ARTICLE
Auteur(s) : Dominique Spaëth
Département d’oncologie médicale, Centre Alexis-Vautrin, avenue
de Bourgogne, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy Cedex
Article reçu le 8 Novembre 2004, accepté le 24 Janvier 2005
L’actualisation des SOR (Standards, Options et Recommandations de
la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer) sur
l’utilisation de l’érythropoïétine (EPO) en cancérologie a été
publiée fin 2003 [1-3], permettant de faire la synthèse des
connaissances acquises à ce moment (littérature analysée jusqu’à
octobre 2003 pour les études randomisées) et d’émettre des
recommandations, mais aussi de lister les zones de doute, les
questions sans réponse, et d’identifier les champs d’investigation
à explorer. Revenir sur les données déjà acquises serait
fastidieux.Le but de ce travail est de reprendre, à partir des
conclusions des SOR, les différents domaines pour rechercher si la
littérature publiée depuis fin 2003 permet d’affiner nos
connaissances ou de préciser nos conduites à tenir. Puis seront
abordés des domaines exclus du SOR car explorant des concepts
novateurs ou sans incidence immédiate sur la conduite pratique des
traitements.Le champ de l’utilisation de l’EPO pour la
radiothérapie, spécifiquement abordé par un autre article dans ce
numéro [4], ne sera ni rappelé ni traité.
Relecture de la synthèse des Standards, Options et
Recommandations
Début de prise en charge de l’anémie chez le patient atteint de
cancer
« Pour affirmer l’anémie, il faut faire une évaluation du taux
d’hémoglobine (standard, accord d’experts) ». Il est important
d’avoir une évaluation dynamique (pente de diminution du taux
d’hémoglobine).
« Toute anémie doit faire l’objet d’une enquête étiologique
pour en appréhender le mécanisme (standard, accord
d’experts). » Restons bons médecins.
« Toute anémie de cause corrigeable doit faire l’objet d’un
traitement étiologique (standard, accord d’experts). » Restons
bons médecins.
« Une anémie avec un taux d’hémoglobine inférieur à
8 g/dL doit généralement faire l’objet d’une compensation par
transfusion (recommandation, accord d’experts). » N’oublions
pas le délai d’action de l’EPO, 15 jours au minimum.
« Il n’y a pas lieu d’envisager l’instauration d’un
traitement par EPOr-Hu si le taux d’hémoglobine est supérieur à
14 g/dL (standard, accord d’experts) », d’autant plus
que, au-delà de 14 g/dL, on peut craindre d’une part des
risques accrus de complications thromboemboliques, d’autre part des
modifications rhéologiques telles que l’apport réduit d’oxygène aux
tissus, ce qui va à l’encontre des effets recherchés, notamment
dans un contexte de radiothérapie [5].
EPOr-Hu et prise en charge de l’anémie en oncologie médicale et
en hématologie (Hb < 12 g/dL)
« Pour un taux d’hémoglobine situé entre 8 et 10 g/dL et
si une correction rapide (moins de 3 semaines) est nécessaire,
il faut commencer par une compensation par transfusion. Si un
traitement carcinologique est en cours ou programmé, un traitement
par EPOr-Hu doit être instauré (standard, niveau de
preuve A). » En dessous de 10 g/dL, le recours à
l’EPO est un standard ; la position de l’Eortc (9-11 g/dL) et
de l’Asco/ASH (10 g/dL) est la même [6]. Ne pas le faire est
une approche suboptimale. L’Eortc recommande un taux cible
d’hémoglobine à 12-13 g/dL.
« Si le taux d’hémoglobine est compris entre 8 et
10 g/dL et qu’aucun traitement carcinologique n’est en cours
ou envisagé, un traitement par EPOr-Hu est possible (hors AMM) dans
les tumeurs hématologiques (option, accord d’experts). » La
recommandation de l’Eortc est la même, mais non limitée à
l’hématologie. Attention toutefois, cette utilisation se trouve en
dehors de l’AMM des érythropoïétines.
« Pour un taux d’hémoglobine compris entre 10 et
12 g/dL, il est possible de recourir d’emblée à l’EPOr-Hu ou
bien d’attendre une chute de ce taux en dessous de 10 g/dL
(option, niveau de preuve B2). » C’est là que le bon sens
médical doit guider la décision : le terrain du patient
(comorbidités rendant plus problématique l’hypoxémie ?), sa
tolérance à l’installation de l’anémie, la vitesse d’installation
de celle-ci, la durée restant à courir du traitement causal, les
traitements anémiants encore prévus, la façon dont on apprécie si,
en termes de pronostic, l’anémie peut être préjudiciable au
patient.
