ARTICLE
Auteur(s) : Laurent Lessard, Anne-Marie Mes-Masson, Fred Saad
Centre de recherche du CHUM et Institut du cancer de Montréal,
1560 Sherbrooke Est, Montréal, Qc, Canada, H2L 4M1
Article reçu le 6 Juillet 2006, accepté le 31 Juillet 2006
Le cancer de la prostate
L’adénocarcinome de la prostate est le cancer le plus fréquent et
la troisième cause de mortalité liée au cancer chez les hommes
canadiens. Il est généralement diagnostiqué à un stade précoce
grâce au dépistage mesurant le niveau sanguin de l’antigène
prostatique spécifique (PSA) [1]. À ce stade, il est encore
localisé à l’intérieur de la capsule prostatique et peut être
traité par prostatectomie radicale ou radiothérapie ( (figure 1) ). Dans ce cas,
le taux de survie des patients après 10 ans avoisine 85 à
90 %. Cependant, pour certains individus, le cancer réapparaît
après une période de rémission. Cette récidive, appelée rechute
biochimique, correspond à une nouvelle augmentation du taux de PSA
sanguin, trahissant la présence de cellules tumorales. Puisque ces
cellules dépendent des androgènes pour survivre, les patients
subissent alors une thérapie anti-androgénique afin d’induire une
mort cellulaire, ce qui se traduit par une baisse substantielle du
taux de PSA sanguin. Malheureusement, cette hormonothérapie demeure
essentiellement palliative car le cancer progresse dans une
proportion significative des cas vers un stade métastatique et
hormonoréfractaire [2]. À ce stade de la maladie, les options
thérapeutiques curatives sont inexistantes, ce qui explique le
niveau élevé de mortalité du cancer de la prostate.
Prédire l’évolution d’un cancer de la prostate localisé
Des études récentes suggèrent que les cancers à un stade précoce
sont, pour la plupart, en état de latence. En effet, il semble que
des patients non traités et sous observation survivent presque
aussi longtemps que ceux traités par prostatectomie radicale ou
radiothérapie [3, 4]. Malgré cela, il est plus prudent à l’heure
actuelle de soigner les patients avec une longue espérance de vie
puisqu’il est encore difficile de différencier les tumeurs latentes
des tumeurs agressives. Ceci implique qu’une fraction des patients
traités préventivement ne nécessiterait en fait aucune
intervention, tandis qu’une autre fraction serait privée d’un
traitement plus agressif qui pourrait retarder ou empêcher une
récidive.
On dispose actuellement de certains marqueurs cliniques pour
aider à identifier les cancers localisés à risque de récidive. Les
trois principaux sont le PSA préopératoire, le stade pathologique
et le grade histologique. Ce dernier, communément appelé score de
Gleason (de 2 à 10), mesure le degré de différenciation des glandes
prostatiques [5]. Un cancer bien différencié (Gleason < 5),
c’est-à-dire un cancer dont l’architecture se rapproche de celle
des glandes normales, a moins de chance de récidiver. À l’opposé,
une tumeur pauvrement différenciée (Gleason ≥ 8) risque d’être plus
agressive. Il devient beaucoup plus difficile de prédire
l’évolution d’un cancer localisé lorsqu’il s’agit d’une tumeur
modérément différenciée (Gleason 5-6 mais surtout Gleason 7), même
en tenant compte du PSA préopératoire et du stade pathologique.
Pourtant, les tumeurs dont le Gleason est de 7 sont celles qui sont
les plus souvent diagnostiquées [6]. Il y a donc un besoin urgent
de disposer d’autres marqueurs pouvant compléter les marqueurs
cliniques et permettre de mieux classifier les cancers à faible et
à haut risques de progression.
