ARTICLE
Auteur(s) : Daniel Meley, Sophie Pattingre, Patrice Codogno
Inserm U756, Signalisation et physiopathologie des cellules
épithéliales, Faculté de Pharmacie, rue Jean-Baptiste-Clément,
92296 Châtenay-Malabry Cedex
Article reçu le 1 Avril 2006, accepté le 18 Avril 2006
La macroautophagie, ou autophagie, est une voie catabolique majeure
qui entraîne la dégradation intralysosomiale de macromolécules et
d’organites comme les mitochondries ou les peroxysomes. Elle se met
en place notamment en cas de carence nutritionnelle et permet la
génération d’énergie et de nutriments indispensables à la survie
cellulaire. Elle repose sur la formation de vacuoles, nommées
autophagosomes, à partir d’endomembranes vraisemblablement issues
du réticulum endoplasmique ou d’une membrane préexistante appelée
phagophore (( figure 1 ))
[1].L’identification des gènes atg (autophagy-related) chez la
levure, puis de leurs homologues chez le mammifère, a permis de
mieux comprendre les bases moléculaires de l’autophagie et son rôle
en physiologie et en physiopathologie [2]. Quatre groupes
fonctionnels de gènes sont impliqués dans la formation de
l’autophagosome :
- - un complexe sérine-thréonine kinase agissant en aval
de la protéine kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) :
Atg1, Atg13 et Atg17 ;
- – un complexe permettant la formation de
l’autophagosome : Atg6, Atg14, Vps34, Vps15 ;
- – deux complexes de conjugaison permettant l’expansion
de la membrane autophagosomiale : Atg5/Atg12 et Atg8
(LC3)/phosphatidyléthanolamine ;
- – un complexe de recyclage : Atg2, Atg9, Atg18
[1].
La découverte de ces gènes atg a permis de mettre en exergue le
rôle de l’autophagie au cours du développement dans la survie du
mammifère nouveau-né et dans l’immunité innée et adaptative [3].
Par ailleurs, sa dérégulation est impliquée dans la progression
tumorale, dans certaines formes de myopathies et dans les maladies
neurodégénératives (maladies de Parkinson, d’Alzheimer et
d’Huntington) [2]. Si elle exerce une fonction protectrice
vis-à-vis du déclenchement de l’apoptose [4], notamment en cas de
carence nutritionnelle, certaines données de la littérature
montrent qu’elle est impliquée dans le déclenchement de la mort
cellulaire indépendamment de l’apoptose [5]. La mort autophagique
résulte de l’accumulation de vacuoles autophagiques au sein du
cytoplasme puis de la destruction de la cellule par autodigestion.
L’autophagie, un mécanisme suppresseur de tumeurs ?
Depuis la fin des années 1970, une relation inverse entre
l’autophagie et la transformation maligne a été établie et il est
généralement admis que l’autophagie est réduite dans les cellules
tumorales [6]. Il a fallu attendre les années 1990 et
l’identification des gènes atg pour avoir la preuve moléculaire de
l’implication de l’autophagie dans la tumorogenèse. La protéine
Beclin 1 (orthologue de la protéine Atg6 de la levure) permet
la formation de l’autophagosome en se complexant à la PI3K III
(phosphatidylinositol 3-kinase de classe III ou Vps34 chez la
levure). De façon intéressante, beclin 1 est un gène
suppresseur de tumeur dont l’haplo-insuffisance conduit au
développement de tumeurs dans de nombreux organes chez la souris
[7, 8]. Par ailleurs, cette haplo-insuffisance est observée dans 40
à 75 % des cancers sporadiques humains du sein et de l’ovaire.
La réinsertion de ce gène dans les cellules cancéreuses mammaires
en culture de la lignée MCF7 (cellules qui n’expriment pas ou peu
Beclin 1) restaure non seulement leurs capacités autophagiques
mais permet à la cellule de perdre ses caractéristiques tumorales
(croissance en agar, formation de tumeurs dans la souris nude) [9].
En outre, le gène atg8 se localise sur le locus 16q24.1, locus
fréquemment amputé dans les cancers du foie, du sein, de la
prostate et de l’ovaire. De même, le gène atg7 se localise au
niveau 3p25.2, région fréquemment amputée dans les cancers du
poumon. Des études supplémentaires sont nécessaires pour conclure
sur le rôle suppresseur de tumeurs de ces deux gènes [10].
En amont des gènes atg, de nombreuses voies de signalisation,
connues pour leur fonction dans le contrôle de la mort ou de la
prolifération cellulaire, régulent l’autophagie. Il semblerait que
les gènes suppresseurs de tumeurs (Beclin 1, PTEN, TSC2, p53
ou les DAP kinases) stimulent l’autophagie alors que les
oncoprotéines (PI3K I, Akt, Ras, mTOR) sont responsables de
son inhibition [6]. En accord avec ce rôle suppresseur de tumeurs,
un certain nombre de drogues anticancéreuses, comme le tamoxifène
dans les lignées cellulaires dérivées d’un cancer du sein ou le
témozolomide dans les gliomes, déclenchent une mort dépendante de
l’autophagie [11].
