Auteur(s) : Daniel Meley, Sophie Pattingre, Patrice Codogno , Inserm U756, Signalisation et physiopathologie des cellules épithéliales, Faculté de Pharmacie, rue Jean-Baptiste-Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex.
Résumé : La macroautophagie, ou autophagie, est un processus dégradatif lysosomial qui fait suite à la séquestration de macromolécules et d’organites dans une vacuole cytoplasmique. La découverte récente de la machinerie moléculaire de ce mécanisme, conservé de la levure à l’homme, suggère qu’il possède des fonctions plus larges que la dégradation non sélective de matériel. L’inhibition de l’autophagie observée dans les cellules cancéreuses est associée à la progression tumorale. Ce processus est régulé par diverses voies de signalisation qui contrôlent également la croissance cellulaire, la prolifération, la survie et la mort cellulaire. Deux de ces voies jouent un important rôle dans le contrôle de l’autophagie, les voies des PI3K I et III (phosphatidylinositol 3-kinase de classes I et III). Plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs (PTEN, TSC1 et 2, p53), qui sont impliqués dans la cascade de signalisation de la PI3K I/mTOR, sont des activateurs de l’autophagie. À l’opposé, les oncoprotéines, impliquées dans cette transduction (Ras, PI3K I et Akt/PKB), ont des effets inhibiteurs. Ces résultats, couplés au fait que la protéine Beclin 1, qui forme un complexe avec la PI3K III pour induire l’autophagie, est le produit d’un gène suppresseur de tumeur, donne de la crédibilité à l’idée que l’autophagie est un mécanisme suppresseur de tumeur. Cependant, les cellules cancéreuses peuvent mobiliser leurs capacités autophagiques en réponse à différents stimuli, suggérant qu’elles peuvent aussi exploiter ce mécanisme pour leur propre intérêt.
Figure 1 L’autophagie est un mécanisme de
dégradation pour des constituants intracellulaires. Cette voie
aboutit dans le lysosome, qui est aussi la station terminale des
voies hétérophagiques (endocytose et phagocytose). Il est à noter
que l’autophagie et l’endocytose convergent dans de nombreux types
cellulaires pour former un amphisome. Différents complexes de
protéines Atg recrutées sur la membrane pré-autophagosomiale
(phagophore) participent à la formation de l’autophagosome. Par
souci de simplification, seules certaines protéines Atg sont
représentées ici (cercles gris et blancs). Après formation de
l’autophagosome, une fraction de la protéine LC3 reste liée à la
face interne de la vacuole par une ancre phosphatidyléthanolamine
(PE). Les autres protéines Atg associées à la membrane externe de
l’autophagosome sont recyclées vers le cytosol.
Figure 2 Rôle des PI3K I et III dans la
régulation de l’autophagie. L’activation de la voie de la PI3K I
par des facteurs de croissance a une action inhibitrice sur
l’autophagie. Par contre, le complexe PI3K III-Beclin 1
est impliqué dans la formation de l’autophagosome. Il est
intéressant de remarquer que les produits de gènes suppresseurs de
tumeurs (en bleu : PTEN, TSC1 et 2, p53, Beclin 1) ont un
effet activateur sur l’autophagie, tandis que les oncoprotéines (en
jaune : Ras, PI3K I, Akt, Bcl2) ont des effets inhibiteurs.
Les acides aminés sont des inhibiteurs physiologiques de
l’autophagie dont le mécanisme d’action, notamment sur le complexe
de la PI3K III, est encore incertain. Il est important de noter
que, par souci de clarté, tous les éléments de la signalisation ne
sont pas représentés.
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