ARTICLE
Auteur(s) : Stéphane
Vignot, Benjamin Besse, Thibault de la Motte Rouge, Christophe
Massard, Jean-Philippe Spano, Laurent Karila
Association d’études et de recherche des Internes en oncologie,
24, rue Victor Massé, 75009 Paris
Article reçu le 10 Juin 2005, accepté le 28 Novembre 2005
Le chanvre est l’une des plantes les plus anciennement connues et
cultivées par l’homme, tant à titre de stupéfiant que comme matière
première textile. Il a été décrit scientifiquement par Linné en
1753 sous la désignation de Cannabis sativa et Cannabis indica. Une
soixantaine de composés, nommés cannabinoïdes, peuvent être
extraits de ces deux variétés. Parmi ceux-ci,
le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), la molécule la
plus abondante, est à l’origine des effets biologiques du cannabis
en mimant des substances endogènes (les endocannabinoïdes),
activant ainsi des récepteurs spécifiques. À ce jour, deux de ces
récepteurs cannabinoïdes ont été clonés chez les mammifères (CB1 et
CB2) [1]. Le récepteur CB1 est le plus répandu au niveau cérébral
mais aussi au niveau du système nerveux périphérique, du testicule,
de l’œil, de l’endothélium vasculaire ou de la rate. Le récepteur
CB2, quant à lui, semble préférentiellement exprimé par les
cellules du système immunitaire. La connaissance des interactions
entre THC et récepteurs cannabinoïdes a permis une meilleure
compréhension des mécanismes pharmacologiques liés à la
consommation de cannabis et a ouvert des perspectives de recherche
dans des domaines différents, en particulier en
cancérologie.Étudier les liens entre cannabis et cancer conduit à
s’exposer à des controverses en partie scientifiques mais aussi
sociales, voire idéologiques. Ce faisant, beaucoup de travaux
restent discrets, même s’il conviendra de noter que certaines
données récentes tendent à sortir de la confidentialité. Cette
revue propose de présenter l’état des connaissances en ce domaine
et de tenter d’apporter des éléments constructifs et dépassionnés
au débat en résumant les différents travaux actuellement
disponibles sur les liens entre la consommation de cannabis et le
risque de cancer ainsi que les études réalisées concernant l’usage
des cannabinoïdes à visée antitumorale ou dans le cadre des soins
de support.
État des lieux de la consommation en France
Avant de se focaliser sur les liens entre cannabis et cancer, un
descriptif de la consommation en France s’avère nécessaire.
La publication du volet français de l’enquête Espad 2003
(European School Survey Project on Alcohol and other Drugs) permet
d’établir la situation actuelle parmi la population des jeunes de
12 à 18 ans [2]. Ce travail a été réalisé auprès de plus de
16 000 élèves scolarisés dans 400 établissements du second
degré. Il en ressort que 88 % des garçons de 12 à 18 ans
et 84 % des filles du même âge ont déjà consommé l’un des
trois produits psychoactifs les plus diffusés : alcool, tabac
ou cannabis (( figure 1A )). À
18 ans, 66 % des garçons et 52 % des filles ont déjà
testé le cannabis ; 21 % des garçons et 7 % des
filles fument plus de 10 joints par mois. À titre de
comparaison, la consommation régulière d’alcool concerne 10 %
des garçons et 5 % des filles de la même tranche d’âge ((
figure 1B
)). L’augmentation de l’usage de cannabis pose des interrogations
en termes de politique d’éducation de la santé et d’information. Le
tabagisme quotidien semble en revanche en régression, même s’il
concerne tout de même 37 % des garçons et 34 % des filles
à 18 ans.
En Europe, la consommation du cannabis correspond
essentiellement à l’inhalation, mélangé à du tabac. L’ingestion,
usage traditionnel, reste plus limitée. Les dénominations de la
substance diffèrent selon le lieu de production et le mode de
préparation (herbe, bangh, haschich, huile).
L’une des premières descriptions cliniques après usage aigu de
cannabis remonte à 1845. Moreau de Tours, dans son traité Du
haschich et de l’aliénation mentale, décrivait l’ivresse cannabique
associant un sentiment de bien-être, une excitation, des erreurs
d’appréciation de l’espace, des perceptions sensorielles
accrues à type de modifications auditives, de synesthésies et
d’expériences hallucinatoires riches. La littérature scientifique
confirme ces données et en souligne les conséquences
psychiatriques, les effets cognitifs et comportementaux liés à son
usage répété. Dans le contexte de consommation régulière, ces
conséquences sont dominées par l’altération cognitive induite par
le cannabis (attention, mémoire), le syndrome amotivationnel et les
risques sociaux associés (difficultés scolaires ou
professionnelles, problèmes judiciaires éventuels). Le risque de
dépendance est estimé entre 5 et 10 %. Les altérations des
fonctions cognitives peuvent persister à l’arrêt de l’intoxication,
en particulier avec des troubles mnésiques portant sur
l’apprentissage et le rappel de données nouvelles [3]. Enfin,
différentes pathologies peuvent se révéler ou s’aggraver après
usage régulier de cannabis (troubles psychotiques, troubles
anxieux, troubles thymiques). Considérer le cannabis comme un mode
d’entrée dans une toxicomanie dite dure reste critiquable et, sur
cette question, les débats les plus vifs peuvent naître.
