ARTICLE
Auteur(s) : Philippe Pourquier
Groupe de pharmacologie moléculaire, Inserm E347, Institut
Bergonié, 229 cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux, Cedex
Notre génome est constitué d’environ 3 milliards de paires de
bases dont l’agencement définit les caractères génétiques de chaque
individu. Cet ADN est continuellement soumis à des altérations
d’origine endogène ou exogène pouvant entraîner l’apparition de
mutations et le déclenchement de processus cancéreux, soit par
activation de proto-oncogènes, soit par inactivation de gènes
suppresseurs de tumeurs. Pour prévenir cette instabilité génétique,
les cellules ont développé des mécanismes particulièrement
efficaces, capables de réparer spécifiquement chaque type de lésion
de l’ADN et d’assurer l’intégrité du matériel génétique transmis
aux cellules filles lors de la division cellulaire. Ces mécanismes
interviennent également dans la réparation des lésions de l’ADN
induites par un grand nombre d’agents anticancéreux et peuvent
contribuer au phénotype de résistance clinique à ces médicaments.
Les mécanismes de réparation de l’ADN jouent un rôle crucial dans
l’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses et sont apparus
très tôt comme une cible potentielle pour le développement de
nouveaux composés cytotoxiques.Comme nous allons le voir, il existe
une certaine disparité entre la très grande variété de lésions de
l’ADN qui peuvent être générées dans une cellule et le nombre
relativement restreint des mécanismes de réparation qui sont très
conservés au cours de l’évolution. Nous essaierons de montrer, à
travers un nombre limité d’exemples, comment il est possible
d’utiliser ces systèmes de réparation comme cible de nouveaux
agents cytotoxiques. Depuis plusieurs années, cette stratégie a
permis le développement de molécules qui, utilisées en association
avec d’autres agents endommageant l’ADN, devraient améliorer de
façon significative les traitements déjà existants.
Principales lésions de l’ADN
Les lésions de l’ADN sont généralement classées en trois catégories
[1] : les lésions d’origine endogène qui incluent des produits
ou sous-produits du métabolisme cellulaire au sens large, avec en
premier lieu les sites abasiques (( figure 1A )) dont le nombre
est estimé à plus de 10 000 par jour pour une cellule humaine [2].
Leur formation résulte soit de la rupture spontanée de la liaison
glycosidique entre la base et le désoxyribose, soit de la
réparation de bases endommagées par des enzymes spécialisées, les
ADN glycosylases [3]. Les sites abasiques sont très labiles et
conduisent le plus souvent à des cassures simple brin de l’ADN dont
la persistance peut entraîner la formation de lésions irréversibles
conduisant à la mort cellulaire [4, 5]. Entrent également dans
cette catégorie les lésions oxydatives liées à la formation de
radicaux libres issus de la respiration mitochondriale (ions
superoxydes, radicaux hydroxyles, peroxyde d’hydrogène) [1]. Ces
derniers peuvent directement réagir avec la molécule d’ADN et
former plus de 100 lésions oxydatives différentes [1, 6] dont la
8-oxoguanine est la plus fréquente (( figure 1A )) ou réagir avec
des acides gras poly-insaturés et générer de façon indirecte des
adduits exocycliques comme la 1,N6-éthénoadénine ((
figure 1B )) [1,
7]. Les désaminations spontanées de bases de l’ADN génèrent
également des lésions endogènes qui entraînent une suppression de
l’information codante (( figure 1A )). L’exemple le
plus cité est celui de la formation d’uracile par désamination de
la cytosine avec une fréquence de 100 à 500 événements par jour
pour une cellule humaine [1, 8]. Enfin, on retrouve les altérations
liées à des dysfonctionnements de certaines polymérases impliquées
dans la réplication de l’ADN qui se traduisent par l’apparition
d’un mésappariement ou mismatch [1, 9], ainsi que certaines bases
méthylées comme la 7-méthylguanine ou la 3-méthyladénine (( figure 1A )) qui
résultent d’une méthylation accidentelle de l’ADN par des
cofacteurs enzymatiques tels que la S-adénosylcystéine [1, 4].
Les lésions d’origine exogène sont principalement liées à des
facteurs environnementaux comme les rayonnements ultraviolets de la
lumière solaire qui induisent le pontage de thymines adjacentes et
conduisent à des adduits de type dimères de cyclopyrimidines ou
photo-produits 6,4 (( figure 1B )) [1, 10].
Certaines substances génotoxiques présentes dans la fumée de
cigarette ou dans divers rejets industriels sont également capables
de former des adduits plus ou moins volumineux de l’ADN. C’est le
cas notamment des adduits de benzopyrène dont les propriétés
mutagènes ont été décrites [1, 4, 11].
Enfin, certains médicaments anticancéreux génèrent des lésions
de l’ADN dont la nature dépend du mécanisme d’action de la drogue.
Nous citerons ici l’O6-méthylguanine (( figure 1A )) issue de
l’action d’un grand nombre d’agents alkylants mono ou
bifonctionnels. Il s’agit principalement des nitroso-urées
(carmustine, fotémustine, lomustine, streptozotocine), des
tétrazines (témozolomide, dacarbazine, mitozolomide), des
aziridines (thiotépa, mitomycine C), des bischloroéthylamines
(melphalan, chlorambucil) et des dérivés platinés (cisplatine,
carboplatine et oxaliplatine). Même si elle ne représente que
10 % des produits d’alkylation formés, l’O6MG est
la cause majeure de la mort des cellules tumorales [12]. Les
chimiothérapies à base de sels de platine génèrent également des
lésions particulières regroupées sous le terme de pontages de l’ADN
(( figure 1B )), avec une
prépondérance des pontages intrabrins dans le cas du cisplatine
[13, 14]. Leur présence induit une cytotoxicité liée à l’inhibition
de la transcription et de la réplication de l’ADN. Enfin, on peut
citer le cas particulier des adduits covalents
ADN-topo-isomérases I ou II dont la stabilisation par leurs
inhibiteurs respectifs induit la formation de cassures simple ou
double brin de l’ADN responsables de l’effet cytotoxique de ces
médicaments (( figure 1B )) [15, 16].