EPOr-Hu et prévention de l’anémie chez l’adulte
(Hb >12 g/dL)
Aucun standard ni option n’a pu être défini pour cette indication.
La recommandation de l’EORTC est la même.
« L’administration d’EPOr-Hu pour la prévention de l’anémie
chez l’adulte atteint de cancer n’a de place que dans le cadre
d’essais prospectifs randomisés (recommandation, accord
d’experts). » Il n’y a ni nouveauté, ni ajout, ni
commentaire.
EPOr-Hu en oncologie pédiatrique
« L’utilisation de l’EPOr-Hu en oncologie pédiatrique est une
option qui doit être considérée au cas par cas, lorsqu’il existe
une contre-indication relative ou absolue à la transfusion
(facteurs culturels ou religieux, groupes sanguins exceptionnels,
patients immunisés, etc.) (option, accord d’experts). » Il n’y
a ni nouveauté, ni ajout, ni commentaire.
« Lorsque l’administration d’EPOr-Hu est envisagée, il est
recommandé de privilégier la voie intraveineuse (recommandation,
accord d’experts). » Il n’y a ni nouveauté, ni ajout, ni
commentaire.
« L’administration d’EPOr-Hu en oncologie pédiatrique doit
être évaluée dans le cadre d’essais prospectifs randomisés
d’envergure (recommandation, accord d’experts). » Il n’y a ni
nouveauté, ni ajout, ni commentaire.
EPOr-Hu en traitement préopératoire
« L’EPOr-Hu peut être administrée dans le cadre d’un programme
autologue de transfusion en cas de chirurgie carcinologique lourde
programmée (option, accord d’experts). » Il n’y a ni
nouveauté, ni ajout, ni commentaire.
« L’administration d’EPOr-Hu en préopératoire est d’autant
plus recommandée qu’il est prévu que la chirurgie soit suivie d’une
chimiothérapie (recommandation, accord d’experts). » Il n’y a
ni nouveauté, ni ajout, ni commentaire.
« L’administration d’EPOr-Hu en traitement préopératoire
doit être évaluée dans le cadre d’essais prospectifs randomisés
d’envergure (recommandation, accord d’experts). » Une étude
portant sur des patients pris en charge pour chirurgie de cancer du
tractus gastro-intestinal a montré l’efficacité de l’EPO sur les
paramètres hématologiques et a en outre signalé une amélioration de
la survie à 1 an avec l’EPO (80,6 versus 59,3 %, p =
0,04) [7].
Co-administration du fer avec l’EPOr-Hu
« Une supplémentation martiale peut être proposée pendant la
durée du traitement par EPOr-Hu (option, accord d’experts). »
« Il est recommandé d’effectuer un bilan martial avant et
pendant le traitement par érythropoïétine (recommandation, accord
d’experts). »
« Lorsque le contexte de prise en charge s’y prête, la voie
intraveineuse est recommandée (recommandation, accord
d’experts). »
« Si la voie intraveineuse n’est pas possible à mettre en
œuvre, la voie orale est recommandée (recommandation, accord
d’experts). »
« Des essais cliniques comparant l’association EPOr-Hu-fer
à l’EPOr-Hu seule sont recommandés dans ce domaine (recommandation,
accord d’experts). »
Il existe souvent un déficit martial absolu ou relatif (le stock
total de fer dans l’organisme est normal, mais le fer utilisable,
mobilisable rapidement, est insuffisant pour répondre à la
demande), qui va s’exprimer à l’occasion de la stimulation par
l’érythropoïèse entraînée par l’EPO ; le fer disponible est
insuffisant et l’action de l’EPO s’en trouve entravée, son
efficacité diminuée. Une supplémentation martiale est obligatoire
si la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %,
conseillée dans les autres cas ou si elle est non mesurée.
La supplémentation orale n’est qu’un pis-aller : absorption
incertaine, mauvaise tolérance digestive, efficacité inférieure à
la voie parentérale.
Une supplémentation intraveineuse est recommandée par complexe
hydroxyde ferrique saccharose (Venofer), seul disponible
actuellement en France.
Les travaux de Auerbach publiés dans le Journal of Clinical
Oncology en 2004 soulignent l’importance de la supplémentation
martiale, surtout parentérale [8]. Dans cette série randomisée de
157 patients avec anémie chimio-induite (avec ferritine basse ou
normale mais saturation de la transferrine inférieure à 20 %)
traitée par EPO, les patients n’étaient pas supplémentés en fer ou
recevaient du fer per os ou IV selon deux modalités différentes. Le
taux de réponse à l’EPO était significativement meilleur
(68 %) pour le bras fer IV que pour le fer oral (36 %) ou
l’absence de fer (25 %) ; l’amélioration de qualité de
vie n’était significative que dans le groupe fer IV.