Le cannabis est-il un agent carcinogène ?
La consommation régulière de cannabis se traduit-elle par une
augmentation du risque de cancer, en particulier du poumon ou de la
sphère ORL ? Afin d’aborder cette question, plusieurs aspects
peuvent être évoqués : la toxicologie, l’anatomopathologie et,
bien entendu, l’épidémiologie.
En premier lieu, il convient de noter que le THC et les autres
cannabinoïdes ne semblent pas carcinogènes d’après des tests de
mutagénicité in vitro [4] ou d’après des tests cutanés chez la
souris [5]. La fumée de cannabis présente en revanche des effets
carcinogènes [6]. Elle contient des carcinogènes communs avec le
tabac (hydrocarbures polycycliques aromatiques, nitrosamines,
aldéhydes réactifs…) [7]. L’inhalation souvent plus profonde et
plus prolongée fait suspecter une augmentation de l’imprégnation
pulmonaire en goudrons [8].
Plusieurs études ont analysé l’impact de la consommation de
cannabis sur l’épithélium bronchique. La plupart de ces travaux
portent sur des populations limitées de non-fumeurs et de fumeurs
de cannabis et/ou de tabac, cherchant à mettre en évidence le rôle
carcinogène du cannabis. Ainsi, Fliegel et al. [9] ont comparé des
biopsies de sujets non fumeurs et de consommateurs et décrit une
augmentation des altérations histologiques de la muqueuse
bronchique en cas de consommation de tabac ou de cannabis, la
prévalence des anomalies s’avérant la plus élevée quand les deux
produits sont fumés, suggérant un effet additif. Ces aspects ont
été précisés lors d’une analyse du profil d’expression en
immunohistochimie de prélèvements de muqueuse bronchique réalisés
dans des populations du même ordre. Une augmentation de
l’expression de Ki67 et du REGF (récepteur à l’epidermal growth
factor) est observée chez les sujets consommateurs par rapport aux
sujets non fumeurs, avec, là encore, une différence
particulièrement marquée en cas de consommation conjointe de tabac
et de cannabis [10]. Les hypothèses pour expliquer l’action du
cannabis reposent sur une éventuelle baisse de l’immunité en cas
d’exposition au cannabis [11, 12] et sur une possible induction
enzymatique par le cannabis de cytochromes P450 (en particulier le
CYP1A1), eux-mêmes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes
du tabac [13].
Alors qu’il existe des arguments moléculaires pour suspecter un
rôle potentiellement carcinogène de la fumée de cannabis, les
principales études épidémiologiques analysant cette question n’ont
pas mis en évidence à ce jour d’augmentation du risque de cancer
chez les fumeurs de cannabis. Dans une étude conduite
entre 1979 et 1993 en Californie chez 64 855 sujets
interrogés sur leur consommation de tabac et de cannabis, le risque
global de cancer n’était pas modifié par l’usage de cannabis, quel
que ce soit le sexe. Chez les sujets tabagiques, la consommation de
cannabis n’était pas associée à une modification du risque. Sur le
plan épidémiologique, l’éventuelle synergie carcinogène
tabac-cannabis n’était donc pas confirmée [14]. Toutefois, cette
étude n’évalue pas l’impact de la quantité de cannabis consommé sur
le risque de cancer. Certaines données ont en revanche conduit à
suspecter un rôle du cannabis dans la survenue des cancers
pulmonaire ou ORL des sujets jeunes [15] mais cette notion n’est
pas retrouvée dans des études plus récentes [16]. L’ensemble de ces
éléments doit être considéré avec précaution, le mode de
consommation restant un facteur confondant important (intoxication
tabagique associée, interrogations sur les résines pouvant contenir
différents produits carcinogènes le plus souvent non identifiés).
Enfin, il est à craindre que les effets des augmentations récentes
de la consommation de cannabis parmi les jeunes ne soient pas
encore manifestés, justifiant la plus grande rigueur dans les
études à venir sur le sujet.
Utilisation des cannabinoïdes à visée antitumorale ?
Le propos n’est évidemment pas ici de chercher à démontrer un effet
antitumoral lié à la consommation de cannabis mais plutôt d’exposer
les travaux ayant analysé l’activité biologique des cannabinoïdes,
au sens large, sur les cellules tumorales. En effet, la désignation
de cannabinoïdes regroupe un grand nombre de substances [1] :
- – les cannabinoïdes endogènes : anandamide (AEA) et
2-arachidonoglycérol ;
- – les cannabinoïdes naturels avec, comme nous l’avons
vu, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC)
au premier plan, mais aussi
le Δ8-tétrahydrocannabinol (Δ8-THC), le
cannabinol (CBN), le cannabidiol (CBD), etc. ;
- – de nombreux cannabinoïdes de synthèse ayant une
affinité variable sur les deux récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2
(HU210, HU211, etc.).
Dès les années 1970, des travaux ont été commencés afin de
déterminer l’activité antiproliférative propre de certains de ces
composés. L’article princeps en ce domaine a été publié en 1975
dans le Journal of National Cancer Institute par Munson et al.