Ces inhibiteurs entrent dans la plupart des protocoles standard de
chimiothérapie.
Différents mécanismes de réparation de l’ADN
Le terme de « réparation de l’ADN » regroupe deux grandes
catégories de mécanismes : 1) les mécanismes qui assurent une
réparation fidèle de l’ADN par correction des dommages et pour
lesquels il existe une modification chimique de la base endommagée
suivie ou non d’une nouvelle synthèse de brin ; 2) la synthèse
translésionnelle ou bypass, qui permet à la cellule de tolérer un
certain niveau d’endommagement et de passer outre les lésions lors
de la réplication grâce à des ADN polymérases spécifiques [17].
Dans ce cas, la base endommagée persiste dans l’ADN, ce qui en fait
un mécanisme beaucoup moins fidèle pouvant entraîner une
accumulation de mutations ponctuelles. Nous ne détaillerons pas
cette voie de réparation dont les mécanismes ont récemment été
revus en détail [17, 18].
Il existe cinq grands mécanismes de correction des dommages [4,
5, 19, 20]. Chacun d’eux est « spécialisé » dans la prise
en charge d’un ou de plusieurs types de lésion de l’ADN
(tableau 1( Tableau 1 )), mais une
même lésion peut être réparée par différents mécanismes, ce qui
permet à la cellule de compenser une éventuelle défaillance de l’un
de ces systèmes. C’est le cas par exemple des lésions induites par
le cisplatine qui sont essentiellement reconnues par le système de
réparation par excision nucléotidique (NER) mais peuvent également
être réparées par recombinaison si leur présence aboutit à la
formation de cassures double brin de l’ADN [21]. De façon générale,
les différents systèmes de réparation de l’ADN sont activés dès la
reconnaissance d’une lésion par des molécules appelées
« senseurs » qui activent des transducteurs du signal
chargés de « véhiculer » l’information aux molécules
effectrices dont le rôle est de recruter les différents facteurs
nécessaires à l’arrêt du cycle cellulaire et à la correction du
dommage. La survie cellulaire est donc étroitement liée au niveau
des dommages, mais également au bon enchaînement des différentes
étapes de cette cascade de signalisation qui fait appel (à
l’exception de la réversion directe) à plusieurs dizaines de
molécules.
Réparation par réversion directe
Ce système, assez simple au niveau de son mécanisme, est spécialisé
dans la réparation des adduits d’O6-méthylguanines [1,
4, 22]. Il fait intervenir une alkylguanine alkyltransférase (AGT)
qui catalyse le transfert du groupement méthyle de l’oxygène en
position 6 de la guanine sur l’une de ses cystéines (Cys145 chez
l’homme) (( figure 2 )). Cette
réaction est irréversible et inactive l’AGT qui est rapidement
ubiquitinylée et dégradée par protéolyse [23]. Comme nous le
verrons plus loin, la découverte de l’AGT et de son rôle actif dans
la détoxication des lésions induites par un grand nombre d’agents
alkylants utilisés en chimiothérapie a fait de cette enzyme une
cible de choix pour la recherche de nouvelles molécules pouvant
potentialiser l’action de ces médicaments.
Tableau 1 Les différents systèmes de réparation de
l’ADN par correction des dommages en fonction du type de lésion
|
Lésions
|
Mécanisme de réparation associéa
|
|
O6-méthylguanine
|
Réparation par réversion directe
|
|
Mésappariements de bases
|
Réparation des mésappariements (MMR)
|
|
Sites abasiques
|
Réparation par excision de bases (BER)
|
|
Bases oxydées
|
|
Désaminations de bases
|
|
Bases alkylées
|
|
Cassures simple brin
|
|
Lésions UV (dimères de cyclopyrimidines et photo-produits 6,4)
|
Réparation par excision nucléotidique (NER)
|
|
Adduits carcinogènes volumineux
|
|
Adduits de platine
|
|
Cassures double brin de l’ADN
|
Réparation par recombinaison homologue (HRR)
|
|
Réparation par recombinaison non homologue ou end-joining
(NHEJ)
|
aLes lésions qui peuvent être prises en charge par
plusieurs mécanismes de réparation ne sont pas mentionnées.
Réparation des mésappariements (MMR)
Cette voie de réparation est activée par la présence de bases mal
appariées provenant le plus souvent d’erreurs d’incorporation par
les ADN polymérases réplicatives à raison d’une base erronée toutes
les 105 bases incorporées [24] (( figure 3 )). Une
partie est corrigée par l’activité de relecture 3’-5’ des
polymérases et le reste est pris en charge par le système MMR, ce
qui réduit le taux d’erreurs à environ 10-10[25]. Chez
l’homme, le MMR est induit par la reconnaissance de l’anomalie
structurale liée au mésappariement par l’hétérodimère MSH2-MSH6 (ou
MutSα), ou MSH2-MSH3 dans le cas de petites insertions ou délétions
[24, 26]. Ce dimère subit un changement de conformation
ATP-dépendant [27] permettant le recrutement d’un autre
hétérodimère constitué des molécules MLH1 et PMS2 après hydrolyse
d’une deuxième molécule d’ATP [28]. Ce nouveau complexe est capable
de glisser sur l’ADN à distance du mésappariement (( figure 3 )). Il doit
être capable de discerner le brin contenant la base incorrecte de
l’autre brin. Contrairement aux procaryotes chez qui cette
distinction se fait sur l’absence de méthylation du brin
néosynthétisé, il ne peut se faire chez les eucaryotes que sur la
présence d’interruptions de brins à distance de la lésion, soit au
niveau des fragments d’Okazaki du brin retardé, soit au niveau de
l’extrémité 3’OH libre du brin direct. C’est à partir de ces
interruptions qu’une activité exonucléasique 5’-3’ ou 3’-5’, dont
l’origine serait attribuée à l’exonucléase I [29, 30], permet la
dégradation du brin contenant le mésappariement. La présence de la
molécule RPA, dont le rôle est de protéger l’ADN simple brin du
brin matrice contre l’action des exonucléases, ainsi que du PCNA et
des différentes protéines nécessaires à la réplication et de la
ligase, permet d’effectuer une nouvelle synthèse et assure la
restauration de la continuité du brin d’ADN.