Si les cellules cancéreuses ont des capacités autophagiques
réduites, celles-ci ne sont toutefois pas abolies. Dans certaines
tumeurs établies d’origine variée, des vacuoles autophagiques sont
observées [12]. De même, si une diminution des capacités
autophagiques est observée au cours de la progression tumorale, les
nodules et adénomes précancéreux du pancréas ont un niveau
autophagique paradoxalement élevé [6]. Il n’est donc pas à exclure
que la cellule cancéreuse utilise cette autophagie à son bénéfice
pour survivre dans certaines conditions défavorables comme la
carence nutritionnelle [4] ou en réponse à des thérapies
anticancéreuses telles que les radiations ionisantes [13].
Autophagie et phosphatidylinositol 3 kinases
La PI3K I exerce un effet inhibiteur sur l’autophagie alors
que la PI3K III, qui interagit avec la protéine Beclin 1,
favorise la formation de l’autophagosome. Dans la suite de cette
revue, nous discuterons du rôle de ces deux classes de PI3 kinases
dans le contrôle de l’autophagie, leur conservation au cours de
l’évolution et, enfin, du pouvoir oncogénique ou suppresseur de
tumeurs des protéines qui leur sont associées.
Autophagie et PI3K I : régulation de
l’autophagie
En 1982, Seglen et al. ont découvert un nouvel inhibiteur
pharmacologique de l’autophagie, la 3-méthyladenine ou 3MA [14]. Le
mécanisme de cette drogue fut compris en 1997 lorsque le groupe de
Meijer rapporta que la 3MA inhibe la PI3K [15]. Ces travaux
montrèrent par ailleurs que des inhibiteurs connus de la PI3K, la
wortmannine et le LY294002 [15], inhibent aussi l’autophagie. Suite
à ces observations, des études ultérieures ont montré que
l’autophagie était sous le contrôle de deux PI3K dans les cellules
cancéreuses coliques humaines [16], les PI3K I et III qui exercent
un contrôle antagoniste sur l’autophagie.
L’augmentation du niveau intracellulaire du produit de la PI3K
I, le phosphatidylinositol 3,4-biphosphate et le
3,4,5-triphosphate, comme son activation par l’interleukine 13
(IL13), induisent une inhibition de l’autophagie dans les cellules
de carcinome colique humain HT29 [16].
Le rôle inhibiteur de la PI3K I sur l’autophagie a aussi
été démontré chez C. elegans et D. melanogaster, montrant
ainsi la conservation de ce mécanisme au cours de l’évolution
[17].
Régulation de la PI3K I par différents acteurs protéiques
La PI3K I phosphoryle le phospholipide PI-4-P
(phosphatidylinositol-4-phosphate) et le PI-4,5-P2
(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate) pour donner du
PI-3,4-P2 (phosphatidylinositol-3,4-diphosphate) et du
PI-3,4,5-P3 (phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate).
La voie de transduction se trouve ainsi induite. Cependant, le
suppresseur de tumeur PTEN (phosphatase and tensin homologue)
inhibe cette induction en déphosphorylant ce lipide. Cela entraîne
alors une absence d’activation de la voie et permet l’induction du
processus autophagique [18]. Le gène codant pour cette phosphatase
est localisé sur le chromosome 10q23.3, lequel est absent ou muté
dans différents cancers comme les gliomes malins et les cancers de
la prostate, du sein et de l’endomètre [19]. Nous avons montré que
des mutations de PTEN induisent une activation constitutive de la
voie Akt et donc une inhibition de l’autophagie [18].
Par ailleurs, l’activation de la PI3K I par l’oncogène
RasVal12 (mutant actif) réprime l’autophagie induite par
une carence en acides aminés, tandis que le mutant dominant négatif
RasAsn17 interrompt la signalisation des facteurs de
croissance, favorisant l’autophagie [20].
Rôles des différents effecteurs de la PI3K I dans le contrôle
de l’autophagie
Le produit de la PI3K I permet le recrutement à la membrane
plasmique et l’activation de l’oncoprotéine Akt-PKB (protein kinase
B). Cette sérine-thréonine kinase active la voie mTOR, ce qui
induit une inhibition de l’autophagie (( figure 2 )). Son
implication comme oncoprotéine a été démontrée par l’observation
d’une surexpression de cette protéine dans un certain nombre de
cancers [21]. En parallèle, son rôle dans le contrôle de
l’autophagie a pu être confirmé au laboratoire en transfectant des
modèles cellulaires humains par différentes formes mutantes du gène
akt [16, 18].