[17]. Il s’agissait alors d’études menées sur une lignée cellulaire
d’adénocarcinome pulmonaire et montrant une inhibition de la
prolifération in vitro ainsi qu’une diminution de la croissance
tumorale sur modèle de xénogreffe et une augmentation de la survie
des souris avec une utilisation du Δ9-THC, du
Δ8-THC et du CBN mais non avec celle du CBD.
Dans les années suivantes, peu de travaux complémentaires ont
été menés dans ce domaine jusqu’au début des années 1990 où l’étude
des cannabinoïdes est redevenue un sujet d’intérêt avec de
multiples publications concernant des travaux in vitro ou sur
modèles de xénogreffes. Diverses lignées cellulaires ont été
considérées (lignées issues de cancers pulmonaires, mammaires,
coliques, thyroïdiens, de leucémie ou de glioblastome) montrant une
action antiproliférative du THC ou de certains cannabinoïdes de
synthèse (tableau 1( Tableau 1
)).
Les mécanismes d’action évoqués diffèrent selon les articles.
Trois domaines ont particulièrement été analysés : l’induction
de l’apoptose, l’immunomodulation et l’effet anti-angiogénique.
L’action pro-apoptotique est à ce jour le mécanisme le plus
étudié, en particulier sur des modèles de prolifération lymphoïde
[18, 19] ou des lignées de tumeur gliale [20-22]. Des travaux
récents montrent sur ces dernières une induction de l’apoptose in
vitro ou sur xénogreffes en utilisant des agonistes spécifiques des
récepteurs CB2, qui ne sont pas impliqués dans les effets
psychoactifs des cannabinoïdes, sans activité sur les cellules
gliales normales [20]. Ces expériences, si elles sont confirmées,
pourraient laisser entrevoir un rapport bénéfice/toxicité
favorable.
Concernant l’immunomodulation potentiellement induite par les
cannabinoïdes, les travaux sont plus discordants et semblent moins
convaincants. Alors que les cannabinoïdes à hautes concentrations
semblent induire une apoptose des lymphocytes [12, 23], les mêmes
molécules auraient plutôt une activité stimulatrice de la
prolifération des lymphocytes à faibles concentrations [24].
L’impact thérapeutique réel serait alors plus difficile à
évaluer.
Enfin, l’action anti-angiogénique des cannabinoïdes a été
rapportée plus récemment avec des études montrant une diminution de
l’expression du VEGF et des métalloprotéases intratumorales [25,
26], en particulier sur des modèles de lignées cellulaires de
glioblastome avec l’utilisation d’agonistes spécifiques du
récepteur CB2 [27].
L’ensemble de ces travaux démontre un intérêt grandissant pour
l’utilisation potentielle antitumorale des cannabinoïdes.
Toutefois, alors que les publications se multiplient ces dernières
années (( figure 2 )), il
convient de rester attentif aux inévitables effets de mode en ce
domaine. Les différents mécanismes d’action étudiés à ce jour
correspondent à vrai dire aux domaines les plus en vue ces derniers
temps (apoptose, immunomodulation et, depuis quelques années,
action anti-angiogénique). Ces travaux restent des expériences
précliniques sur des modèles cellulaires dont nous connaissons les
limites. Ainsi, alors que de nombreux articles avaient rapporté une
action antitumorale des cannabinoïdes sur la lignée C6 de
glioblastome, une publication récente met en évidence un effet
inverse sur une autre lignée d’origine gliale U373-MG [28]. Les
questions du type de cannabinoïde considéré et celle de la
concentration optimale restent à ce jour en suspens.
Considérant toutefois que les données précliniques sont
suffisamment solides pour envisager une activité antitumorale des
cannabinoïdes [29], l’équipe madrilène de Manuel Guzman a commencé
une étude clinique de phases I-II évaluant la tolérance et
l’efficacité d’injections intratumorales de THC chez des patients
atteints de glioblastomes en rechute. Une publication préliminaire
rapporte une diminution de l’expression du VEGF et du VEGFR2 après
traitement par THC chez deux patients inclus dans ce protocole
(comparaison des niveaux d’expression sur des biopsies tumorales
réalisées avant et après traitement) [30]. Les données d’efficacité
n’ont pas été à ce jour communiquées.
Tableau 1 Action antitumorale des cannabinoïdes :
type de lignées cellulaires et molécules étudiées
(THC : Δ9-tétrahydrocannabinol ; JWH,
CT3, HU210, SR141716A, WIN, AEA sont des cannabinoïdes de
synthèse)
|
Type cellulaire
|
Molécules
|
Modèles
|
|
Poumon
|
THC
|
in vitro
|
|
xénogreffes
|
|
Glioblastome
|
THC, JWH, CT3
|
in vitro
|
|
xénogreffes
|
|
Lymphome/LAL
|
THC, HU210, JWH
|
in vitro
|
|
xénogreffes
|
|
Thyroïde
|
THC, SR141716A
|
in vitro
|
|
xénogreffes
|
|
Peau (C. spinocell.)
|
THC, WIN, JWH
|
in vitro
|
|
xénogreffes
|
|
Utérus
|
THC, AEA
|
in vitro
|
|
Sein
|
THC, CT3, AEA
|
in vitro
|
|
Côlon
|
AEA
|
in vitro
|
|
Prostate
|
THC, CT3
|
in vitro
|
Cannabis et soins de support
Quels patients ?