Marqueurs moléculaires de la progression du cancer de la
prostate
Étant donné l’efficacité limitée des marqueurs cliniques, la
recherche uro-oncologique se tourne de plus en plus vers
l’identification de marqueurs moléculaires afin d’apporter un
complément aux marqueurs cliniques et de mieux prédire l’évolution
du cancer. La compréhension de la pathogenèse moléculaire du cancer
de la prostate a permis d’identifier des protéines pouvant servir
de cibles thérapeutiques mais aussi de marqueurs pronostiques
potentiels [7]. Il s’agit généralement d’oncogènes ou de
suppresseurs de tumeurs impliqués dans divers processus tels que le
contrôle du cycle cellulaire, l’apoptose, l’adhésion et
l’angiogenèse (tableau 1)( Tableau
1 ). De tous ces gènes candidats, le facteur de
transcription NF-kappaB (NFκB) a récemment émergé comme un marqueur
de progression solide. Ce facteur est d’autant plus intéressant
qu’il a la particularité de contrôler l’expression de plusieurs
gènes décrits dans le tableau 1 comme les cyclines D [8, 9],
le VEGF [10], Bcl2 [11], c-myc [12], Pim-1 [13], l’IL6 [14], en
plus d’interférer avec le fonctionnement de la protéine p53 [15] et
du récepteur aux androgènes [16].
Tableau 1 Marqueurs moléculaires de progression du
cancer de la prostate. D’après Quinn et al. [7].
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Processus biologiques
|
Marqueurs moléculaires
|
Références sélectionnées*
|
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Cycle cellulaire
|
c-Myc, p16, p21, p27, p53, cycline A, cycline D
|
[17-22]
|
|
Apoptose
|
Bcl-2, p53
|
[23]
|
|
Adhésion
|
E-cadhérine
|
[24]
|
|
Angiogenèse
|
VEGF, VEGFR
|
[25, 26]
|
|
Développement
|
EZH2
|
[27]
|
|
Signalisation
|
AR, TGF, IL6, Akt, NFκB, Her2, β-caténine, Pim1
|
[28-34]
|
|
Autres
|
Hepsin, MUC1, MTA1, AZGP1, CD44
|
[34-38]
|
NFκB : nature et fonction
Le nom NFκB représente en fait une famille de cinq sous-unités
caractérisées par un domaine d’homologie Rel (RHD pour Rel-homology
domain) servant à la dimérisation et à la liaison à l’ADN [39, 40].
Cette famille peut être divisée en deux classes selon leur région
en carboxy-terminal. La première classe inclut RelA (p65), RelB et
c-Rel qui possèdent un domaine de transactivation. La deuxième
classe est représentée par NFκB1 (p50 et son précurseur p105) et
NFκB2 (p52 et p100). Le domaine carboxy-terminal des précurseurs
p105 et p100 contient des répétitions de type ankyrine qui doivent
être dégradées pour générer les sous-unités actives p50 et p52.
Toutes ces sous-unités fonctionnent en tant qu’homo et
hétérodimères, le dimère le plus connu et étudié étant composé des
sous-unités RelA et p50. Dans la plupart des cellules normales, le
dimère RelA-p50 est gardé inactif dans le cytoplasme par les
inhibiteurs de la famille IκB (α et β). L’activation de RelA-p50
requiert l’induction de voies de signalisation convergeant vers le
complexe trimérique IKK composé des kinases IKKα, IKKβ et IKKγ/NEMO
( (figure 2) ). Une fois
activé, le complexe IKK phosphoryle l’inhibiteur IκB qui est
subséquemment ubiquitinylé et dégradé par le protéasome. Ainsi
libéré de son inhibiteur, le dimère RelA-p50 se dirige dans le
noyau pour activer la transcription de divers gènes impliqués dans
la régulation du cycle cellulaire, la survie, l’angiogenèse,
l’inflammation, l’adhésion cellulaire et l’invasion. Plus
récemment, un autre voie d’activation ciblant principalement le
dimère RelB-p52 a été mise à jour ( (figure 2) ). Dans
cette voie non classique, la kinase IKKα phosphoryle le précurseur
p100, qui est ensuite partiellement dégradé pour générer la
sous-unité p52. Le dimère RelB-p52 se déplace alors dans le noyau
où il induit lui aussi l’expression de plusieurs gènes. D’un point
de vue cinétique, l’activation de RelA-p50 est connue pour être
extrêmement rapide, de l’ordre de quelques secondes, alors que
l’induction de RelB-p52 débute après quelques heures de
stimulation. Ce mode de fonctionnement permettrait, entre autres,
d’activer certains gènes de façon soutenue [41]. En effet,
l’activité du dimère RelA-p50 est rapidement réprimée parce qu’il
induit l’expression de son propre inhibiteur, IκBα. Le dimère
RelB-p52 pourrait alors remplacer RelA-p50 au niveau de certains
promoteurs et, puisque IκBα n’interagit pas avec RelB-p52,
l’activation de gènes pourrait s’étendre sur une plus longue
période.