L’effecteur direct de cette kinase est la protéine tubérine du
complexe hamartine-tubérine (( figure 2 )). Celui-ci,
classiquement appelé TSC1-TSC2 (tuberous sclerosis complexe 1 and
2) du nom de leur gène, est impliqué dans la pathogenèse de la
sclérose tubéreuse. La délétion d’une ou des deux protéines du
complexe induit le développement de tumeurs bénignes (hamartomes)
dans de nombreux organes, comme le cerveau, le rein, le cœur ou le
foie. Akt-PKB phosphoryle la protéine TSC2 (S939 et
T1462), ce qui provoque la dissociation du complexe
TSC1-2 et lève son effet inhibiteur sur mTOR [22].
La kinase mTOR, qui est un intégrateur des niveaux énergétiques
et nutritionnels de la cellule [23], joue un rôle central dans la
physiologie cellulaire, et notamment le contrôle de l’autophagie
[17]. Son activation par les facteurs de croissance inhibe
l’autophagie. De même, les acides aminés répriment ce processus en
maintenant l’activité de mTOR grâce à un mécanisme encore
incertain. La rapamycine, un inhibiteur spécifique de mTOR, est
capable d’inverser l’effet des acides aminés et de stimuler ainsi
l’autophagie.
L’autophagie décrite ici correspond à celle induite par
l’absence de facteur de croissance ou d’acides aminés. Néanmoins,
il a été montré récemment que dans d’autres situations, comme
l’agrégation pathologique de protéines survenant dans la maladie
d’Huntington, l’autophagie pouvait être déclenchée par la voie
insulinique, mais indépendamment de la kinase mTOR [24]. Ces
travaux semblent indiquer que cette activation du processus
autophagique se produit par une interaction de la voie insulinique
avec la voie PI3K III discutée dans la partie suivante.
L’effecteur de mTOR dans la régulation de l’autophagie
Une question encore sans réponse concerne l’effecteur de mTOR qui
permet de réguler l’autophagie. Pendant des années, les soupçons se
sont portés sur un de ses substrats principaux : la kinase
p70S6 (S6K1). Cette protéine régule la traduction des
5’TOP-mRNA qui codent pour la machinerie ribosomale.
Initialement, une corrélation entre l’activation de la S6K1 par
les acides aminés et l’inhibition de l’autophagie avait été
rapportée [25]. Cela semblait suggérer que l’activité de la S6K1
était impliquée dans l’inhibition de l’autophagie. Cependant, il a
été montré plus récemment que des mutations invalidant l’expression
de cette kinase n’avaient pas d’effet sur l’autophagie.
Paradoxalement, l’activation de la S6K1 semble avoir un effet
stimulateur de l’autophagie [26]. Plusieurs propositions ont été
évoquées dans la littérature pour expliquer ce phénomène : une
action directe sur la machinerie autophagique ou indirecte via ses
effets sur la synthèse protéique, ou encore un rétrocontrôle
négatif sur des protéines associées au récepteur insulinique (IRS1
et IRS2) [27] (( figure 2 )).
Enfin, l’implication d’une régulation structurale de la S6K1 sur
un substrat encore inconnu n’est toujours pas exclue.
Rôle de l’AMP-dependent kinase dans l’autophagie
Le rapport AMP/ATP fait état du niveau énergétique de la cellule
[28]. Lorsqu’il augmente, l’AMP-dependent kinase (AMPK) est
activée. Cette activation accentue l’entrée de glucose dans la
cellule et la glycolyse et inhibe les voies de synthèse des lipides
et des protéines. La phosphorylation de TSC2 sur les résidus
T1227 et S1345 par l’AMPK maintient la
cohésion du complexe TSC1-TSC2 et son effet inhibiteur sur mTOR et
la synthèse protéique.
Par ailleurs, il a été montré récemment que le suppresseur de
tumeur p53, activé par des dommages génotoxiques, stimule
l’autophagie par une cascade de signalisation allant de l’AMPK
jusqu’à mTOR [29]. Ce rôle de l’AMPK sur l’autophagie a aussi été
montré chez la levure car l’activation de l’homologue de cette
kinase, Snf1, active l’autophagie. Cela s’effectue probablement par
l’intermédiaire d’Atg1 et/ou d’Atg13, les effecteurs de TOR dans
cet organisme [30].
Néanmoins, il a été rapporté qu’un activateur pharmacologique de
l’AMPK, l’Aicar, inhibe l’autophagie dans des hépatocytes de rat
[31]. Ces résultats suggèrent soit une double fonction de l’AMPK
dans l’autophagie, soit un effet de l’Aicar indépendant de
l’AMPK.