L’évaluation de la proportion et du profil des patients
utilisateurs de cannabis à des fins médicales reste difficile. Elle
doit tenir compte de différents paramètres tant endogènes
(pathologies sous-jacentes, tolérance des traitements
antérieurement reçus…) qu’exogènes (mentalités, législation sur le
cannabis…).
Une étude rétrospective menée en Catalogne sur 2 250 patients et
publiée en 2004 mérite d’être citée, du fait de la proximité
géographique et législative de cette région avec la France [31].
Dans cette population, 6 % des patients déclaraient consommer
du cannabis à visée symptomatique. Plus de la moitié d’entre eux
souffraient d’un cancer, les autres étant atteints essentiellement
de troubles neurologiques (sclérose en plaques en particulier) ou
d’une infection par le VIH. Le profil type du patient-consommateur
est inattendu : il s’agit d’une femme (deux tiers des cas) de
45 ans, consommant sur une période de 3 à 12 mois, sans
recommandation médicale dans 87 % des cas. Aucune posologie
standard n’a été identifiée, le patient utilisant ce qui le calme.
Ces patients ont rapporté, dans près d’un cas sur deux, une
amélioration de leur sommeil, un meilleur contrôle de leurs nausées
ainsi qu’un effet antalgique et orexigène. Les effets secondaires
restaient modestes, en comparaison de ceux des autres stupéfiants
utilisés en médecine : sécheresse buccale, modifications de
l’humeur, troubles de la mémoire ou irritation oculaire. Ils
étaient signalés dans 25 à 50 % des cas. Une bradycardie était
rapportée chez 8 % des patients, une hypotension chez 5 %
d’entre eux.
Quelques pays ont légalisé l’utilisation médicale du cannabis,
en particulier le Canada ou certains états des États-Unis
d’Amérique. Dans le système canadien, un registre est tenu par un
institut national en charge de la distribution des licences aux
patients faisant, avec certificat médical, la demande d’un
traitement par cannabis. Il est important de signaler qu’en
mars 2005 au Canada, qui compte plus de 30 millions
d’habitants, seuls 813 patients sont détenteurs d’une
autorisation de détenir du cannabis à but thérapeutique, parmi
lesquels 574 patients cultivateurs, une autorisation
supplémentaire pouvant être demandée en ce sens, également délivrée
par l’état (http://www.hc-sc.gc.ca/hecs-sesc/ocma/). La
légalisation n’a pas été une porte ouverte aux abus. Le faible taux
de demande (environ 50 par mois) atteste de la réticence non
seulement du corps médical à prescrire du cannabis à visée
symptomatique mais aussi des patients à considérer cette
possibilité. En Europe, seuls les Pays-Bas proposent une
législation similaire, et le volume des prescriptions reste
également limité dans un pays où la consommation de cannabis est
pourtant légalisée et acceptée [32]. D’autres états ont autorisé la
commercialisation de cannabinoïdes de synthèse mais, dans la
majorité des autres pays européens, l’utilisation médicale du
cannabis reste strictement illégale (( figure 3 )).
Quels effets ?
Une des explications du faible intérêt porté par la communauté
médicale aux propriétés thérapeutiques du cannabis peut être liée à
la faiblesse de leur évaluation scientifique. Différentes études
permettent toutefois de préciser les propriétés du cannabis et des
différents cannabinoïdes utilisés sous forme purifiée. Les
cannabinoïdes pourraient avoir une efficacité sur des affections
aussi variées que l’épilepsie, le glaucome, les troubles
neurologiques dégénératifs ou l’asthme. Concernant les symptômes
prédominants chez les patients souffrant de cancer et sur lesquels
les cannabinoïdes pourraient présenter une utilité, les données
publiées méritent d’être détaillées en précisant les implications
actuelles en pratique courante.
Cannabinoïdes : effet antalgique
L’utilisation des cannabinoïdes comme antalgiques ne repose pas que
sur des rapports anecdotiques d’efficacité chez certains patients.
Chez le rat, elle module la neurotransmission de la douleur aiguë
comme chronique par inhibition des canaux calciques de type P/Q et
activation des canaux potassiques [33, 34]. Le récepteur aux
cannabinoïdes CB1 est exprimé dans les territoires impliqués dans
la douleur, tant au niveau central (substance grise
périventriculaire du mésencéphale par exemple) que médullaire ou
périphérique. Un effet antalgique « pan-neurologique » a
été démontré, par des études tant électrophysiologiques que
comportementales chez le rat, ces dernières pouvant toutefois être
critiquées car les cannabinoïdes à haute dose induisent une
catalepsie qui pourrait fausser les analyses comportementales.
Plusieurs données illustrent l’implication du système
endocannabinoïde dans le contrôle antalgique, comme la
surexpression induite des récepteurs centraux CB1 ou le relargage
d’amantadine (un endocannabinoïde) par la douleur [35-37]. D’autres
travaux ont récemment également suggéré l’implication du récepteur
CB2 dans le contrôle antalgique [38]. Les modèles animaux ont ainsi
permis de définir le mode d’action antalgique des cannabinoïdes et
fournissent un rationnel préclinique cohérent pour le développement
d’études chez l’homme [39, 40].