NFκB et oncogenèse
Étant donné la nature des processus biologiques modulés par NFκB,
il n’est pas étonnant d’observer une suractivation des sous-unités
NFκB dans plusieurs cancers [42]. Un des premiers indices liant
NFκB au cancer est venu de la découverte de l’oncogène rétroviral
v-Rel, homologue viral de la sous-unité c-Rel, qui induit la
formation de tumeurs lymphoïdes chez le poulet [43]. Par la suite,
les effets oncogéniques d’autres protéines virales ont été montrés
comme étant dépendants, du moins en partie, de leur capacité à
activer les voies NFκB. C’est le cas de la protéine Tax du virus
humain T-lymphotrope de type 1 (HTLV1) [44] et de la protéine LMP1
du virus d’Epstein-Barr (EBV) [45]. Plusieurs altérations
chromosomiques impliquant les gènes c-rel et nfκb2 ont aussi été
détectées dans des lymphomes à cellules B et T [46]. En ce qui
concerne les tumeurs solides, une localisation nucléaire aberrante
des sous-unités NFκB a été observée dans divers cancers, dont ceux
du pancréas [47], du sein [48], de l’endomètre [49], du rein [50],
de la tête et du cou [51], ainsi que dans le mélanome [52]. De
plus, un grand nombre de lignées cellulaires présentant une
activité élevée du dimère RelA-p50 sont résistantes à divers agents
chimiothérapeutiques [53, 54]. Des études récentes suggèrent même
que l’activation de NFκB dans les cellules inflammatoires entourant
les cellules malignes serait requise pour stimuler la croissance et
la progression tumorale [55]. Dans ce modèle, la voie NFκB serait
cruciale, non seulement dans les cellules tumorales où elle
protégerait contre l’apoptose, mais aussi dans les cellules
inflammatoires où elle induirait l’expression de facteurs de
croissance et de molécules pro-angiogéniques.
NFκB et cancer de la prostate
Le cancer de la prostate n’échappe pas à l’« ouragan »
NFκB. Depuis l’année 2000, plus de 200 publications ont rapporté le
rôle de NFκB dans la résistance à l’apoptose, la prolifération, la
différenciation, l’angiogenèse, la migration et l’invasion de
cellules cancéreuses prostatiques (tableau 2)( Tableau 2 ). Il semble que NFκB influence tous ces
processus de manière à favoriser la progression du cancer. Ainsi,
lorsque NFκB est inhibé suite à la transfection d’une forme mutante
non dégradable de IκBα, les cellules PC3 perdent leurs
caractéristiques agressives associées à la prolifération,
l’invasion, l’angiogenèse et le développement de métastases [56,
57]. Ces découvertes stimulent la recherche d’inhibiteurs naturels
ou chimiques de l’activité de NFκB [58] qui pourraient être
utilisés dans le traitement du cancer de la prostate.
Il semble aussi exister un lien entre l’activité du dimère
RelA-p50 et le degré de dépendance aux androgènes des lignées
cellulaires cancéreuses prostatiques. D’abord, les cellules
androgéno-indépendantes PC3 et DU145 ont une activité basale de
NFκB beaucoup plus élevée que les cellules androgénosensibles LNCaP
et 22Rv1 [83, 88]. De plus, les sous-lignées
androgéno-indépendantes dérivées des cellules LNCaP ont elles aussi
une activité NFκB supérieure à celle des cellules d’origine [89].
La suractivation de NFκB serait donc associée au phénotype
androgéno-indépendant et favoriserait la progression de la maladie.
