ARTICLE
Auteur(s) : Jérôme
Fayette, Jean-Yves Blay
Hôpital Édouard Herriot, Service d’oncologie médicale, Pavillon
E, 5, place d’Arsonval, 69003 Lyon
Article reçu le 11 Decembre 2004, accepté le 24 Avril 2005
La neutropénie fébrile, potentiellement létale, et l’anémie sont
deux complications fréquentes de la chimiothérapie des cancers.
Diverses cytokines permettent de lutter efficacement contre ces
complications malgré des contraintes pour les patients qui
s’ajoutent à celles déjà lourdes de la chimiothérapie. En effet, le
G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) recombinant humain
(rhuG-CSF) diminue l’incidence des neutropénies fébriles au prix
d’injections sous-cutanées quotidiennes pendant 7 à 10 jours,
alors que l’érythropoïétine recombinante humaine (Epo) nécessite
trois injections sous-cutanées par semaine. Dans le but de diminuer
ces rythmes d’injection, les laboratoires pharmaceutiques ont mis
au point des cytokines de nouvelle génération, de demi-vie plus
longue et d’efficacité comparable, voire supérieure. Cette revue
fait le point sur ces cytokines de nouvelle génération dans le
domaine de la prévention de la neutropénie fébrile et de l’anémie.
Prévention de la neutropénie fébrile par le G-CSF retard
Apport de la cytokine standard
La neutropénie fébrile est une complication potentiellement létale
de la chimiothérapie. Elle conduit à l’hospitalisation des
patients, altère leur qualité de vie et augmente les coûts pour la
société. C’est la cause la plus fréquente du décalage des cures de
chimiothérapie [1], ce qui entraîne une diminution de la
dose-intensité, préjudiciable dans un certain nombre de cancers
comme les lymphomes ou les cancers du sein précoces [2, 3]. En cas
de neutropénie de grade 4 (polynucléaires neutrophiles < 0,5
G/L) supérieure à 5 jours, la probabilité d’une infection est
supérieure à 50 % [4]. L’utilisation du filgrastime (rhuG-CSF)
après chimiothérapie diminue l’incidence, la durée et la sévérité
des neutropénies de grade 4, ainsi que la fréquence des
neutropénies fébriles : il améliore donc le maintien de la
dose-intensité [5]. On estime que le risque de survenue de
neutropénie est diminué de 50 %. Le rhuG-CSF est donc indiqué
pour la prévention secondaire, c’est-à-dire après une première
neutropénie fébrile s’il est préjudiciable de diminuer les doses.
En ce qui concerne la prévention primaire, l’Asco recommande
d’utiliser le rhuG-CSF pour tout protocole de chimiothérapie
entraînant au moins 40 % de neutropénies fébriles. Ce taux est
même diminué à 18-20 % pour certains auteurs si l’on prend en
considération les coûts annexes comme la perte de journées de
travail par exemple [6]. Chez les sujets âgés de plus de
70 ans, l’utilisation de rhuG-CSF devrait être plus large
encore dès le premier cycle de chimiothérapie. Elle améliore la
réponse neutrophile aux cycles suivants, probablement en stimulant
la prolifération des précurseurs des neutrophiles, ce qui accélère
la réponse ultérieure [7]. Enfin, des études ont pu montrer une
corrélation entre la neutropénie et l’altération de la qualité de
vie [8].
Pegfilgrastime : modifications biochimiques et
conséquences
Malgré l’efficacité du rhuG-CSF standard, des injections
quotidiennes pendant 7 à 14 jours après chaque cycle de
chimiothérapie sont nécessaires, du fait de sa demi-vie courte de
3 heures 30, d’où l’intérêt de la recherche portant sur des
molécules de demi-vie plus longue comme le pegfilgrastime. Le
pegfilgrastime est une forme pégylée du filgrastime sur lequel a
été attachée, à l’extrémité N-terminale, une chaîne linéaire de 20
kd de polyéthylène glycol. In vitro, il montre les mêmes propriétés
que le filgrastime. À la différence du filgrastime, sa taille
empêche la filtration glomérulaire, induisant une élimination
rénale minime et une demi-vie d’environ 33 heures [9].