Une revue de la littérature publiée en 2001 concluait à une
efficacité modeste des cannabinoïdes dans le traitement des
douleurs nociceptives (équivalent, au mieux, à 60 mg de
codéine). Seuls neuf essais solides avaient été retenus, cinq
concernant la douleur des patients atteints de cancer. La
conclusion était néanmoins plus prometteuse quant à l’efficacité
des cannabinoïdes dans les douleurs neurogènes [41]. Cette
hypothèse a été récemment précisée par trois essais randomisés
[42-44]. Dans le travail de Zajicek et al., 600 patients
atteints de sclérose en plaque ont été inclus et randomisés dans
trois groupes de traitement : placebo, THC ou extraits de
cannabis [43]. Aucune différence significative n’a été observée sur
le critère principal de l’étude, la réduction de la spasticité
mesurée par un score clinique. Les auteurs préconisaient néanmoins
la poursuite d’essais thérapeutiques avec ces composés car leurs
résultats suggéraient une efficacité des cannabinoïdes sur d’autres
paramètres cliniques, dont les douleurs. Les deux autres essais ont
évalué spécifiquement l’effet antalgique du dronabinol[44] ou d’un
dérivé synthétique du THC, le CT3 [42], contre placebo dans des
populations présentant un profil similaire mais avec des effectifs
plus réduits (24 et 32 patients respectivement). La diminution
de la douleur est significative et semble précoce, avec un profil
d’effet secondaire plus avantageux pour le CT3. Une confirmation de
ces résultats sur de grands effectifs est bien sûr nécessaire, en
particulier chez les patients dont la douleur neurogène est liée à
une lésion cancéreuse. C’est probablement pour l’instant le domaine
le plus porteur et le mieux accepté par le corps médical, comme
l’atteste une étude sur 200 patients néerlandais chez lesquels
du cannabis avaient été prescrit [45]. Seuls 8 % des patients
souffraient d’un cancer, et 42 % étaient porteurs d’une
sclérose en plaques. Crampes et douleurs représentaient les
principaux motifs de prescription.
Globalement, à ce jour, les conclusions des études sur
l’utilisation antalgique des cannabinoïdes indiquent donc que ces
molécules présentent une action supérieure au placebo mais guère
différente de celle de la codéine. Seule la confirmation d’une
efficacité dans les douleurs neurogènes pourrait faire envisager un
emploi de certains cannabinoïdes à visée antalgique, sous réserve
d’un contrôle des effets psychotropes.
Cannabinoïdes : effets anti-émétiques
L’effet anti-émétique est la première propriété des cannabinoïdes à
avoir été testée par des essais thérapeutiques. C’est pour cette
indication que le dronabinol, un THC synthétique, a reçu
l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) aux
États-Unis dès 1985. Plusieurs dizaines d’études ont été publiées
sur ce sujet, de nature très hétérogène, avec des travaux s’étalant
sur de nombreuses années depuis les années 1980. Leur
interprétation est parfois difficile car ces articles peuvent être
influencés par la subjectivité de l’auteur. Ainsi, une revue de la
littérature publiée en 1997 encourageant l’usage anti-émétique du
cannabis avait suscité de vives polémiques [46-49]. Plus récemment,
Tramer et al. [50] ont publié en 2001 une analyse quantitative des
études évaluant le potentiel anti-émétique des cannabinoïdes pour
les nausées induites par la chimiothérapie. Cette publication reste
d’actualité puisque aucun essai randomisé n’a été publié dans
l’intervalle. Les auteurs ont analysé les données de 1 366
patients, issues d’une sélection rigoureuse de 30 essais
randomisés. Ces essais portaient essentiellement sur l’évaluation
en contexte de chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante
de deux cannabinoïdes de synthèse, le nabinol (16 essais) et le
dronabinol (13 essais), le levonantradol évalué dans un essai
n’ayant pas été commercialisé. Les patients du bras témoin
recevaient un neuroleptique vrai ou dérivé (20 essais), ou bien un
placebo (10 essais). Dans tous les essais, la réduction des nausées
et des vomissements était supérieure dans le bras cannabinoïde par
rapport au groupe témoin. Les effets secondaires étaient plus
fréquents dans le bras cannabinoïdes, même si certains d’entre eux
étaient considérés comme positifs par les patients (euphorie,
sédation). Néanmoins, les problèmes de tolérance ont conduit à plus
d’interruption de traitement dans le bras cannabinoïdes que dans le
bras témoin. Dix-huit essais ont évalué les demandes des
patients : il en ressort qu’ils préféraient poursuivre les
cannabinoïdes dans 38 à 90 % des cas pour les cycles
ultérieurs de chimiothérapie. Quelques remarques et réserves
doivent être émises sur ces données. En premier lieu, ces essais
n’évaluent pas les cannabinoïdes face aux sétrons, probablement
plus efficaces et moins toxiques pour le contrôle des nausées
immédiates (24 premières heures). Pour les nausées retardées
(2e au 5e jour), les sétrons ne permettent un
contrôle des nausées que chez 50 % des patients recevant plus
de 50 mg/m2 de cisplatine et ne constituent pas le
traitement de référence [51, 52]. Même si de nouvelles stratégies
émergent actuellement dans ce domaine, les nausées retardées
pourraient être une indication potentielle des cannabinoïdes qui
semblent présenter un profil de tolérance favorable et un modeste
coût. Malheureusement, aucune publication à ce jour ne considère
comme critère principal le contrôle des nausées retardées. Par
ailleurs, le faible effectif de ces études (seules 4 études ont
inclus plus de 100 patients) a pu conduire à une mauvaise
estimation de l’efficacité des cannabinoïdes. Enfin, aucune
relation dose-réponse au cannabis n’a pu être établie et les études
pharmacocinétiques n’ont pas permis d’élucider ce point [53, 54].