D’un autre côté, dans les cellules androgénosensibles, les
observations sont plutôt contradictoires. D’une part, l’activation
du récepteur aux androgènes atténuerait l’activité basale de NFκB
soit par compétition pour des cofacteurs [90, 91] ou des sites de
liaison à l’ADN [92], soit par augmentation des niveaux de IκBα
[84, 85] ; d’autre part, une augmentation de l’activité NFκB a
aussi été détectée suite à une stimulation androgénique de cellules
LNCaP [86, 87]. Il reste donc beaucoup à faire afin d’éclaircir les
mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation de l’activité
NFκB par la voie du récepteur aux androgènes et de comprendre leur
rôle dans la pathogenèse du cancer de la prostate.
Tableau 2 Rôles de NFκB dans le cancer de la prostate
|
Rôles de NFκB
|
Exemples
|
Références sélectionnées
|
|
Anti-apoptotique
|
Agents naturels et pharmaceutiques qui favorisent ou induisent
l’apoptose en inhibant NFκB
|
[59-68]
|
|
Pro-apoptotique
|
L’activation de NFκB induit l’apoptose
|
[69, 70]
|
|
Prolifération
|
L’inhibition de NFκB ralentit ou inhibe la croissance
cellulaire
|
[71, 72]
|
|
Facteurs qui activent NFκB
|
[73]
|
|
Angiogenèse
|
Molécules pro-angiogéniques qui agissent par l’entremise de
NFkB
|
[74, 75]
|
|
L’inhibition de NFκB inhibe l’expression de molécules
pro-angiogéniques
|
[57, 76]
|
|
Différenciation
|
NFκB induit la différenciation des cellules prostatiques
|
[77, 78]
|
|
Migration/Invasion
|
Molécules favorisant la migration et l’invasion qui agissent par
l’entremise de NFκB
|
[79, 80]
|
|
L’inhibition de NFκB diminue le potentiel migratoire et invasif
|
[56, 81, 82]
|
|
Androgènes
|
Les androgènes inhibent l’activité de NFκB
|
[83-85]
|
|
Les androgènes activent NFκB
|
[86, 87]
|
Expression de NFκB dans les tissus prostatiques
Bien que la majorité des travaux décrits précédemment ait été faite
sur des lignées de cellules cancéreuses humaines, il est aussi
important de s’assurer de l’expression et/ou de l’activation de
NFκB dans les tumeurs. Pour ce faire, la technique
d’immunohistochimie peut être utilisée pour détecter la présence de
NFκB et déterminer sa localisation à l’intérieur des cellules
prostatiques. C’est ainsi que la sous-unité classique RelA a été
observée dans les noyaux cellulaires de tissus cancéreux
prostatiques [83, 88], laissant sous-entendre une possible
activation de NFκB ( (figure 3) ). Cette
découverte, combinée aux études moléculaires, a favorisé
l’émergence d’une série de travaux visant à établir NFκB en tant
que marqueur de progression du cancer de la prostate.
Localisation nucléaire de RelA et grade histologique
Une des premières analyses réalisées a été de comparer la
localisation nucléaire de RelA au grade histologique, un marqueur
clinique établi [93]. Dans deux études indépendantes, nous avons
observé une augmentation de l’expression nucléaire de RelA
concomitante à l’augmentation du grade de Gleason. Bien que
seulement tendancielle, cette relation suggérait un lien entre
l’activité de RelA et l’agressivité du cancer. L’équipe de Shukla
et al. a par la suite montré que la localisation nucléaire de RelA
coïncidait avec la surexpression de gènes connus pour être activés
par NFκB, tels que VEGF, cycline D1 et Bcl2 [94].