Réparation par excision de bases (BER)
Ce système intervient principalement dans la réparation des lésions
oxydatives liées au métabolisme cellulaire, mais prend aussi en
charge les cassures simple brin induites par les rayonnements
ionisants [1, 31] (( figure 4 )). Dans le
cas d’une altération de base (X, ( figure 4 )), ce
mécanisme est induit par l’action d’ADN glycosylases, dont la
spécificité varie en fonction de la nature du dommage
(tableau 1) [4]. Celles-ci excisent la base endommagée en
hydrolysant le lien N-glycosidique entre la base et le sucre et
forment un site abasique (( figure 1A )). Ce dernier
est reconnu par une endonucléase apurinique (APE1) qui hydrolyse le
lien 5’ phosphodiester pour générer une interruption du brin d’ADN
[4, 19]. Dans le cas d’une cassure simple brin (avec une base
manquante ou gap), le BER est directement induit par la
reconnaissance de l’interruption de brin par les facteurs XRCC1
(protéine d’échafaudage assurant probablement l’échange des
différents facteurs du BER) et PARP1 pour poly(ADP)ribosyl
polymérase 1 dont le rôle est décrit plus loin. Le recrutement de
la polynucléotide kinase (PNK) permet ensuite de phosphoryler
l’extrémité 5’ et de déphosphoryler l’extrémité 3’ au niveau de
l’interruption, ce qui est indispensable à la nouvelle synthèse de
brin [19, 32].
Deux voies de synthèse ont été décrites dans le cas du BER pour
la correction du dommage. L’une, majoritaire, est appelée short
patch BER et consiste simplement à remplacer le nucléotide manquant
par l’ADN polymérase β [33] en association avec le facteur
XRCC1, l’ADN ligase 3 prenant en charge la restauration de la
continuité du brin d’ADN. Il existe également une voie annexe,
appelée long patch BER, qui implique la synthèse de plusieurs
nucléotides (deux à six nucléotides après la lésion) par la
polymérase β en association avec la molécule PCNA. Cette voie
induit la formation d’un chevauchement de brin ou flap qui est
éliminé spécifiquement par l’endonucléase FEN1 (flap endonuclease)
[34]. L’ADN polymérase β est également capable d’assurer cette
étape d’élongation qui est stimulée par PARP de manière
FEN1-dépendante [35]. Enfin, l’ADN ligase 1 restaure la continuité
du brin d’ADN.
Réparation par excision de nucléotides (NER)
Bien que son existence soit probablement liée à la réparation des
lésions de l’ADN induites par les rayonnements ultraviolets de la
lumière solaire, ce système est capable de reconnaître une grande
variété d’adduits volumineux induits par des carcinogènes d’origine
environnementale ou médicamenteuse (adduits de cisplatine
notamment) [5, 10, 19]. Le NER fait intervenir un très grand nombre
de protéines incluant les protéines XP (groupes A à G)
(tableau 1) [10], dont la déficience chez l’homme provoque une
maladie récessive rare appelée xeroderma pigmentosum, qui se
caractérise par une hypersensibilité aux rayons ultraviolets de la
lumière solaire et une prédisposition à développer un cancer de la
peau [36]. Le NER comprend deux voies : le GG-NER (pour global
genome-NER), qui répare les lésions de l’ADN indépendamment de leur
localisation dans le génome, et le TC-NER (pour
transcription-coupled-NER) qui est induit par la présence de
lésions au niveau des régions transcrites de l’ADN [5, 10, 19] ((
figure 5
)). Seules les étapes de reconnaissance de la lésion varient entre
ces deux voies. Dans le GG-NER, c’est le complexe XPC-hHR23B qui
reconnaît la distorsion de l’ADN associée à la lésion [37, 38],
alors que, dans le TC-NER, le mécanisme est induit par l’arrêt de
la progression de l’ARN polymérase II au niveau de la lésion
sur le brin transcrit et fait intervenir deux facteurs spécifiques,
CSA et CSB (pour Cockayne syndrome A et B) [39]. Dans les deux cas,
le maintien de l’ouverture de la double hélice d’ADN est assuré par
les deux hélicases XPD (polarité 3’-5’) et XPB (polarité 5’-3’)
faisant partie de la dizaine de facteurs du complexe TFIIH [4, 5,
10, 19]. Cela rend la lésion accessible aux autres facteurs du NER
et permet le recrutement du complexe XPA-RPA et de l’endonucléase
XPG. XPA reconnaît et vérifie la présence de la lésion, RPA
(constitué d’un trimère) se lie à l’ADN simple brin non endommagé
et XPG incise le brin endommagé en 3’ de la lésion. Dans un
deuxième temps, l’endonucléase XPF, en association avec le facteur
ERCC1, réalise la coupure de l’ADN endommagé en 5’ de la lésion et
libère un fragment de 24 à 32 bases [4, 5, 10, 19]. L’ADN
polymérase et l’ADN ligase sont alors recrutées pour effectuer une
nouvelle synthèse de brin et restaurer la continuité de l’ADN.