Domaines non abordés dans les Standards, Options et
Recommandations
Modalités de traitement par EPO
De nouveaux schémas d’administration ont été validés :
- - époétine alfa (Eprex®) en injection
hebdomadaire d’une ampoule à 40 000 UI ; deux études non
randomisées totalisant 3 789 patients ont montré, en termes de
résultats hématologiques, une efficacité identique à celle obtenue
dans deux études regroupant 4 712 patients utilisant le schéma de 3
injections de 10 000 UI par semaine [9] ; il n’y a toutefois pas eu
d’extension officielle de l’AMM pour cette forme ;
- – époétine bêta (Neorecormon®) en injection
hebdomadaire d’une ampoule à 30 000 UI [10]. Il y a eu une
extension officielle de l’AMM pour cette forme (service médical
rendu de niveau IV) ;
- – Aranesp® : des schémas
d’administration toutes les 2 ou 3 semaines [11] permettent
d’obtenir un résultat hématologique satisfaisant, et une injection
de 6,75 μg/kg toutes les 3 semaines a été retenue. Il y a
eu une extension officielle de l’AMM pour cette forme, avec mise à
disposition d’ampoules à 500 μg. Dans ces schémas d’injections
très espacées d’EPO, correspondant peu ou prou au rythme
d’administration de la chimiothérapie elle-même, on peut se
demander s’il vaut mieux associer l’injection d’EPO ou l’en
dissocier. Heatherington et al. [12] ont étudié la
pharmacocinétique de l’EPO et les effets hématologiques dans des
schémas d’injection de darbépoétine alfa synchrone ou asynchrone à
la chimiothérapie pour 81 patients et concluent à des différences
modérées du profil pharmacologique, sans incidence sur
l’efficacité.
Aspects médico-économiques
Une étude exhaustive et très didactique de la littérature dans le
domaine délicat de l’approche médico-économique de la prise en
charge de l’anémie, avec des comparaisons entre attitude
transfusionnelle et traitement par EPO de ce point de vue, est
parue durant l’été 2004 [13]. Les données économiques sont en
faveur d’une prise en charge de l’anémie par EPO et plaident pour
une utilisation précoce. Pour arriver à une amélioration identique
de la qualité de vie, un abord transfusionnel reviendrait jusqu’à 5
fois plus cher qu’un traitement par EPO. Le passage aux traitements
hebdomadaires améliore les coûts, à efficacité identique.
Par ailleurs, la mise à disposition courant 2007 de
bio-génériques des époétines pourrait changer substantiellement la
donne médico-économique.
Effets extrahématologiques de l’érythropoïétine
L’EPO n’est pas le facteur de croissance hyper-spécifique de la
lignée érythrocytaire que l’on croyait : d’une part, elle est
secrétée in situ dans divers tissus à des fins de boucle autocrine
et paracrine et, d’autre part, son récepteur spécifique (R-EPO) est
exprimé par nombre de lignées cellulaires, à la fois par le tissu
normal non hématopoïétique et par certaines lignées tumorales [14],
ce qui laisse espérer de possibles effets favorables en tant que
protection (l’EPO est exprimée en réponse à un stress pour
favoriser sa gestion et sa réparation), mais aussi craindre une
interaction indésirable dans l’homéostasie tumorale.
Risque de stimulation tumorale
Les récepteurs à l’EPO sont présents sur de nombreuses lignées
tumorales ; leur présence est augmentée en condition
hypoxémique et l’EPO diminue l’apoptose consécutive à l’hypoxie
[15] ; inhiber ces récepteurs peut avoir pour effet de
ralentir la croissance tumorale. Est-ce la preuve que l’EPO stimule
cette croissance ?
La compréhension de ces mécanismes est encore imparfaite [16].
Les modèles précliniques laissent à penser à la fois :
- – que réduire l’hypoxie tumorale en corrigeant l’anémie
peut avoir une influence significative sur l’agressivité tumorale
et l’efficacité des traitements anticancéreux, particulièrement la
radiothérapie ;
- – qu’il peut aussi exister un risque théorique de
stimulation tumorale par l’EPO par action sur les récepteurs à
l’EPO présents sur les cellules tumorales (en inhibant
notamment l’apoptose induite par la radiothérapie ou la
chimiothérapie) ; or c’est précisément l’hypoxie qui
conditionne la présence en grand nombre de ces récepteurs.
