al. [56] concluent à une tendance prédictive. De plus, dans une étude rétrospective de Penault-Llorca et al. [57], les tumeurs Her2+ présentent 4 fois plus de chance de répondre à la chimiothérapie néoadjuvante que les autres.

Enfin, concernant les marqueurs de l’apoptose, la plupart des études ne retrouvent pas de corrélation entre la p53 et la réponse à la chimiothérapie [51, 56, 58]. Seules quelques études rapportent une résistance des tumeurs p53 aux chimiothérapies à base d’anthracyclines [59]. L’étude de Makris et al. [51] montre une tendance entre la surexpression de Bcl2 et la réponse au traitement. À l’inverse, d’autres ne retrouvent pas cette tendance [59].

Ainsi, les paramètres à déterminer sur la biopsie diagnostique initiale avant le traitement sont le type histopathologique, le grade histopronostique avec le compte des mitoses sur 10 champs au fort grandissement, le statut des récepteurs hormonaux, éventuellement le taux de cellules exprimant Ki67 (selon les équipes) et le statut Her2 si des protocoles néoadjuvants avec du trastuzumab sont envisagés.

Les récentes avancées de la recherche ont permis d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs. Dans le cadre d’essais thérapeutiques, pour mieux identifier ces facteurs, un nombre particulièrement important de cas s’avère nécessaire pour des raisons de puissance statistique. Plusieurs méthodes répondant à ces besoins peuvent être utilisées. La technique récemment développée des tissue microarrays (TMA) autorise la fabrication d’un profil d’expression moléculaire sur des échantillons cliniques. Elle offre de nombreux avantages : un très grand nombre de cas analysés simultanément pour de très nombreux marqueurs, techniqués dans des conditions identiques, sur des quantités faibles de matériel d’archive, donnant une excellente corrélation avec les méthodes standard, tout en permettant une économie de temps et d’anticorps [60]. Le TMA s’avère donc être un partenaire « à haut débit » indispensable pour les futurs travaux de recherche.

Une autre technique dite de puces à ADN ou encore DNA microarray permet de mesurer simultanément l’expression de très nombreux gènes. Depuis la première description d’une puce à ADN en 1995, celles-ci sont devenues des outils majeurs, en particulier pour l’étude des tumeurs. Plusieurs études réalisées en situation néoadjuvante ont été publiées récemment, notamment par les équipes du MD Anderson et du Baylor College of Medecine [61-63]. Elles montrent qu’il existe des variations dans l’expression génétique d’une tumeur suivant qu’elle est sensible ou résistante à un traitement donné [61]. Ayers et al. [62] et Gianni et al. [63] ont identifié des gènes prédictifs de réponse complète pathologique.

Dans le cancer du sein, l’équipe de l’Institut Paoli-Calmettes [64] a été l’une des premières à tester la corrélation entre les techniques de DNA microarray et de tissue microarray. Ce travail a été réalisé sur une série de 55 tumeurs mammaires pour 15 molécules. Un tiers des molécules testées présentaient une corrélation entre les deux méthodes, ce qui met en évidence la nécessité d’une approche complémentaire de ces deux méthodes. Dans un avenir proche, ces techniques devraient permettre de prévoir avec davantage de fiabilité que les paramètres aujourd’hui utilisés, quelles sont les patientes qui ont des chances ou non de bénéficier d’un traitement donné.

Conclusion

Références

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