Réparation par recombinaison de l’ADN
Ce système de réparation est mis en jeu lorsqu’il y a formation de
cassures double brin d’ADN. Il est induit par la reconnaissance de
la lésion par les molécules senseurs ATM (ataxia telangectasia
mutated) et ATR (AT-related protein), deux protéines de la famille
des phosphatidylinositol-3 kinase-related protein kinase (PIKK)
[40-42]. Comme son nom l’indique, l’inactivation d’ATM conduit à
l’ataxie télangectasie, maladie caractérisée notamment par une
prédisposition au cancer et par une hypersensibilité aux radiations
ionisantes et aux agents induisant des cassures double brin de
l’ADN [40]. ATM et ATR activent à leur tour un grand nombre de
molécules effectrices [41]. Parmi elles, citons
l’histone γH2AX dont la forme phosphorylée, qui est recrutée
très précocement au niveau des extrémités de la cassure au même
titre qu’ATM et ATR, représente une molécule pivot dans la
coordination des premières étapes de la recombinaison [43]. Il
existe deux grandes voies de recombinaison de l’ADN (( figure 6 )) : la
recombinaison homologue, qui est un mécanisme assez lent du fait
qu’il utilise le chromosome homologue non endommagé pour assurer
une réparation fidèle de la lésion, et la recombinaison non
homologue ou réparation par jonction d’extrémités (end-joining),
qui est beaucoup plus rapide mais dont le manque de fidélité peut
conduire à l’insertion ou à la délétion de quelques nucléotides au
moment de la jonction.
Réparation par recombinaison homologue (HRR)
Cette voie de recombinaison est celle qui est la plus utilisée chez
les procaryotes et chez la levure. Elle consiste à se servir de la
séquence homologue sur le chromosome non endommagé comme
« modèle » pour la nouvelle synthèse de brin [4, 5,
44-46] (( figure 6 )). Cette
voie implique le recrutement du complexe MRN constitué des trois
molécules Mre11, Nbs1 et Rad50 au niveau des extrémités de la
cassure [47]. Sa phosphorylation par ATM stimule son activité
5’-3’exonucléasique et permet la formation de deux extrémités
simple brin 3’ protrusives qui sont immédiatement protégées de
l’action d’autres nucléases par recouvrement de RPA. L’étape de
recombinaison proprement dite nécessite alors le déplacement de RPA
par Rad51 en collaboration avec ses paralogues (Rad51B, C, D, XRCC2
et XRCC3), Rad52 et Rad54 qui forment des nucléofilaments autour de
ces mêmes extrémités [19, 45, 46]. Ces étapes sont dépendantes des
protéines Brca1 et Brca2 [48]. C’est l’activité de recombinase de
Rad51 qui permet ensuite les étapes de reconnaissance de la
séquence homologue sur la chromatide sœur et d’invasion de brin. La
nouvelle synthèse de brin est induite à l’extrémité 3’ de chaque
brin et s’étend au-delà de l’endroit de la lésion. Elle donne
naissance à une structure intermédiaire appelée jonction de
Holliday dont la particularité nécessite l’action d’enzymes
spécifiques, les résolvases, pour permettre la restauration des
deux fragments d’ADN originaux.
Réparation par recombinaison non homologue ou end-joining
(NHEJ)
Cette voie de réparation est majoritaire chez les mammifères. Son
mécanisme semble assez simple puisqu’il consiste, après
reconnaissance de la lésion, à joindre les extrémités double brin
de l’ADN générées par la cassure (( figure 6 )) [19, 45,
49, 50]. Il repose sur la liaison d’un complexe protéique au niveau
de ces extrémités qui permet de maintenir la cohésion entre les
deux brins qui doivent être joints. Ce complexe est constitué de
l’ADN-protéine kinase ou DNA-PK comprenant une sous-unité
catalytique (DNA-PKcs) appartenant à la même famille de
sérine/thréonine kinase qu’ATM et ATR [40] et les molécules Ku80 et
Ku70, auquel vient se fixer le facteur Artemis [51]. Ce dernier est
phosphorylé par la DNA-PKcs, ce qui active son activité 3’et 5’
exonucléasique nécessaire à la « préparation » des
extrémités d’ADN avant ligation par le complexe
XRCC4-ligase IV qui est chargé de restaurer la continuité de
la double hélice [52].
Ciblage des mécanismes de réparation de l’ADN
Comme nous venons de le voir, les cellules eucaryotes disposent de
mécanismes de réparation de l’ADN, parfois très sophistiqués, qui
permettent de corriger une grande diversité de dommages. La
défaillance ou le dysfonctionnement de l’un de ces systèmes peut
donc entraîner l’accumulation de mutations à l’origine d’un grand
nombre de cancers [1, 10, 17, 19, 44, 45]. Leur rôle essentiel est
donc de préserver l’intégrité du génome des cellules saines, mais
ils sont également impliqués dans la résistance des cellules
cancéreuses aux dommages induits par un certain nombre d’agents
anticancéreux ciblant l’ADN. À ce titre, ils représentent une cible
de choix dont l’inactivation permet de potentialiser l’action des
médicaments anticancéreux utilisés en clinique en réduisant la
résistance à ces agents [53, 54]. Nous allons développer ici
quelques exemples pertinents dans lesquels cette stratégie a permis
d’obtenir des résultats encourageants en termes d’amélioration des
traitements existants.
Inhibition de la réparation par inversion directe
Comme nous l’avons vu, la réparation par inversion directe repose
sur la capacité des cellules à éliminer les groupements alkyls des
bases endommagées, notamment le groupement méthyl en position 6 de
la guanine. Il est donc logique de penser que la toxicité des
agents alkylants est liée au niveau d’expression et/ou d’activité
de l’AGT. Cela a d’ailleurs été montré dans un certain nombre
d’études utilisant des modèles de cellules en culture [55]. Au
niveau tumoral, il a été montré que l’AGT est exprimée à des
niveaux très variables en fonction de l’origine tissulaire [55, 56]
(tableau 2( Tableau 2 )), ce qui a
conduit à leur classification en tumeur Mer– ou Mer+ en fonction du
niveau d’enzyme. Des études prospectives et rétrospectives ont
démontré que cette disparité pouvait être à l’origine d’une
différence de réponse clinique au traitement par les agents
alkylants. C’est le cas des tumeurs cérébrales où il existe une
meilleure survie des patients traités par le BCNU pour lesquels le
niveau tumoral d’AGT est faible [57-59]. Inversement, la présence
de cellules contenant un niveau élevé d’AGT dans une tumeur gliale
ou astrocytaire est corrélée à une réponse au BCNU de mauvais
pronostic [57]. L’inhibition de l’AGT représente donc une stratégie
de choix pour potentialiser l’action des agents alkylants utilisés
en chimiothérapie.