Il faudra donc poursuivre les travaux précliniques pour préciser
les conditions dans lesquelles les avantages de la correction de
l’hypoxie l’emportent sur les risques de la stimulation.
Il est licite de penser que, dans cette optique, la correction
de l’anémie reste tout à fait justifiée ; sa prévention doit
faire l’objet d’une évaluation plus rigoureuse encore du rapport
bénéfice/risque.
Les résultats des études sont contradictoires : la majorité
des études in vitro, et la quasi-totalité des modèles de xénogreffe
ne retrouvent aucun effet de stimulation tumorale (plusieurs
de ces études de xénogreffe suggèrent un effet antitumoral propre
de l’EPO).
Les interactions en radiothérapie sont abordées ailleurs
[4].
Une méta-analyse Cochrane de 19 études contrôlées avec EPO
(2 865 patients cancéreux) note une réduction du risque de décès
avec EPO : hazard ratio 0,81 (intervalle de confiance 0,67 à
0,99) pour les données avec régression de Cox ajustée, hazard ratio
0,84 (intervalle de confiance 0,69 à 1,02) sans ajustement des
données. Cet effet positif sur la survie (« suggéré mais sans
qu’on puisse conclure définitivement ») semble lié notamment à
une diminution de la progression tumorale : hazard ratio pour
l’amélioration de la réponse tumorale avec EPO 1,39 (intervalle de
confiance 1,14 à 1,79) dans l’analyse de 9 études et 1 234 patients
pour lesquels cette donnée était disponible [17, 18]. De même ont
été présentés à l’automne 2004, au congrès de l’ESMO, la
méta-analyse des études randomisées avec l’époétine bêta (1 409
patients) et le regroupement de deux études randomisées avec la
darbépoétine (658 patients) pour l’analyse des données de
progression et de survie. Avec l’époétine bêta, il y a une
diminution du risque de progression tumorale sous EPO, sans impact
sur la survie [19] ; avec la darbépoétine, il n’y a aucun
élément en faveur d’une augmentation de la progression tumorale ou
de la mortalité [20].
Fonctions cognitives
Les fonctions cognitives sont les processus qui permettent
d’appréhender le monde, de le comprendre et se le représenter et
d’interagir avec lui (notions de représentation spatiale, calcul,
mémoire, attention, raisonnement, apprentissage). L’impact du
cancer et de son traitement sur ces fonctions cognitives est un
domaine qui commence tout juste à être défriché, notamment parce
que, si les patients rapportent aisément et fréquemment des
dysfonctionnements dans leur vie quotidienne, la mesure de ces
troubles nécessite des instruments (tests neuropsychologiques) à la
fois peu standardisés et chronophages. Une excellente revue est
parue récemment dans Lancet Oncology [21]. La chimiothérapie semble
jouer un rôle important. Parmi les données récentes, dans le cas du
cancer du sein, on observe dans une série de 104 patients une
altération des fonctions cognitives chez 9 % des patientes
dont le traitement ne comporte pas de chimiothérapie, 17 %
lorsqu’il y a chimiothérapie conventionnelle, 32 % en cas de
traitement intensifié (Odds ratio de 8,2) ; ces différences
sont significatives (p = 0,043) malgré le faible effectif. Une
autre série de 39 patients note un Odds ratio de 6,4. Une série
plus courte (18 patientes recevant une chimiothérapie
adjuvante pour cancer du sein) comporte une étude exhaustive des
fonctions cognitives, dès avant la chimiothérapie, pendant celle-ci
et jusqu’à 1 an après sa fin. Il a été noté 33 %
d’anomalies avant la chimiothérapie ; 61 % des patients
voyaient leurs performances diminuer à la fin de la chimiothérapie,
une amélioration étant cependant possible 1 an plus tard pour
la moitié d’entre elles. D’autres observations confirment que ces
effets sur les fonctions cognitives s’améliorent lentement avec le
temps mais persistent chez une partie des patients [21].
L’anémie induite par la chimiothérapie explique une partie de
ces troubles cognitifs (majoration significative des troubles de
mémoire, concentration, et pour les tâches exécutives complexes,
non significative de la mémoire et de la reconnaissance visuelle).