En conclusion, les cannabinoïdes ont une activité objective
contre les nausées chimio-induites mais ils ne peuvent être
recommandés actuellement car non évalués face aux protocoles
anti-émétiques modernes.
Cannabinoïdes : effet orexigène
L’anorexie et la cachexie touchent plus de la moitié des patients
atteints de cancer avancé [55]. Seuls les corticoïdes et les
progestatifs ont un effet reconnu sur ces symptômes, mais au prix
d’effets secondaires importants [56]. L’effet orexigène du cannabis
est spontanément rapporté par de nombreux consommateurs sains et
des données précliniques confortent cette observation [57, 58]. En
1992, la FDA a élargi l’indication du dronabinol aux anorexies et
cachexies secondaires à l’infection à VIH. Dans le domaine du
cancer, trop peu d’arguments plaident en faveur de l’activité
orexigène des cannabinoïdes pour recommander leur utilisation [46].
Une seule étude clinique d’envergure a été publiée sur ce sujet,
randomisant 469 patients dans trois bras : dronabinol seul,
acétate de mégestrol seul ou traitement combiné [59]. L’essai
conclut à une supériorité du traitement progestatif seul, mais ne
ferme pas le débat. Il est possible que l’absence d’efficacité du
dronabinol soit liée à un sous-dosage, comme en témoignerait son
inhabituel profil de tolérance dans cette étude. Il n’y a cependant
aucune étude solide supportant l’utilisation du cannabis comme
orexigène en pratique clinique à ce jour.
Considérant l’ensemble de ces résultats, les données actuelles
ne conduisent pas à envisager une utilisation large des
cannabinoïdes dans le cadre des soins de support en cancérologie
mais le manque d’études contrôlées pourrait biaiser cette
constatation. Plusieurs points méritent d’être précisés, en
particulier en termes de molécules à évaluer (extraits de
cannabis ? THC ? cannabinoïdes de synthèse ?) ou de
posologie. Face à une utilisation pragmatique, légalisée dans
certains pays ou interdite en France, il est important de rester à
l’écoute des effets décrits par les patients ainsi que de leurs
attentes, la consommation de cannabis pouvant dans ce cadre
correspondre à une volonté de meilleur contrôle sur leurs symptômes
ou à un désir d’anxiolyse.
Conclusion
Le cannabis est actuellement un problème de santé publique, dont
les aspects dépassent largement le cadre de la cancérologie. Il
demeure essentiel de distinguer les études sur le cannabis des
recherches sur l’utilisation ciblée de certains cannabinoïdes à
visée symptomatique ou à visée antitumorale, des travaux
complémentaires restant indispensables pour préciser la place de
ces molécules. Même si, à ce jour, aucun lien épidémiologique n’a
pu être démontré entre consommation de cannabis et incidence des
cancers, des études prospectives doivent être mises en place pour
analyser les conséquences, carcinologiques mais aussi
psychosociales, de l’augmentation importante de la consommation de
cannabis chez les jeunes, mise en évidence par l’étude européenne
Espad.
Références
1 Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G,
Casellas P, Devane WA, et al. International Union of
Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors.
Pharmacol Rev, 2002.
2 Choquet M, Beck F, Hassler C, Spilka S,
Morin D, Legleye S. Les substances psychoactives chez les
collégiens et lycéens : consommations en 2003 et évolutions
depuis dix ans. Tendances. Inserm & OFDT, 2004.
3 Grant S, Contoreggi C, London ED. Drug abusers
show impaired performance in a laboratory test of decision making.
Neuropsychologia 2000 ; 38 : 1180-7.
4 Hall W, MacPhee D. Cannabis use and cancer.
Addiction 2002 ; 97 : 243-7.
5 Chan PC, Sills RC, Braun AG, Haseman JK,
Bucher JR. Toxicity and carcinogenicity of delta
9-tetrahydrocannabinol in Fischer rats and B6C3F1 mice. Fundam Appl
Toxicol 1996 ; 30 : 109-17.
6 MacPhee D. Effects of marijuana on cell nuclei : a
review of the literature relating to the genotoxicity of cannabis.
In The health effects of cannabis. Toronto : Centre for
Addiction and Mental Health, 1999.