S’il est vrai que la mise au point d’approches visant à diminuer
l’expression de l’AGT grâce à l’utilisation de ribozymes ou d’ARN
antisens est prometteuse pour l’avenir [60-62], seul le
développement de l’O6-benzyl-guanine (O6BG) et de ses
dérivés peut être considéré comme une avancée concrète en termes
d’application clinique [22]. L’O6BG est un dérivé non cytotoxique
dont la structure chimique imite celle de
l’O6-méthylguanine (( figure 2 )). Il sert
donc de leurre à l’AGT ; l’activité de l’AGT est détournée de
la réparation du dommage dont la persistance induit davantage de
mort cellulaire [63] (( figure 2 )). L’O6BG
sert donc à potentialiser l’action des agents alkylants, ce qui a
été clairement montré pour le BCNU [64-69] et le témozolomide [66,
70, 71] dans des tumeurs humaines xénogreffées exprimant l’AGT. Les
essais de phase I d’association de l’O6BG au BCNU ont permis
d’évaluer la dose de 120 mg/m2 d’O6BG pour les
essais de phases II et III qui sont actuellement en cours [72,
73].
Les résultats encourageants obtenus avec l’O6BG ont
naturellement conduit au développement clinique d’autres dérivés
plus actifs et moins myélotoxiques (( figure 2 )). Parmi
eux, l’O6-(4-bromothényl) guanine (4BTG) a montré une
activité de potentialisation du témozolomide comparable à celle de
l’O6BG mais une toxicité significativement moindre [74]. Récemment,
une série de dérivés hydrosolubles du 4BTG ont été synthétisés [75,
76]. Le dérivé hydrosoluble O6-benzyl-2’-désoxyguanosine
(B2dG) a également fait l’objet d’un développement préclinique et a
montré de bons résultats sur des tumeurs xénogreffées en
association au BCNU [77, 78]. Son activité est liée à sa
transformation en O6BG et en 8-oxoBG [79], le métabolite actif de
l’O6BG (( figure 2 )). À ce
titre, une série de dérivés substitués en positions 8 et 9 de
l’O6BG ont été testés sans amélioration significative [80]. Plus
récemment, des dérivés glucuronidés des différents inhibiteurs de
l’AGT ont été synthétisés dans le but d’améliorer le ciblage des
tissus tumoraux dont la plupart surexpriment le transporteur au
glucose [75]. Le tableau de la ( figure 7B ) issu de cette
étude montre la comparaison de leur efficacité d’inhibition de
l’AGT in vitro ainsi que dans un modèle cellulaire et indique la
forte potentialité de ce type d’inhibiteurs en thérapie.
Récemment, un lien assez inattendu a été fait entre l’activité
AGT et la sensibilité cellulaire aux poisons de
topo-isomérases I. En effet, il existe dans des modèles de
tumeurs xénogreffées une synergie entre l’irinotecan et le
témozolomide [81, 82] ou le BCNU [83]. De même, l’O6BG est capable
de potentialiser la cytotoxicité de l’association
irinotecan-témozolomide [66]. Cet effet de potentialisation repose
sur l’hypothèse que la présence de l’O6-méthylguanine
est capable d’altérer l’équilibre de la réaction de coupure de
l’ADN par la topo-isomérase I et d’augmenter le nombre de complexes
ADN-enzyme contribuant à la cytotoxicité de l’agent alkylant
associé. Cette hypothèse est renforcée par le fait que des cellules
CHO dépourvues d’AGT forment moins de complexes ADN-topo-isomérases
I que les mêmes cellules transfectées par l’AGT sauvage
lorsqu’elles sont traitées par l’agent alkylant MNNG [84].
L’ensemble de ces données montre que la stratégie d’inhibition de
l’AGT peut s’élargir à la potentialisation d’autres agents
antitumoraux que les alkylants classiques et justifier la mise en
place de nouveaux essais thérapeutiques dans les années à
venir.
Tableau 2 Niveaux moyens d’expression de l’AGT dans les
tissus tumoraux. D’après Chen JM et al. [56]
|
Tissu Tumoral
|
Moyenne en fmol/mg prot. (écart-type)
|
Fourchette
|
|
Sein
|
1071 (374)
|
444-1470
|
|
Estomac
|
515 (107)
|
400-689
|
|
Poumon (petites cellules)
|
509 (251)
|
265-867
|
|
Poumon (non à petites cellules)
|
461 (227)
|
0-89
|
|
Rein
|
329 (246)
|
49-713
|
|
Œsophage
|
273 (376)
|
0-747
|
|
Cerveau
|
244 (175)
|
0-520
|
|
Côlon
|
242 (308)
|
0-761
|
|
Mélanome
|
201 (161)
|
87-315
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Inhibition de la réparation par excision de nucléotide
(NER)
Le NER est le système le plus souvent invoqué dans la réparation
des ponts intrabrins de l’ADN induits par les principaux dérivés de
platine dont la structure chimique est présentée sur la ( figure 8 )A. Cela
explique probablement le succès de ce type de thérapie dans les
tumeurs germinales où la capacité à éliminer les adduits de platine
et le niveau d’expression des protéines XPA et ERCC1/XPF sont
faibles [21, 85, 86]. À l’inverse, l’augmentation de l’activité NER
représente l’une des causes majeures de la résistance cellulaire
aux dérivés de platine. Des études ont notamment montré une
corrélation entre le niveau élevé d’expression des gènes XPA,
ERCC1, XPB, et CSB dans des tumeurs provenant de patientes
atteintes de cancer de l’ovaire et la résistance clinique aux
dérivés de platine [87, 88]. Des résultats similaires semblent
indiquer qu’une plus grande capacité à réparer les adduits de
platine est à l’origine de la résistance cellulaire dans les
cancers du poumon non à petites cellules [89].