L’essentiel de l’élimination du pegfilgrastime se fait par les
neutrophiles : le complexe pegfilgrastime-récepteur du G-CSF
est internalisé et dégradé. Cette clairance est saturable et permet
une auto-régulation du taux de pegfilgrastime plasmatique par les
neutrophiles en fonction de leur nombre. L’élimination du
pegfilgrastime est faible quand le nombre de neutrophiles est bas,
donc les taux sériques de pegfilgrastime doivent être les plus
élevés possibles pendant la neutropénie [10]. Au contraire, quand
le nombre de neutrophiles s’élève, la clairance du pegfilgrastime
augmente permettant son élimination du sérum. Ainsi, sont évitées
les augmentations, parfois impressionnantes, des taux de
neutrophiles que l’on observe avec le rhuG-CSF standard après le
nadir, et il n’est pas nécessaire de surveiller le nombre de
neutrophiles. De plus, la forme glycosylée masque les déterminants
antigéniques du G-CSF, ce qui améliore son efficacité en évitant le
développement d’une réponse immune. L’allongement de la demi-vie du
rhuG-CSF par pégylation n’augmente pas sa toxicité [11,12].
Efficacité clinique du pegfilgrastime : au moins
équivalente à celle du filgrastime
Dans une étude de phase II, différentes doses de pegfilgrastime
(30, 60 ou 100 μg/kg le lendemain de la chimiothérapie puis
injection quotidienne d’un placebo) ont été comparées à la dose
standard de filgrastime (5 μg/kg/j) chez 154 patientes
traitées pour un cancer du sein par doxorubicine
(60 mg/m2) et docetaxel (75 mg/m2).
À la dose de 100 μg/kg, le pegfilgrastime s’est montré
équivalent au filgrastime pour la prévention des neutropénies
sévères [10]. Puis, le pegfilgrastime a été testé contre le
filgrastime dans deux essais de phase III randomisés, en double
aveugle. Les patientes atteintes d’un cancer du sein traitées par
la même chimiothérapie par doxorubicine et docetaxel recevaient
soit du filgrastime à la dose de 5 μg/kg/j à partir du
lendemain de la chimiothérapie et jusqu’à ce que le nombre de
polynucléaires soit supérieur à 10 G/L après le nadir, avec au
maximum 14 injections, soit du pegfilgrastime le lendemain de la
chimiothérapie puis un placebo. La dose de pegfilgrastime était de
6 mg, dose totale dans la première étude incluant
157 patientes [13] et 100 μg/kg dans la deuxième étude
incluant 310 patientes [14]. Ce traitement était répété pendant 4
cycles. Ces deux essais ont été construits pour montrer une
non-infériorité du pegfilgrastime. L’objectif primaire était la
durée moyenne de la neutropénie de grade 4 au premier cycle. Elle
est de 1,8 ± 1,4 jours avec le pegfilgrastime contre 1,6 ± 1,1
jours avec le filgrastime dans la première étude. Dans la deuxième
étude, elle est de 1,7 ± 1,5 jours et 1,8 ± 1,4 jours
respectivement. Dans la deuxième étude, la plus importante (310
patientes), la durée moyenne de neutropénie sévère était
significativement diminuée avec le pegfilgrastime par rapport au
filgrastime avec par exemple, lors du 3e cycle, une
durée moyenne de 0,6 ± 0,9 jours versus 1,2 ± 1,4 (p = 0,025). De
même dans cette étude, le nombre de neutropénies fébriles était
significativement diminué avec le pegfilgrastime : 9 %
des patients au cours des 4 cycles de chimiothérapie contre
18 % (p = 0,029). Dans l’étude avec la dose de 6 mg de
pegfilgrastime, il n’a été mis en évidence aucune différence
significative, avec cependant une tendance en faveur de la cytokine
retard. Pour augmenter leur puissance statistique, ces essais ont
été réunis pour obtenir 448 patientes [15]. Sur l’ensemble des
cycles de chimiothérapie, l’incidence (11 versus 19 %) des
neutropénies fébriles avec le pegfilgrastime est diminuée
significativement de 44 %, soit un risque relatif de 0,56
(IC 95 % = 0,35-0,89). De même, les taux de
réhospitalisation et d’utilisation d’antibiotiques intraveineux
sont diminués (19 versus 23 % et 19 versus 21 %
respectivement, tendances non significatives). Une analyse de
sous-groupes en fonction de l’âge montre une diminution
significative des neutropénies fébriles, que les patientes aient
plus ou moins de 65 ans [16]. Rappelons que ces essais de
phase III n’ont pas été construits pour montrer une différence et
que leurs conclusions ne peuvent pas être définitives : la
supériorité du pegfilgrastime en termes de diminution des
neutropénies fébriles ne pourra être démontrée avec certitude qu’à
partir d’études bâties pour montrer une différence d’efficacité.