7 Leuchtenberger C. Effects of marijuana (cannabis) smoke
on cellular biochemistry of in vitro test systems, In Cannabis and
health hazards. Toronto : Addiction Research Foundation,
1983.
8 Wu TC, Tashkin DP, Djahed B, Rose JE.
Pulmonary hazards of smoking marijuana as compared with tobacco. N
Engl J Med 1988 ; 318 : 347-51.
9 Fligiel SE, Roth MD, Kleerup EC,
Barsky SH, Simmons MS, Tashkin DP. Tracheobronchial
histopathology in habitual smokers of cocaine, marijuana, and/or
tobacco. Chest 1997 ; 112 : 319-26.
10 Barsky SH, Roth MD, Kleerup EC,
Simmons M, Tashkin DP. Histopathologic and molecular
alterations in bronchial epithelium in habitual smokers of
marijuana, cocaine, and/or tobacco. J Natl Cancer Inst 1998 ;
90 : 1198-205.
11 Baldwin GC, Tashkin DP, Buckley DM,
Park AN, Dubinett SM, Roth MD. Marijuana and cocaine
impair alveolar macrophage function and cytokine production. Am J
Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 1606-13.
12 Zhu LX, Sharma S, Stolina M, Gardner B,
Roth MD, Tashkin DP, et al.
Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2
receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. J Immunol
2000 ; 165 : 373-80.
13 Roth MD, Marques-Magallanes JA, Yuan M,
Sun W, Tashkin DP, Hankinson O. Induction and
regulation of the carcinogen-metabolizing enzyme CYP1A1 by
marijuana smoke and delta (9)-tetrahydrocannabinol. Am J Respir
Cell Mol Biol 2001 ; 24 : 339-44.
14 Sidney S, Quesenberry CP, Friedman GD,
Tekawa IS. Marijuana use and cancer incidence (California,
United States). Cancer Causes Control 1997 ; 8 :
722-8.
15 Zhang ZF, Morgenstern H, Spitz MR,
Tashkin DP, Yu GP, Marshall JR, et al.
Marijuana use and increased risk of squamous cell carcinoma of the
head and neck. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999 ;
8 : 1071-8.
16 Llewellyn CD, Linklater K, Bell J,
Johnson NW, Warnakulasuriya S. An analysis of risk
factors for oral cancer in young people : a case-control
study. Oral Oncol 2004 ; 40 : 304-13.
17 Munson AE, Harris LS, Friedman MA,
Dewey WL, Carchman RA. Antineoplastic activity of
cannabinoids. J Natl Cancer Inst 1975 ; 55 : 597-602.
18 Powles T, te Poele R, Shamash J,
Chaplin T, Propper D, Joel S, et al.
Cannabis-induced cytotoxicity in leukemic cell lines : the
role of the cannabinoid receptors and the MAPK pathway. Blood
2005 ; 105 : 1214-21.
19 McKallip RJ, Lombard C, Fisher M,
Martin BR, Ryu S, Grant S, et al. Targeting CB2
cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant
lymphoblastic disease. Blood 2002 ; 100 : 627-34.
20 Sanchez C, De Ceballos ML, Del Pulgar TG,
Rueda D, Corbacho C, Velasco G, et al.
Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the
CB (2) cannabinoid receptor. Cancer Res 2001 ; 61 :
5784-9.
21 Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C,
Brachet P, Guzman M. Delta9-tetrahydrocannabinol induces
apoptosis in C6 glioma cells. FEBS Lett 1998 ; 436 :
6-10.
22 Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del
Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti-tumoral
action of cannabinoids : involvement of sustained ceramide
accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation.
Nat Med 2000 ; 6 : 313-9.
23 Schwarz H, Blanco FJ, Lotz M. Anadamide, an
endogenous cannabinoid receptor agonist inhibits lymphocyte
proliferation and induces apoptosis. J Neuroimmunol 1994 ;
55 : 107-15.
24 Derocq JM, Segui M, Marchand J, Le Fur G,
Casellas P. Cannabinoids enhance human B-cell growth at low
nanomolar concentrations. FEBS Lett 1995 ; 369 :
177-82.
25 Portella G, Laezza C, Laccetti P, De
Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M. Inhibitory
effects of cannabinoid CB1 receptor stimulation on tumor growth and
metastatic spreading : actions on signals involved in
angiogenesis and metastasis. FASEB J 2003 ; 17 :
1771-3.
26 Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J,
Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Huffman JW,
et al. Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in
vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest
2003 ; 111 : 43-50.
27 Blazquez C, Casanova ML, Planas A, Del
Pulgar TG, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ,
et al. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB
J 2003 ; 17 : 529-31.
28 Hart S, Fischer OM, Ullrich A. Cannabinoids
induce cancer cell proliferation via tumor necrosis factor
alpha-converting enzyme (TACE/ADAM17)-mediated transactivation of
the epidermal growth factor receptor. Cancer Res 2004 ;
64 : 1943-50.
29 Velasco G, Galve-Roperh I, Sanchez C,
Blazquez C, Guzman M. Hypothesis : cannabinoid
therapy for the treatment of gliomas? Neuropharmacology 2004 ;
47 : 315-23.