En dehors d’essais d’intensité de dose avec risques de toxicité
sévère ou du développement de nouveaux dérivés du platine, de
nouvelles stratégies ont été envisagées afin d’inhiber le système
NER pour potentialiser l’effet cytotoxique des dérivés du platine
et contourner la résistance. L’une d’entre elles consiste à
associer au dérivé de platine un analogue nucléosidique. La
synergie d’une telle association est très dépendante des modèles
cellulaires utilisés et du schéma d’administration des drogues
[90]. Sans que l’on en connaisse vraiment le mécanisme, elle
s’accompagne la plupart du temps d’une diminution de la réparation
de l’ADN, probablement par inhibition de l’étape de polymérisation
nécessaire à la nouvelle synthèse de brin [91]. Des résultats
similaires ont été obtenus dans des lignées de cancer de l’ovaire
en association avec la gemcitabine dont l’effet synergique était
corrélé à la diminution de la réparation des adduits de platine
[92]. Il reste néanmoins à établir si cette potentialisation est
réellement due à une inhibition du NER, à d’autres mécanismes de
réparation faisant intervenir une étape de synthèse de brin
similaire comme dans la recombinaison homologue [93] ou encore à la
régulation d’autres voies en amont de la réparation des dommages
[90].
La dégradation des protéines au niveau intracellulaire est
assurée par une machinerie complexe appelée 26S protéasome et
nécessite l’étiquetage préalable de la protéine par ubiquitination
et dépliement avant digestion, les chaînes d’ubiquitine étant
détachées pour être recyclées. Il a été montré que les histones
entrant dans la composition des nucléosomes, qui assurent la
compaction et la décompaction de la chromatine, subissent un
dépliement lors de la réparation de l’ADN [94]. Ainsi, il est
possible, par blocage de ce dépliement, d’inhiber indirectement le
système NER. L’utilisation de la lactacystine permet par exemple de
dé-ubiquitiner les histones et d’induire une compaction de la
chromatine à l’origine d’une diminution de la réparation des
adduits de platine [95]. Ces inhibiteurs entraînent également la
diminution de l’expression de ERCC1 et sensibilisent les cellules
au cisplatine. Il est donc possible par cette voie indirecte de
potentialiser l’action des anticancéreux ciblant le NER.
Une stratégie plus récente est née de la découverte du mécanisme
d’une nouvelle classe d’agents alkylants d’origine marine dont le
chef de file, l’ecteinascidine 743 (ET743), extrait du tuniqué
Ecteinascidia turbinata, possède une activité antitumorale à des
concentrations inférieures au nanomolaire [96-98]. Contrairement au
mode d’action des alkylants « classiques », ce dérivé
réagit avec les guanines de l’ADN en position N2 [99] (( figure 8B )) et
forme des adduits qui élargissent le petit sillon de la double
hélice d’ADN et courbent l’ADN vers le grand sillon [100]. Cette
particularité structurale se traduit par le fait que ces lésions
sont apparemment reconnues par le système de réparation NER couplé
à la transcription ou TC-NER (voir ci-dessus), mais que cette
reconnaissance se traduit au contraire par une augmentation de
l’effet cytotoxique [101]. En d’autres termes, plus le système NER
est efficace, plus l’activité cytotoxique de l’ET743 est
importante. À l’inverse, des lignées cellulaires invalidées pour
l’un des gènes du NER (lignées XPA à XPF) sont plus résistantes à
l’ET743 que les lignées témoins correspondantes [101-103]. Une
hypothèse serait que les adduits d’ET743 seraient effectivement
reconnus par les protéines du TC-NER mais que, dans les cellules
possédant un système NER actif, leur réparation ne serait pas
efficace ou incomplète, ce qui induirait plus de dommages et
conduirait à une plus forte cytotoxicité que dans les lignées
déficientes en NER dans lesquelles ces lésions seraient
« tolérées » faute de réparation (( figure 8C )). L’ET743 est
actuellement en essai de phase II ; il a montré des résultats
encourageants dans le traitement des sarcomes, des cancers de
l’ovaire et du cancer du sein [104-107]. La découverte de son
mécanisme d’action original a également permis d’envisager son
utilisation dans des cellules résistantes aux dérivés de platine
qui sont justement caractérisées par une activité NER augmentée.
Les résultats ont montré que des lignées de cancer de l’ovaire
fortement résistantes au cisplatine étaient sensibles à l’ET743
[101]. Néanmoins, ces données n’ont pas été confirmées au niveau
clinique puisque seulement deux réponses partielles à l’ET743 ont
été observées sur 28 cas de cancer de l’ovaire résistant d’emblée
ou ayant rechuté après un traitement contenant des dérivés de
platine [108]. Cela peut traduire la complexité du mécanisme
d’action de l’ET743 ou le fait que la résistance aux dérivés de
platine soit due à d’autres facteurs tels que l’augmentation des
systèmes de détoxification cellulaire [13, 21] ou l’augmentation de
l’activité d’autres systèmes de réparation de l’ADN comme la
recombinaison homologue dont on sait qu’elle est impliquée dans la
réparation des pontages interbrins induits par le cisplatine [13,
109, 110]. En tout état de cause, ces résultats placent l’ET743 en
bonne place pour le développement d’une nouvelle classe
d’anticancéreux ciblant le NER et pouvant offrir une alternative
thérapeutique pour le traitement des tumeurs pour lesquelles il
n’existe toujours pas de thérapie efficace.