Le pegfilgrastime coûte l’équivalent d’environ
14 injections de filgrastime, soit plus qu’utilisé en pratique
courante. Les études médico-économique prenant en considération
tous les coûts annexes, déjà exposées pour le rhuG-CSF standard,
ont été menées pour le pegfilgrastime en tenant compte de cette
différence : le taux seuil de neutropénies fébriles est de
27 % pour un protocole de chimiothérapie donné si le
pegfilgrastime n’apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire par
rapport au filgrastime et de 18 % si le bénéfice clinique
global est de 25 % (soit le taux calculé pour les deux études
de phase III réunies) [6].
Prévention de l’anémie par l’érythropoïétine retard
Apport de la cytokine standard
L’anémie est un problème fréquent en cancérologie, dont les causes
sont plurifactorielles et comprennent les effets myélotoxiques des
traitements, l’envahissement médullaire par les cellules tumorales,
les carences nutritionnelles ou le saignement lié aux érosions
tumorales. L’anémie est associée à une mauvaise qualité de vie avec
en particulier une asthénie importante, même si ce n’en est pas
l’unique déterminant. De plus, dans certains cancers, comme les
cancers bronchiques, ORL, du col utérin, de la prostate, les
lymphomes ou les myélomes, l’anémie est associée à une moins bonne
survie sans qu’il soit possible de savoir si elle agit en tant que
facteur causal ou si elle est un simple marqueur de pronostic
défavorable [17]. Les seuils d’hémoglobine se situent, selon les
études, aux alentours de 11-13 g/dL. Traditionnellement, en
cas d’anémie sévère, les patients étaient transfusés, avec un effet
transitoire et des effets secondaires potentiels plus ou moins
graves. L’utilisation de l’érythropoïétine humaine recombinante
(rhuEpo) a augmenté l’arsenal thérapeutique pour lutter contre
l’anémie.
Diverses études ont permis de montrer que l’époétine augmente
les taux d’hémoglobine, réduit les besoins transfusionnels et
améliore la qualité de vie des patients sous chimiothérapie [18,
19]. Dans la majorité des cas, un traitement par époétine est
instauré au-dessous de 10 g/dL, mais il a été montré que des
taux inférieurs à 12 g/dL étaient associés aussi à une
altération de la qualité de vie et que la cytokine était plus
efficace quand elle était administrée à la dose de 11 ou
12 g/dL, suggérant l’intérêt de maintenir un taux supérieur à
12 g/dL tout au long du traitement [20]. Le rôle de
l’érythropoïétine sur la survie reste très controversé. La majorité
des études ne montrent pas d’influence et deux études, dans des
cancers ORL et du sein mais en dehors des indications approuvées,
montrent un effet délétère. En revanche, une méta-analyse portant
sur 19 essais incluant 2 865 patients montre une amélioration
significative de la survie avec un hazard ratio à 0,81
(IC 95 % = 0,67-0,99) [21].
Darbépoétine : modifications biochimiques et conséquences
La demi-vie de la rhuEpo est de 15 à 25 heures en injections
sous-cutanées, bien plus longue qu’en injections intraveineuses.
L’époétine alpha a une demi-vie d’environ 19,4 heures et
l’époétine bêta de 24,2 heures [22], ce qui nécessite en début
d’utilisation 3 injections sous-cutanées par semaine, avec les
contraintes que cela entraîne pour le patient. Comme pour le G-CSF,
un des enjeux a été le développement de produits de demi-vie plus
longue pour diminuer le rythme des injections. L’érythropoïétine
est une hormone glycosylée. Ses résidus d’hydrates de carbone sont
nécessaires pour son activité biologique. Ses isoformes avec un
grand nombre d’acides sialiques ont une demi-vie plus longue et une
plus grande efficacité in vivo [23]. En effet, pour être éliminée,
elle doit être déglycosylée.