Autophagie et PI3K III : rôle dans la formation de
l’autophagosome
Chez les mammifères, la PI3K III responsable de la formation de
l’autophagosome interagit avec la protéine Beclin 1, orthologue
d’Atg6, et se localise sur la membrane du réseau trans-golgien [32]
(( figure 2
)). L’interaction entre les protéines Beclin 1 et
PI3K III est spécifique de l’autophagie et n’affecte pas
d’autres processus biologiques régulés par la PI3K III, comme
la maturation de la cathepsine D [33]. Cette interaction et sa
fonction stimulatrice de l’autophagie sont conservées au cours de
l’évolution. En effet, chez la levure Saccharomyces cereavisae, la
protéine Vps34, la seule PI3K exprimée, interagit avec la protéine
Atg6 pour réguler l’autophagie [34]. La protéine Beclin 1
possède un domaine protéique hautement conservé responsable de son
interaction avec la PI3K III. Si ce domaine est amputé,
Beclin 1 n’est plus capable de stimuler l’autophagie et
n’exerce plus sa fonction suppresseur de tumeurs [33].
La protéine Beclin 1 a été découverte lors de la recherche
de nouveaux partenaires de la protéine anti-apopotique Bcl2 par
double hybride [35]. Des données récentes montrent que
l’interaction entre la protéine Beclin 1 et l’oncogène Bcl2
réduit l’autophagie d’une part en inhibant l’interaction entre
Beclin 1 et la PI3K III et d’autre part en diminuant
l’activité de la PI3K III [36].
Le rôle du lipide PtdIns3P a également été démontré lors de la
formation de l’autophagosome. Chez la levure, ce lipide, identifié
sur la membrane pré-autophagosomiale, joue un rôle dans
l’organisation de cette membrane et pourrait permettre le
recrutement de protéines accessoires, telles que la proteine Etf1,
nécessaires à l’autophagie [37]. Dans les cellules de mammifères,
il a été montré que la protéine Alfy lie le PtdIns3P grâce à des
domaines FYVE. Cette interaction pourrait jouer un rôle dans la
séquestration d’agrégats protéiques [38].
Les acides aminés qui régulent la voie de la PI3K I par
l’intermédiaire de la kinase mTOR, semblent également moduler
directement la formation de l’autophagosome en interférant avec
l’activité de la PI3K III. Ce rôle est toutefois controversé.
Dans le muscle, la carence nutritionnelle stimule l’activité de la
PI3K III liée à Beclin 1 [39]. Au contraire, dans
d’autres cellules de mammifères, la déprivation en acides aminés
inhibe l’activité PI3K III [40, 41]. Ces résultats suggèrent
l’existence de deux types de complexe PI3K III dans la cellule. Un
des deux serait capable de réguler la formation de l’autophagosome
et, de manière intéressante, le second modulerait l’activité de la
kinase mTOR. L’ensemble de ces données montre le dialogue qui
existe entre la PI3K III et les effecteurs de la PI3K I pour
contrôler l’autophagie. Cette notion est renforcée par des
résultats récents suggérant que la protéine IRS2, associée au
récepteur de l’insuline, stimule l’autophagie via son action sur le
complexe impliquant la PI3K III [24].
Conclusion
Les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans
le contrôle de l’autophagie appartiennent majoritairement aux voies
de signalisation des PI3K. Des études récentes ont montré que la
perte d’interaction entre Beclin 1, une protéine partenaire de
la PI3K III, et Bcl2 déclenche la mort autophagique [36]. Dans les
cellules dérivées d’un gliome malin, la rapamycine (un inhibiteur
de mTOR) agit en synergie avec des inhibiteurs de PI3K I (LY294002)
ou des inhibiteurs de la protéine Akt (UCN01) pour stimuler la mort
autophagique [11]. Dans les cellules dérivées d’un cancer de la
prostate, la neuréguline stimule la mort autophagique en stimulant
la voie de la PI3K I [42]. La stimulation de l’autophagie au
travers de la voie des PI3K semble donc une voie intéressante pour
déclencher la mort des cellules cancéreuses [11]. Néanmoins, il
faut rester prudent quant aux conséquences de la stimulation de
l’autophagie dans les cellules cancéreuses. En effet, en cas
d’hypoxie, les cellules cancéreuses peuvent survivre. Il a été
récemment montré que la réponse à l’hypoxie impliquait une
inhibition de la kinase mTOR par l’intermédiaire de l’AMPK [43]. Il
est tentant d’imaginer que l’inhibition de mTOR conduit au
déclenchement de l’autophagie, mécanisme qui pourrait permettre la
survie cellulaire.
Remerciements
Nos travaux sont soutenus par une dotation récurrente de l’Inserm
ainsi que par un financement de l’Association pour la recherche sur
le cancer (contrat ARC n° 3503).
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