Inhibition de la réparation par recombinaison
Le positionnement des kinases ATM et DNA-PK dans la cascade des
voies de réparation par recombinaison a fait de ces protéines des
cibles de choix pour le développement d’inhibiteurs (( figure 9 )) [42, 54].
Des inhibiteurs non sélectifs de l’activité kinase des PIKK ont
tout d’abord été étudiés. Il s’agit principalement de la
wortmannine qui induit une hypersensibilité aux radiations
ionisantes ainsi qu’à l’étoposide dans différents types de modèle
cellulaire via l’inactivation prépondérante des fonctions de
réparation de DNA-PK dans le système NHEJ qui est la voie de
recombinaison majoritaire chez l’homme [111-113]. Cette inhibition
se réalise par alkylation irréversible de la lysine 802 de la
DNA-PKcs [114]. Malheureusement, des problèmes de solubilité et de
toxicité in vivo n’ont pas permis d’envisager son utilisation en
clinique. Citons également le cas de la caféine (( figure 9 )) qui,
contrairement à la wortmannine, inhibe préférentiellement ATM et
ATR et peut également, comme d’autres xanthines, sensibiliser les
cellules aux radiations ionisantes [115]. Le LY294002 est un autre
inhibiteur non sélectif de structure très différente (( figure 9 )) dont
l’activité inhibitrice des PIKK a pu être mise en évidence dans des
modèles de souris xénogreffées [116]. Même si son utilisation en
clinique n’a pas été envisagée en raison de sa toxicité, il a
permis la découverte de composés plus actifs tels que le NU7062
dont la sélectivité pour la DNA-PK est 70 fois plus élevée que
celle des premiers inhibiteurs testés et dont la sélectivité pour
la DNA-PK est 5 fois plus élevée que pour ATM ou ATR [117]. Depuis,
de nouvelles familles d’inhibiteurs de DNA-PK ont été découvertes.
Il s’agit des vanillines, dont la sélectivité vis-à-vis de la
DNA-PK permet d’inhiber spécifiquement le NHEJ [118], et du SU11752
qui inhibe de façon compétitive la DNA-PKcs en liant l’ATP et
permet de réduire l’efficacité de réparation des cassures double
brin de l’ADN (( figure 9 )) [119].
En dehors de la recherche active de nouveaux inhibiteurs
chimiques des PIKK, plusieurs approches moléculaires ont été
testées. Il s’agit notamment d’approches utilisant des ARN
anti-sens ou des petits ARN interférents destinés à diminuer
l’expression de l’un des membres du complexe Ku70-Ku80-DNA-PKcs
impliqué dans le NHEJ. L’inhibition de l’expression de Ku70 [120,
121], de Ku80 [122, 123] ou de la DNA-PKcs [124-126], selon son
niveau d’efficacité, a permis d’obtenir dans la plupart des études
une radiosensibilisation cellulaire encourageante pour le
développement ultérieur de ce type de stratégie.
Une autre approche d’inhibition du NHEJ consiste à exprimer des
peptides inhibiteurs (ou dominant-négatifs) capables d’interférer
avec la fixation de la DNA-PK aux extrémités d’ADN en induisant la
dissociation du complexe Ku70-Ku80-DNA-PKcs. Deux peptides
correspondant respectivement à une portion de 32 kDa
(amino-acides 449 à 732) et de 38 kDa (amino-acides 720 à 732,
dérivé HNI38) de la partie C-terminale de Ku80 ont effectivement
permis d’inhiber la réparation des cassures double brin induites
par les radiations ionisantes et de sensibiliser les cellules au
cisplatine dans le cas de HNI38 [127, 128]. Dans le même ordre
d’idée, il est possible d’inhiber l’activité de jonction de brin
(end-joining) en utilisant des anticorps simple chaîne dirigés
contre une région spécifique de la sous-unité catalytique de la
DNA-PK (DNA-PKcs) [129].
Enfin, étant donné la multitude de cibles que peuvent
phosphoryler ATM, ATR et DNA-PK et la complexité des voies de
réparation qui sont activées par cette phosphorylation, beaucoup
d’efforts ont été réalisés pour identifier de nouvelles cibles en
aval de la cascade de signalisation des dommages, dont l’inhibition
spécifique permettrait d’inhiber la croissance tumorale et/ou de
potentialiser l’action d’anticancéreux existants. Ces cibles dont
le nombre s’accroît n’interviennent pas stricto sensu dans la
réparation de l’ADN mais peuvent moduler la réponse aux dommages
par leur effet sur le cycle cellulaire ou sur la mort cellulaire.
Un aperçu de la complexité des différentes voies impliquées dans ce
développement de thérapeutiques ciblées est disponible dans une
revue récente [130].
Inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP)
Les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) constituent une famille
d’enzymes impliquées dans la régulation d’un grand nombre de
processus incluant la transcription, la progression du cycle
cellulaire, la mort cellulaire, le métabolisme de la chromatine,
mais aussi la réparation de l’ADN [131-133]. Elles catalysent la
fixation sur les résidus d’acide glutamique d’un certain nombre de
protéines cibles (nucléaires pour la plupart), de polymères
d’ADP-ribose provenant de la coupure du NAD+ ((
figure 10A
)) [132]. Parmi les 7 membres de la famille des PARP, seules les
activités catalytiques de PARP1 et PARP2 sont stimulées par la
présence de dommages de l’ADN. Le rôle de PARP1 est clairement
établi dans la réparation par excision de base (BER) et dans la
recombinaison non homologue (NHEJ) [134]. Il est capable de se lier
aux extrémités des cassures de l’ADN générées par les radiations
ionisantes ou par l’incision des sites abasiques par les
endonucléases du BER (( figure 4 )). PARP2
interagit avec PARP1 et s’associe à des partenaires communs
impliqués dans les mêmes voies de réparation des cassures de l’ADN
[135]. La ( figure 10B ) montre
les interactions physiques répertoriées à ce jour de PARP1 avec des
protéines ayant un rôle direct ou régulateur de différentes voies
de réparation de l’ADN ou de réponse aux dommages [132].