Afin de créer une molécule de plus grande efficacité biologique,
la darbépoétine, le gène codant pour l’époétine α a été modifié de
façon à augmenter la glycosylation et le nombre d’acides sialiques.
La séquence en acides aminés de la darbépoétine diffère de celle de
l’érythropoïétine endogène en cinq endroits du fait de l’ajout de
deux chaînes glucidiques. Finalement, la darbépoétine contient
52 % de glucides et au maximum 22 résidus d’acide sialique
pour une masse de 37 kd contre 40 %, 14 résidus et
30,4 kd pour l’érythropoïétine, ce qui entraîne, chez
l’animal, une demi-vie plasmatique de la darbépoétine 3,7 fois plus
longue. Chez l’homme, on retrouve la même donnée avec une demi-vie
d’environ 70 h de la darbépoétine [24]. Paradoxalement, alors
que cette glycosylation supplémentaire diminue de 4 fois l’affinité
de la molécule pour le récepteur de l’érythropoïétine, l’efficacité
biologique à dose équivalente in vivo chez l’animal est supérieure
(mesurée sur l’augmentation de l’hématocrite), surtout en cas
d’injection hebdomadaire et non plus 3 fois par semaine. Chez
l’animal, pour une même efficacité biologique, les doses de
darbépoétine peuvent donc être considérablement diminuées par
rapport à celles de la rhuEpo. La pharmacocinétique de la
darbépoétine est linéaire en fonction de la dose et sans
accumulation, qu’elle soit administrée toutes les 1, 2 ou
3 semaines [25]. Finalement, la dose retenue pour les patients
cancéreux anémique est de 2,25 μg/kg et une dose totale de
150 μg en une injection sous-cutanée hebdomadaire.
Efficacité de la darbépoétine : équivalence avec
l’érythropoïétine recombinante pour corriger l’anémie
Une étude de phase III en double aveugle a randomisé 320 patients
anémiques (moins de 11 g/dL) traités par chimiothérapie pour
un cancer bronchique entre darbépoétine (2,25 μg/kg) ou
placebo en injections sous-cutanées hebdomadaires pendant
12 semaines [26]. Les patients recevant de la darbépoétine ont
nécessité 2 fois moins de transfusions (27 versus 52 %,
différence moyenne de 25 %, IC 95 % = 14-36, p <
0,001), ont eu une meilleure réponse hématologique (66 versus
24 %, différence moyenne de 42 %, IC 95 % =
31-53, p < 0,001), c’est-à-dire une augmentation d’au moins
2 g/dL de l’hémoglobine (ou l’obtention d’un taux supérieur à
12 g/dL) et une meilleure résolution de la fatigue
(augmentation globale des scores de 56 versus 44 %, différence
moyenne de 13 %, IC 95 % = 2-23, p < 0,019). Il
n’y a pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne
les effets secondaires. Cette étude montre donc qu’une injection
hebdomadaire est efficace pour les patients, à comparer avec les
injections 3 fois par semaine de la rhuEpo.
Une autre étude de phase III montre des résultats similaires
chez des patients souffrant d’hémopathies [27]. D’autres essais ont
cependant montré qu’une injection hebdomadaire de rhuEpo était
possible : l’époétine α à la dose de 40 000 UI/sem [28] et
l’époétine β à la dose de 30 000 UI/sem montrent une efficacité
similaire au schéma avec 3 injections par semaine. Comme la
darbépoétine a une demi-vie 3 à 4 fois plus longue que la rhuEpo,
il a donc été logique de mener des essais avec des injections
encore plus espacées. Une étude rétrospective aux États-Unis a
montré que la darbépoétine à la dose de 100 μg une fois par
semaine ou de 200 μg une fois toutes les 2 semaines était
aussi efficace que l’époétine α à la dose de 40 000 UI/sem
[29]. Avec les deux molécules, 50 % des patients ont dû
augmenter la dose reçue pour obtenir une efficacité. Des injections
toutes les 3 semaines sont possibles. Une étude de phase II a
montré que 71 % des patients recevant 12 μg/kg de
darbépoétine obtenaient une réponse hématologique à
12 semaines [30]. L’augmentation des doses ne permet pas
d’améliorer ce taux, un plateau étant atteint. Des doses plus
faibles de l’ordre de 6,75 μg/kg permettent d’obtenir plus de
60 % de succès, ce qui est non significativement différent de
ce qui est obtenu avec 12 μg/kg. Une autre étude a montré que
la dose de 6,75 μg/kg toutes les 3 semaines permet
d’obtenir plus de 70 % de réponse hématologique [31]. Même
avec un schéma d’injection toutes les 3 semaines, il n’est pas
nécessaire de procéder à des doses de charge hebdomadaires
[32].