Nous avons ensuite évalué le potentiel pronostique de RelA en
comparant son statut dans les tumeurs primaires de deux groupes de
patients ayant vécu une évolution clinique différente (tableau 3)(
Tableau 3 )[93]. Le premier groupe était
constitué de 13 patients considérés comme guéris, c’est-à-dire
n’ayant subi aucune rechute biochimique dans les 5 années suivant
la prostatectomie radicale. Le second groupe était composé de 17
patients décédés suite au développement de métastases osseuses. Les
résultats ont révélé que 59 % des patients décédés
présentaient une tumeur dont les cellules avaient une haute
fréquence de RelA nucléaire (> 10 % des cellules
cancéreuses), contrairement à seulement 15 % des patients
guéris. De plus, tel qu’observé en clinique, les patients décédés
avaient en général un grade Gleason plus élevé que les patients
guéris. Cependant, dans les deux groupes, les tumeurs modérément
différenciées (Gleason 5-7) représentaient plus de 50 % des
patients. Nous avons donc voulu vérifier si l’ajout du marqueur
RelA pouvait aider, dans ce cas, à mieux classifier les patients à
risque de progression. En regroupant les grades Gleason
intermédiaires RelA-nucléaire positifs avec les grades Gleason
élevés, 71 % des patients décédés étaient correctement classés
dans le groupe à haut risque de progression. De façon similaire, en
regroupant les grades Gleason intermédiaires RelA-nucléaire
négatifs avec les grades Gleason faibles, 85 % des patients
guéris étaient correctement classés dans le groupe à faible risque
de progression. Ces travaux montraient donc pour la première fois
le potentiel pronostique de NFκB dans le cancer de la prostate.
Tableau 3 RelA aide à mieux classifier les patients à
faible et à haut risques de progression
|
Patients
|
Guéris (%)
|
Décédés (%)
|
p
|
|
RelA < 10 %
|
11 (85)
|
7 (41)
|
|
|
RelA > 10 %
|
2 (15)
|
10 (59)
|
0,03
|
|
ARRAY(0x2af5d0)
|
|
Gleason 2-4
|
4 (31)
|
1(6)
|
|
|
Gleason 5-7
|
8 (62)
|
9 (53)
|
|
|
Gleason 8-10
|
1 (7)
|
7 (41)
|
0,05
|
|
ARRAY(0x2aee78)
|
|
Faible risque
|
|
|
|
|
Gleason 2-4 +
|
|
|
|
|
Gleason 5-7 (RelA < 10 %)
|
11 (85)
|
5 (29 %)
|
|
|
ARRAY(0x2ad9fc)
|
|
Haut risque
|
|
|
|
|
Gleason 8-10 +
|
|
|
|
|
Gleason 5-7 (RelA > 10 %)
|
2 (15)
|
12 (71 %)
|
0,004
|
Localisation nucléaire de RelA et rechute biochimique
L’indicateur de progression du cancer de la prostate le plus
couramment utilisé est la rechute biochimique. Cette rechute est
particulièrement difficile à prédire chez les patients présentant
des marges chirurgicales positives. En effet, même si l’analyse
pathologique révèle une résection incomplète de la tumeur, les
patients ne rechutent pas tous pour autant. Puisque les marqueurs
cliniques ne sont pas suffisants pour prédire l’évolution de la
maladie, entre autres parce que ces tumeurs sont majoritairement de
grade Gleason intermédiaire, l’utilisation de RelA comme marqueur
pronostique a été envisagée. Dans une étude chez 42 patients avec
marges chirurgicales positives, nous avons déterminé en analyse
multivariée qu’une localisation nucléaire de RelA dans plus
de 5 % des cellules cancéreuses augmentait de six fois le
risque d’une rechute biochimique [31]. En outre, les patients avec
une expression nucléaire de RelA élevée rechutaient beaucoup plus
rapidement que ceux présentant de faibles niveaux ( (figure 4) ). D’autres
études indépendantes ont aussi associé la localisation nucléaire
[95, 96] ou la surexpression de RelA [97] à la rechute biochimique,
faisant de RelA un marqueur de progression du cancer de la prostate
pertinent.
Localisation nucléaire de RelA et métastases
ganglionnaires
La présence de métastases aux ganglions pelviens en périphérie de
la prostate est aussi un indicateur de mauvais pronostic. Par
contre, le statut des ganglions est le plus souvent inconnu puisque
le chirurgien omet de les réséquer. Lorsqu’il le fait, il limite la
résection à une sous-population de ganglions, augmentant ainsi la
probabilité d’établir un diagnostic faux négatif. Cette situation a
stimulé le développement de nomogrammes qui combinent une série de
marqueurs cliniques permettant de calculer la probabilité d’avoir
des métastases ganglionnaires. Ces marqueurs étant limités, l’ajout
de marqueurs moléculaires améliorerait l’exactitude de prédiction
de ces nomogrammes.