30 Blazquez C, Gonzalez-Feria L, Alvarez L,
Haro A, Casanova ML, Guzman M. Cannabinoids inhibit
the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas. Cancer
Res 2004 ; 64 : 5617-23.
31 Collège des pharmaciens de la province de Barcelone.
www.farmaceuticonline.com (en espagnol), 2004.
32 De Jong FA, Engels FK, Mathijssen RH, van
Zuylen L, Verweij J, Peters RP, et al.
Medicinal cannabis in oncology practice : still a bridge too
far? J Clin Oncol 2005 ; 23 : 2886-91.
33 Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. Prog
Neurobiol 1999 ; 58 : 315-48.
34 Walker JM, Huang SM. Cannabinoid analgesia.
Pharmacol Ther 2002 ; 95 : 127-35.
35 Siegling A, Hofmann HA, Denzer D,
Mauler F, De Vry J. Cannabinoid CB (1) receptor
upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain. Eur J
Pharmacol 2001 ; 415 : R5-R7.
36 Walker JM, Huang SM, Strangman NM,
Tsou K, Sanudo-Pena MC. Pain modulation by release of the
endogenous cannabinoid anandamide. Proc Natl Acad Sci USA
1999 ; 96 : 12198-203.
37 Hohmann AG, Suplita RL, Bolton NM,
Neely MH, Fegley D, Mangieri R, et al. An
endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature
2005 ; 435 : 1108-12.
38 Scott DA, Wright CE, Angus JA. Evidence that
CB-1 and CB-2 cannabinoid receptors mediate antinociception in
neuropathic pain in the rat. Pain 2004 ; 109 :
124-31.
39 Baker D, Pryce G, Giovannoni G,
Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet
Neurol 2003 ; 2 : 291-8.
40 Meng ID, Manning BH, Martin WJ,
Fields HL. An analgesia circuit activated by cannabinoids.
Nature 1998 ; 395 : 381-3.
41 Campbell FA, Tramer MR, Carroll D,
Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Are cannabinoids
an effective and safe treatment option in the management of pain? A
qualitative systematic review. Br Med J 2001 ; 323 :
13-6.
42 Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I,
Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic
cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain : a randomized
controlled trial. JAMA 2003 ; 290 : 1757-62.
43 Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D,
Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment
of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis
(CAMS study) : multicentre randomised placebo-controlled
trial. Lancet 2003 ; 362 : 1517-26.
44 Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the
cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis?
Randomised double blind placebo controlled crossover trial. Br Med
J 2004 ; 329 : 253.
45 Erkens JA, Janse AF, Herings RM. Limited use
of medicinal cannabis but for labeled indications after
legalization. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2005.
46 Voth EA, Schwartz RH. Medicinal applications of
delta-9-tetrahydrocannabinol and marijuana. Ann Intern Med
1997 ; 126 : 791-8.
47 Lapey JD. Medicinal uses of marijuana. Ann Intern Med
1997 ; 127 : 1134-5.
48 Bayer R. Medicinal uses of marijuana. Ann Intern Med
1997 ; 127 : 1134 ; (author reply 1135).
49 O’Connell TJ. Medicinal uses of marijuana. Ann Intern
Med 1997 ; 127 : 1134 ; (author reply 1135).
50 Tramer MR, Carroll D, Campbell FA,
Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Cannabinoids for
control of chemotherapy induced nausea and vomiting :
quantitative systematic review. Br Med J 2001 ; 323 :
16-21.
51 ESMO Recommendations for prophylaxis of chemotherapy-induced
nausea and vomiting (NV). Ann Oncol 2001 ; 12 :
1059-60.
52 Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer.
Standards options et recommandations pour l’utilisation des
médicaments anti-émétiques en cancérologie. Montrouge : John
Libbey Eurotext, 1997.
53 Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC,
Goldberg NH, Seipp CA, Barofsky I, et al.
Delata-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in cancer patients
receiving high-dose methotrexate. A prospective, randomized
evaluation. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 819-24.
54 Frytak S, Moertel CG, O’Fallon JR,
Rubin J, Creagan ET, O’Connell MJ, et al.
Delta-9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic for patients
receiving cancer chemotherapy. A comparison with prochlorperazine
and a placebo. Ann Intern Med 1979 ; 91 : 825-30.
55 Tchekmedyian NS, Zahyna D, Halpert C,
Heber D. Clinical aspects of nutrition in advanced cancer.
Oncology 1992 ; 49(Suppl 2) : 3-7.
56 Desport JC, Blanc-Vincent MP,
Gory-Delabaere G, Bachmann P, Beal J,
Benamouzig R, et al. Standards, Options and
Recommendations (SOR) for the use of appetite stimulants in
oncology. Work group. Federation of the French Cancer Centres
(FNCLCC)]. Bull Cancer 2000 ; 87 : 315-28.
57 Williams CM, Kirkham TC. Observational analysis of
feeding induced by Delta9-THC and anandamide. Physiol Behav
2002 ; 76 : 241-50.
58 Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J,
Batkai S, Jarai Z, et al. Leptin-regulated
endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature
2001 ; 410 : 822-5.
59 Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL,
Sloan JA, Dakhil SR, Mailliard JA, et al.
Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for
cancer-associated anorexia : a North Central Cancer Treatment
Group study. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 567-73.
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