Ces dernières données ont permis de proposer de nouveaux schémas
thérapeutiques de la darbépoétine : 500 μg toutes les
3 semaines ou, à défaut, 300 μg toutes les
2 semaines ou 150 μg par semaine. Ces rythmes
correspondent de fait aux schémas de chimiothérapie actuels et
permettent donc une très nette simplification pour les patients qui
reçoivent ainsi leur injection le jour de la chimiothérapie. Comme
pour la rhuEpo, la darbépoétine est arrêtée au bout de 6 à
8 semaines si, malgré les augmentations posologiques, le taux
d’hémoglobine ne s’est pas élevé d’au moins 1 g/dL ou si les
besoins transfusionnels n’ont pas diminué. En pratique, pour le
schéma à une injection toutes les 3 semaines, c’est
l’évaluation à la 9e semaine qui est déterminante
[33].
Autres érythropoïétines de nouvelle génération
Il existe une forme pégylée de l’époétine β. Elle est efficace pour
stimuler l’érythropoïèse et a une demi-vie encore plus longue que
les autres molécules, de l’ordre de 137 heures en injection
sous-cutanée [34]. Cette molécule est en cours d’étude dans les
cancers. Chez des patients atteints de myélome, une injection
sous-cutanée toutes les 3 semaines de doses allant de 1 à
4,2 μg/kg corrige efficacement l’anémie, avec aussi un effet
plateau à des doses plus élevées [35]. D’autres produits sont
actuellement en phase précoce de développement pour lutter contre
l’anémie. Il s’agit en particulier de petites molécules
administrées par voie orale : agonistes du récepteur de
l’érythropoïétine [36, 37] ou agissant sur la transmission du
signal intracellulaire en aval du récepteur [38]. Des expériences
de thérapie génique par vecteur viral montrent chez l’animal des
augmentations de l’hématocrite pendant plus de 1 an [39].
Conclusion
Le développement du génie génétique a permis la production de
cytokines qui représentent des médicaments efficaces pour les deux
effets secondaires majeurs des chimiothérapies que sont la
neutropénie fébrile et l’anémie. Ces deux complications fréquentes
des traitements anticancéreux altèrent fortement la qualité de vie
des patients. Les premiers produits mis au point, malgré une
efficacité indiscutable, avaient des contraintes importantes
représentées par la nécessité d’injections fréquentes chez des
patients qui payaient déjà un lourd tribu à la maladie. Le
développement des cytokines retard permet d’alléger
considérablement les schémas d’administration avec la possibilité
de réaliser une seule injection de G-CSF et d’érythropoïétine
retard le lendemain de la cure de chimiothérapie. Ces produits,
d’efficacité similaire à ceux connus, permettent au patient
d’oublier les traitements pendant son intercure tout en ayant la
garantie de respecter au maximum la dose-intensité de sa
chimiothérapie et d’avoir une qualité de vie optimale en diminuant
les risques d’aplasie fébrile et en corrigeant l’anémie. Ces
molécules sont probablement appelées à devenir incontournables,
plébiscitées à la fois par les patients et le personnel médical ou
paramédical pour leur simplicité d’utilisation. Il est probable
qu’elles représentent une avancée aussi importante que celle des
sétrons pour la qualité de vie des patients.
Références
1 Link BK, Budd GT, Scott S, Dickman E,
Paul D, Lawless G, et al. Delivering adjuvant
chemotherapy to women with early-stage breast carcinoma: current
patterns of care. Cancer 2001 ; 92 : 1354-67.
2 Kwak LW, Halpern J, Olshen RA, Horning SJ.
Prognostic significance of actual dose intensity in diffuse
large-cell lymphoma : results of a tree-structured survival
analysis. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 963-77.
3 Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A,
Zambetti M, Brambilla C. Adjuvant cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast
cancer : the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med
1995 ; 332 : 901-6.