Ayant au préalable observé une forte localisation nucléaire de
RelA dans les métastases ganglionnaires du cancer de la prostate
[98], nous avons voulu déterminer si l’expression nucléaire de RelA
dans les tumeurs primaires pouvait aider à prédire la présence de
métastases aux ganglions [99]. En comparant un groupe témoin de
patients n’ayant pas rechuté 5 ans après la chirurgie à un
groupe de patients métastatiques, nous avons observé une plus haute
fréquence de RelA nucléaire chez ces derniers. De plus, en analyse
multivariée, chaque 1 % d’augmentation de la fréquence de RelA
nucléaire augmentait le risque d’avoir des métastases
ganglionnaires de 8 %. En résumé, RelA est un marqueur
moléculaire qui pourrait potentiellement être inclus dans les
nomogrammes pour évaluer la probabilité d’une atteinte des
ganglions pelviens. RelA pourrait être combiné à d’autres marqueurs
comme TGFβ et IL6, lesquels ont également permis d’accroître
l’exactitude de prédiction de ces nomogrammes [29].
Expression des autres sous-unités de la famille NFκB
Bien que la sous-unité RelA soit un marqueur pronostique
prometteur, il existe d’autres sous-unités NFκB qui pourraient
avoir une valeur pronostique dans le cancer de la prostate.
Cependant, l’expression de RelB, p52, p50 et c-Rel dans les tissus
cancéreux prostatiques demeurait hypothétique jusqu’à tout
récemment. Dans une étude systématique analysant l’expression et la
localisation intracellulaire des sous-unités NFκB, nous avons
confirmé leur expression dans les tumeurs primaires [100]. De plus,
toutes ces sous-unités ont été détectées dans les noyaux
cellulaires, excepté c-Rel qui était strictement cytoplasmique.
Remarquablement, la sous-unité RelB était la plus fréquemment
localisée au noyau, suivie de RelA, p52 et p50. Par ailleurs,
l’expression nucléaire de RelB corrélait significativement avec le
grade histologique des patients. Enfin, le calcul de la fréquence à
laquelle deux sous-unités se retrouvaient dans les noyaux
cellulaires d’un même tissu a révélé que la co-expression nucléaire
de RelA et p50 était la moins fréquente. En d’autres termes, ces
résultats suggèrent, non seulement une activation du dimère
classique RelA-p50, mais aussi une activation fréquente de dimères
non classiques dans le cancer de la prostate.
Perspectives
L’étape suivante consistera en des études à grande échelle afin de
valider la présence de RelA au noyau, mais aussi celle des autres
sous-unités, en tant que marqueurs pronostiques. La combinaison de
différentes sous-unités pourrait s’avérer encore plus efficace,
alors que d’autres sous-unités pourraient même être associées à une
bonne évolution clinique. L’évaluation du potentiel pronostique des
facteurs NFκB se fera aussi sur des spécimens de biopsies afin de
déterminer si la localisation nucléaire de NFκB peut prédire
l’évolution de la maladie au moment du diagnostic. Si tel est le
cas, l’approche thérapeutique pourrait être ajustée en conséquence.
En résumé, ces travaux permettront de mieux identifier les
patients à risque de progression et de les traiter de façon
appropriée. Entre autres, puisque plusieurs inhibiteurs des voies
NFκB sont actuellement en développement, la connaissance du rôle
des différentes sous-unités NFκB dans la progression du cancer de
la prostate permettrait de mieux cibler les patients qui
bénéficieraient d’une telle thérapie. Parallèlement, la
compréhension des interactions possibles entre les voies NFκB et
d’autres voies de signalisation, dont la voie du récepteur aux
androgènes, aidera à l’élaboration de nouvelles approches
thérapeutiques.
D’une manière ou d’une autre, le pronostic semble plus que
favorable quant à l’avenir du marqueur NFκB dans le cancer de la
prostate.
Remerciements
Les auteurs voudraient remercier Benjamin Péant pour la lecture
critique du manuscrit et madame Guislaine Plante pour l’assistance
graphique.
Références
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