La découverte du rôle des PARP dans la réparation de l’ADN par
le système BER [136] a rapidement conduit au développement d’un
certain nombre d’inhibiteurs dans le but de potentialiser l’action
des agents alkylants (( figure 11 ))
[131-133]. Dans le cas du témozolomide, les alkylations de
l’adénine en position 3 (N3MA) ou de la guanine en position 7
(N7MG) sont rapidement réparées par le BER avec l’intervention de
PARP1 et 2 et ne contribuent pas à sa cytotoxicité (( figure 12A )). Si des
inhibiteurs des PARP sont associés au témozolomide, il y a
inhibition du BER et induction de la mort cellulaire indépendamment
de la production d’O6MG [133] (( figure 12A )). Le
3-aminobenzamide est la première molécule à avoir été répertoriée
comme inhibiteur de PARP1. Ce composé, qui est un analogue du
nicotinamide, est capable d’augmenter la toxicité et le nombre de
cassures de l’ADN induites par les agents alkylants dans la lignée
de leucémie L1210 murine [137]. Cependant, les concentrations
nécessaires pour obtenir cet effet ne permettaient pas d’envisager
son utilisation en clinique. Depuis, d’autres générations
d’inhibiteurs plus spécifiques ont été développées. Il s’agit de
dérivés appartenant aux familles des isoquinolines [138, 139], des
benzoxazoles [140], des benzimidazoles [141] et des quinazolinones
[142] (( figure 11 )). Ces
dérivés montrent tous une nette amélioration de l’activité
inhibitrice de PARP1 avec une sensibilisation des cellules au
témozolomide 50 fois supérieure par rapport au 3-aminobenzamide en
ce qui concerne les deux dérivés les plus étudiés, PD128763 et
NU1085 [143]. Plus récemment, l’utilisation du dérivé NU1025 en
injection intracérébrale chez la souris a permis d’obtenir une
meilleure activité antitumorale du témozolomide vis-à-vis de
lymphomes localisés au niveau du système nerveux central [144].
Cependant, cette potentialisation n’est pas observée lorsque le
NU1025 est administré par voie intrapéritonéale, ce qui n’a pas
permis de développer plus avant ces dérivés. Dernièrement, le
dérivé AG140361 (( figure 11 )) obtenu
par « optimisation de lead » à partir des données de
cristallisation de PARP1 avec le NU1085, a montré une très bonne
spécificité et une efficacité d’inhibition de PARP1 1 000 fois
supérieure à celle des benzamides [145]. L’AG14361 est capable de
potentialiser l’action antiproliférative du témozolomide, des
radiations γ ainsi que du topotécan, un inhibiteur de
topo-isomérase I [146]. Des essais précliniques ont également
montré l’efficacité d’un nouveau dérivé, le CEP6800 (( figure 12A )), dont
l’association avec le cisplatine, le témozolomide ou l’irinotecan
est capable d’augmenter l’efficacité antiproliférative vis-à-vis de
différents types de xénogreffe [147].
Les inhibiteurs de topo-isomérases I agissent en stabilisant les
complexes covalents ADN-topo-isomérase I et induisent la formation
de cassures double brin cytotoxiques par collision d’une fourche de
réplication ou de transcription avec les complexes stabilisés [148,
149] (( figure 12B )).
Plusieurs études in vitro avaient montré que la déficience en PARP
était associée à une altération de l’activité de la topo-isomérase
I [150] et à une augmentation de la sensibilité cellulaire à la
camptothécine et ses dérivés [151, 152]. Une hypothèse est que
l’interaction cellulaire de PARP1 avec la topo-isomérase I
stabilisée par l’inhibiteur [153] favoriserait la dissociation du
complexe et la religation de l’ADN par la topo-isomérase I
[153-155] (( figure 12B )).
L’inactivation de PARP1 permettrait alors de favoriser la
stabilisation du complexe par l’inhibiteur de topo-isomérase I et
conduirait à une augmentation du nombre de cassures double brin
cytotoxiques (( figure 12B )) [131,
156]. Dans la mesure où PARP1 interagit avec des protéines
impliquées dans la réparation des cassures double brin de l’ADN
comme Mre11, Ku80, Ku70 ou DNA-PKcs (( figure 10B )), il est
possible que la potentialisation des inhibiteurs de topo-isomérases
I puisse s’expliquer par une diminution de la réparation des
cassures double brin induites par les camptothécines, dont on sait
qu’elle implique les voies de recombinaison de l’ADN [157,
158].
Parmi l’ensemble des inhibiteurs de PARP1 en développement
préclinique qui ont été décrits en détail dans une revue récente
[132, 133], un seul est en essai clinique pour une indication
anticancéreuse. Il s’agit de l’AG140699, dont la structure n’a pas
été divulguée, qui est testé en combinaison avec le témozolomide
pour le traitement du mélanome.
Conclusion
Dans cette revue, nous avons montré l’importance du rôle que jouent
les mécanismes de réparation de l’ADN dans la réponse cellulaire
aux différents agents utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. À
travers quelques exemples rationnels, nous avons pu voir qu’il
était possible d’améliorer l’action de certains médicaments en
associant aux chimiothérapies conventionnelles un composé capable
d’inhiber une voie de réparation ciblant soit une protéine
intervenant directement dans la correction du dommage, soit une
protéine capable de réguler indirectement cette voie. Certains
dérivés sont déjà très avancés dans leur développement clinique et
les résultats encourageants obtenus ont conforté les industries
pharmaceutiques dans leurs programmes de recherche de nouvelles
classes d’inhibiteur de la réparation de l’ADN.
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