4 Luis Meza JB, Holmes FA, Liang B,
Breddy J, for the Pegfilgrastim Study Group. Incidence of
febrile neutropenia FN is directly related to duration of severe
neutropenia DSN after myelosuppressive chemotherapy. Proc Am Soc
Clin Oncol 2002 ; 21(255b Ab) : 2840.
5 Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold C, Von
Pawel J, Gatzemeier U, Lebeau B, et al.
Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the
infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer
1993 ; 29A : 319-24.
6 Lyman GH. Balancing the benefits and costs of
colony-stimulating factors : a current perspective. Semin
Oncol 2003 ; 30 : 10-7.
7 Crawford J, Kreisman H, Garewal H,
Jones SE, Shoemaker D, Pupa MR, et al. The
impact of filgrastim schedule variation on hematopoietic recovery
post-chemotherapy. Ann Oncol 1997 ; 8 : 1117-24.
8 Fortner BSB, Tauer KW. Chemotherapy-induced
neutropenia CIN is associated with lower quality of life in
patients with cancer. Ann Oncol 2002 ; 13 : 174.
9 Johnston E, Crawford J, Blackwell S,
Bjurstrom T, Lockbaum P, Roskos L, et al.
Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily
filgrastim in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol
2000 ; 18 : 2522-8.
10 Holmes FA, Jones SE, O’Shaughnessy J,
Vukelja S, George T, Savin M, et al. Comparable
efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and
daily injection filgrastim in chemotherapy-induced
neutropenia : a multicenter dose-finding study in women with
breast cancer. Ann Oncol 2002 ; 13 : 903-9.
11 Kubista E, Glaspy J, Holmes FA, Green MD,
Hackett J, Neumann T. Bone pain associated with
once-per-cycle pegfilgrastim is similar to daily filgrastim in
patients with breast cancer. Clin Breast Cancer 2003 ;
3 : 391-8.
12 Vose JM, Crump M, Lazarus H,
Emmanouilides C, Schenkein D, Moore J, et al.
Randomized, multicenter, open-label study of pegfilgrastim compared
with daily filgrastim after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol
2003 ; 21 : 514-9.
13 Green MD, Koelbl H, Baselga J, Galid A,
Guillem V, Gascon P, et al. A randomized
double-blind multicenter phase III study of fixed-dose
single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in
patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol
2003 ; 14 : 29-35.
14 Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S,
Jones SE, Shogan J, Savin M, et al. Blinded,
randomized, multicenter study to evaluate single administration
pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct
to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV
breast cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 727-31.
15 Siena S, Piccart MJ, Holmes FA, Glaspy J,
Hackett J, Renwick JJ. A combined analysis of two pivotal
randomized trials of a single dose of pegfilgrastim per
chemotherapy cycle and daily filgrastim in patients with stage
II-IV breast cancer. Oncol Rep 2003 ; 10 : 715-24.
16 Shogan JK, Holmes F. Pegfilgrastim shows safety and
efficacy similar to filgrastim in elderly patients with breast
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21(66a Ab) :
260.
17 Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia
as an independent prognostic factor for survival in patients with
cancer : a systemic, quantitative review. Cancer 2001 ;
91 : 2214-21.
18 Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW,
Vercammen E, Rapoport B. Effects of epoetin alfa on
hematologic parameters and quality of life in cancer patients
receiving nonplatinum chemotherapy : results of a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001 ;
19 : 2865-74.
19 Osterborg A, Brandberg Y, Molostova V,
Iosava G, Abdulkadyrov K, Hedenus M, et al.
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant
human erythropoietin, epoetin beta, in hematologic malignancies. J
Clin Oncol 2002 ; 20 : 2486-94.
20 Crawford J, Cella D, Cleeland CS,
Cremieux PY, Demetri GD, Sarokhan BJ, et al.
Relationship between changes in hemoglobin level and quality of
life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving
epoetin alfa therapy. Cancer 2002 ; 95 : 888-95.
21 Glaspy J, Dunst J. Can erythropoietin therapy
improve survival? Oncology 2004 ; 67(suppl. 1) :
5-11.
22 Halstenson CE, Macres M, Katz SA,
Schnieders JR, Watanabe M, Sobota JT, et al.
Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin alfa
and epoetin beta. Clin Pharmacol Ther 1991 ; 50 :
702-12.
23 Egrie JC, Dwyer E, Browne JK, Hitz A,
Lykos MA. Darbepoetin alfa has a longer circulating half-life
and greater in vivo potency than recombinant human erythropoietin.
Exp Hematol 2003 ; 31 : 290-9.
24 Glaspy JHD, Patel R. Effects of darbepoetin alfa Aranesp
timing with chemotherapy administration : a randomized study.
Presented at the 8th International Conference on Geriatric
Oncology : Cancer in the Elderly. Rome, Italy, November 21-22,
2003.
25 Heatherington ACGJ, Kotasek D, et al. Changes
in endogenous erythropoietin and the pharmacokinetics of
darbepoetin alfa in patients with nonmyeloid malignancies receiving
or not receiving chemotherapy. Blood 2001 ; 98 :
298a.
26 Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B,
Barata F, Font A, Fiegl M, et al. Double-blind,
placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa
in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst
2002 ; 94 : 1211-20.
27 Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J,
Kramer MH, Schipperus MR, Juvonen E, et al.
Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with
lymphoproliferative malignancies : a randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Br J Haematol 2003 ; 122 :
394-403.
28 Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB,
Sarokhan B, Winer E, Einhorn LH. Clinical evaluation
of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy
patients : improvements in hemoglobin and quality of life are
similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol 2001 ;
19 : 2875-82.
29 Patton J, Reeves T, Wallace J. Effectiveness
of darbepoetin alfa versus epoetin alfa in patients with
chemotherapy-induced anemia treated in clinical practice.
Oncologist 2004 ; 9 : 451-8.
30 Kotasek D, Steger G, Faught W,
Underhill C, Poulsen E, Colowick AB, et al.
Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in
patients with solid tumours receiving chemotherapy ; results
of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J
Cancer 2003 ; 39 : 2026-34.
31 Smith RE, Tchekmedyian NS, Chan D,
Meza LA, Northfelt DW, Patel R, et al. A dose-
and schedule-finding study of darbepoetin alpha for the treatment
of chronic anaemia of cancer. Br J Cancer 2003 ; 88 :
1851-8.
32 Hesketh PJ, Arena F, Patel D, Austin M,
D’Avirro P, Rossi G, et al. A randomized controlled
trial of darbepoetin alfa administered as a fixed or weight-based
dose using a front-loading schedule in patients with anemia who
have nonmyeloid malignancies. Cancer 2004 ; 100 :
859-68.
33 Bloomfield M, Jaresko G, Zarek J,
Dozier N. Guidelines for using darbepoetin alfa in patients
with chemotherapy-induced anemia. Pharmacotherapy 2003 ;
23 : S110-S118.
34 Dougherty FR, Jordan P, et al. CERA continuous
erythropoiesis receptor activator demonstrates dosedependent
activity and is well tolerated in phase I multiple ascending dose
studies. Blood 2003 ; 104(204a Ab) : 713.
35 Dmoszynska AK, Rokicka M, et al. CERA
continuous erythropoiesis receptor activator produces a doserelated
response in patients with multiple myeloma : an exploratory
phase I-II dose-escalation study. Blood 2003 ; 102(503a
Ab) : 1830.
36 Qureshi SA, Kim RM, Konteatis Z,
Biazzo DE, Motamedi H, Rodrigues R, et al.
Mimicry of erythropoietin by a nonpeptide molecule. Proc Natl Acad
Sci USA 1999 ; 96 : 12156-61.
37 Goldberg J, Jin Q, Ambroise Y, Satoh S,
Desharnais J, Capps K, et al. Erythropoietin
mimetics derived from solution phase combinatorial libraries. J Am
Chem Soc 2002 ; 124 : 544-55.
38 Barbone FP, Johnson DL, Farrell FX,
Collins A, Middleton SA, McMahon FJ, et al. New
epoetin molecules and novel therapeutic approaches. Nephrol Dial
Transplant 1999 ; 14(suppl. 2) : 80-4.
39 Ataka K, Maruyama H, Neichi T,
Miyazaki J, Gejyo F. Effects of erythropoietin-gene
electrotransfer in rats with adenine-induced renal failure. Am J
Nephrol 2003 ; 23 : 315-23.
|
Version imprimable
Version PDF