Les patients anémiques ont une détérioration significativement plus
importante de leurs fonctions cognitives [22]. Une étude randomisée
en double aveugle contre placebo [23] a montré, chez les patients
traités par EPO, un meilleur maintien du taux d’activité et une
amélioration des fonctions cognitives. Cela peut s’expliquer par la
correction de l’hypoxie, mais aussi par un effet neuroprotecteur
propre de l’EPO (cf. infra) [24]. Dans une autre étude de 383
patients atteints de pathologies hématologiques non myéloïdes, le
traitement par époétine alfa permet d’obtenir, outre la correction
des troubles hématologiques, une amélioration des performances
mnésiques [25].
Des travaux scientifiques ambitieux (dont la méthodologie est
lourde) sont nécessaires à la fois pour mieux cerner la fréquence
et l’ampleur de ces troubles, appréhender leurs mécanismes, étudier
les possibilités de prophylaxie et de correction.
Effets protecteurs de l’EPO
L’EPO en injection très précoce semble exercer des effets
protecteurs en cas de stress, notamment en permettant de limiter
l’apoptose dans les zones périphériques (« pénombre ») de
la région lésée [26, 27].
Cardioprotection
On sait depuis longtemps que, chez les insuffisants rénaux, l’EPO
diminue le taux de complications cardiovasculaires, notamment
d’infarctus ; chez les insuffisants cardiaques modérément
anémiques, elle permet une amélioration clinique de 42 % dans
la classification NYHA versus une détérioration de 11 % dans
le groupe témoin, une diminution des jours d’hospitalisation de
79 % versus une augmentation de 57,6 %, une augmentation
de la fraction d’éjection ventriculaire de 5,5 % versus une
chute de 5,4 % ; outre l’effet bénéfique de la correction
de l’anémie, un effet direct de l’EPO semble possible, par
inhibition de l’apoptose des zones lésées, effet cardiotrophique et
amélioration de la densité capillaire [28, 29]. Dans un modèle
animal d’infarctus, la zone menacée de nécrose était d’égale
importance mais, dans cette zone, le taux de tissu nécrosé était de
13,8 % sous EPO contre 35,1 % avec du sérum salé [27].
Dans une autre étude, la diminution du taux d’apoptose à
24 heures est de 50 % et, à 8 jours, la zone
infarcie ne représente que 15 à 25 % de celle retrouvée sur
les animaux témoins [30].
Néphroprotection
Une protection par l’EPO contre la néphrotoxicité du cisplatine
semble possible, notamment par stimulation de la régénération des
cellules tubulaires [31].
Neuroprotection
L’EPO est produite dans le cerveau, ses récepteurs sont présents
sur les cellules d’origine neurale ; elle est importante dans
le développement neural mais agit aussi comme un facteur
neurotrophique et neuroprotecteur en cas d’agression (notamment
hypoxique) ; elle peut également moduler certains phénomènes
de neurotransmission [14]. On observe ainsi sous EPO de moindres
dégâts cérébraux dans des modèles animaux d’accidents vasculaires
ischémiques (75 % de volume d’infarctus en moins) [29] ou
d’hémorragies sous-arachnoïdiennes, d’encéphalopathies
auto-immunes, après des traumatismes ou des crises comitiales [32],
des compressions médullaires [26]. Une étude de phase I-II chez
l’homme a montré, dans 53 cas d’accident vasculaire cérébral, une
amélioration clinique [33].
Soins intensifs
Des expériences sont en cours également pour déterminer si l’EPO
peut réduire le taux de mortalité et diminuer les séquelles au long
cours pour les patients ayant eu un processus de ressuscitation
après mort apparente [34].
Ces effets extrahématologiques sont potentiellement tellement
intéressants que des développements sont en cours sur une
asialo-érythropoïétine et sur une érythropoïétine carbamylée,
dépourvues d’activité hématopoïétique, pour faire bénéficier de ces
possibilités des patients non anémiques sans risque d’élévation du
taux d’hémoglobine [29, 32, 35].
Conclusion
Il n’y a pas de modification substantielle aux SOR publiés fin
2003, qui restent d’actualité. La prescription d’EPO reste un
standard pour les patients en cours de traitement anticancéreux
lorsque leur taux d’hémoglobine est inférieur à 10 g/dL, et
régulièrement indiquée entre 10 et 12 g/dL, ce d’autant plus
que les dernières données médico-économiques sont assez
favorables ; en outre, on acquiert de plus en plus de
connaissances sur les vertus extrahématologiques de l’EPO dont les
modalités d’administration se sont par ailleurs singulièrement
simplifiées.
La polémique actuelle à propos de l’impact de l’EPO sur le
résultat thérapeutique nécessite un approfondissement des travaux
précliniques et un effort soutenu de recherche clinique pour
qu’elle soit tranchée. À cette égard, toute la communauté
cancérologique doit s’impliquer.
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