Oxaliplatine et cancers de l’ovaire

Véronique Dieras; Véronique Girre; Marie-Noëlle Guilhaume; Valérie Laurence; Laurent Mignot

	Version imprimable
	Version PDF

Oxaliplatine et cancers de l’ovaire

Bulletin du Cancer. Volume 93, 35-9, Numéro spécial, Février 2006, Synthèse

Résumé

Summary

Auteur(s) : Véronique Dieras, Véronique Girre, Marie-Noëlle Guilhaume, Valérie Laurence, Laurent Mignot , Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05.

Résumé : L’oxaliplatine a été développé dans les cancers de l’ovaire du fait de l’activité antitumorale observée in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux résistants au cisplatine. En monothérapie à la dose de 130 mg/m ² toutes les 3 semaines, les taux de réponse objective sont compris entre 16 et 29 % chez des patientes traitées en deuxième ou troisième ligne. En première ligne, dans un essai randomisé cyclophosphamide-cisplatine contre cyclophosphamide-oxaliplatine, il n’y a pas de différence dans les paramètres d’efficacité (réponse, survie sans progression et survie globale) entre les deux bras. Le profil de tolérance semble favoriser le bras oxaliplatine. De nombreuses associations avec différentes classes d’agents cytotoxiques (taxanes, gemcitabine, doxorubicine liposomale) ont été développées avec des résultats prometteurs.

Mots-clés : cancer de l’ovaire, oxaliplatine, analogue de platine, résistance au platine

ARTICLE

Auteur(s) : Véronique Dieras, Véronique Girre, Marie-Noëlle Guilhaume, Valérie Laurence, Laurent Mignot

Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05

Les cancers de l’ovaire représentent la pathologie gynécologique la plus létale. La plupart des femmes présentant un cancer de l’ovaire sont diagnostiquées à un stade avancé (Figo III ou IV) [1]. Ces dernières années, l’association cisplatine ou carboplatine avec le paclitaxel est devenue la référence de traitement de première ligne dans les cancers de l’ovaire [2]. Cependant, plus de 80 % des patientes vont rechuter, nécessitant la reprise d’une chimiothérapie. Le même traitement par l’association cisplatine ou carboplatine et taxol est souvent prescrit si la maladie est considérée comme potentiellement sensible au platine, avec des taux de réponse d’environ 30 %, bien que le pronostic soit meilleur chez les femmes ayant un intervalle libre long [3]. La plupart des patientes vont développer une résistance aux sels de platine, rendant ce traitement de seconde ligne moins efficace qu’en première ligne [4]. Les taux de réponse objective chez les patientes dont la maladie est résistante au cisplatine ou au carboplatine sont inférieurs à 20 % pour la plupart des agents testés et, souvent, la réponse est de courte durée [5, 6]. Les nouveaux agents présentant des mécanismes d’action différents et une meilleure tolérance sont à développer dans cette situation.L’oxaliplatine (trans-1-oxalato-diaminocyclohexane platinum, Eloxatin^®), un analogue diaminocyclohexane du cisplatine, présente un mécanisme d’action similaire à celui des sels de platine [7]. In vitro, il est plus puissant que le cisplatine, nécessitant moins d’adduits de platine pour obtenir un niveau égal de cytotoxicité [8]. De plus, c’est le sel de platine le plus actif dans les études précliniques dans les modèles de lignées cellulaires incluant des lignées de cancer de l’ovaire résistantes au cisplatine [9]. Les premières études cliniques dans les cancers de l’ovaire résistants au cisplatine ont montré des taux de réponse encourageants, incitant au développement d’études cliniques de première ligne et d’associations dans cette pathologie. Cette revue a pour but d’exposer une synthèse des résultats actuels de l’oxaliplatine dans les cancers de l’ovaire.

Oxaliplatine en monothérapie chez les patientes prétraitées

Trois études principales publiées mettent en évidence l’apport de l’oxaliplatine dans les traitements de seconde ligne, y compris chez des patientes lourdement prétraitées par cisplatine +/- paclitaxel dans les cancers de l’ovaire [10–12]. Les taux de réponse objective sont compris entre 16,5 et 29 % avec des survies sans progression comprises entre 2,8 et 5,25 mois et des survies globales entre 9,7 et 15 mois (tableau 1( Tableau 1 )).

Le premier rapport concerne une étude compassionnelle monocentrique chez des patientes non éligibles pour des essais de phase II [10]. Dans cette population lourdement prétraitée, le taux de réponse de 29 % est encourageant. La seconde étude est un essai de phase II avec définition des critères de chimiosensibilité selon Markman [3]. Elle s’adressait à des cancers de l’ovaire traités en seconde ou troisième ligne [11]. Quarante-huit patientes ont été incluses, 18 (43 %) étaient résistantes au platine et 11 (26 %) au paclitaxel. Le taux de réponse objective est de 26 % (IC95% = 14-42), 42 % (IC95% = 22-63) dans la population sensible au platine et 5,6% (IC95% = 6,6-11,8) dans la population résistante. La durée médiane de réponse est de 9,2 mois (6,6-11,8 mois) avec une survie sans progression (SSP) et une survie globale de respectivement 4,3 (3-5,7) et 15 mois (11,1-18,8).

Deux études de phase II randomisées ont confirmé cette activité en monothérapie. Dans la première, conduite par l’EORTC, les patientes étaient randomisées entre paclitaxel ou oxaliplatine [12]. Le taux de réponse est de 17 % (IC95% = 7-32) avec le paclitaxel et de 16 % (IC95% = 7-29) avec l’oxaliplatine. Dans la seconde, les patientes prétraitées par sels de platine recevaient en deuxième ou troisième ligne soit l’oxaliplatine (130 mg/m²), soit le topotecan (1,5 mg/m² de J1 à J5), toutes les 3 semaines. Cent cinquante-six patientes ont été incluses avec un intervalle libre sans progression après platine inférieur à 12 mois. Le taux de réponse est de 11,4 % avec oxaliplatine versus 8,9 % avec topotecan. Dans cette étude, l’oxaliplatine apparaît mieux toléré et semble plus actif [13].

Dans une étude de phase II s’adressant à des patientes résistantes ou réfractaires aux sels de platine (rechute avec un intervalle libre de moins de 6 mois ou progression sous traitement par sels de platine), l’oxaliplatine présente une faible activité avec un taux de réponse inférieur à 5 et 39 % de maladies stables d’une durée médiane de 5,6 mois (1,8-13,1) [14].
Tableau 1 Oxaliplatine en monothérapie dans les cancers de l’ovaire prétraités

Étude	Schéma	Patientes (nb)	Réponse objective (%)	Survie sans progression médiane (mois)	Survie globale médiane (mois)	Données de tolérance (% patients)
Chollet P. [10] Phase II protocole compassionnel	Oxa 100 mg/m² cycle 3 sem.	34 31 évaluables dont	29 %	ND	12 (range 2-54+)	Toxicité grade 3 (4) (OMS)
- anémie 6 (6) %
13 platine-S*	46 % platine-S*	- thrombopénie 9 (0) %
18 platine-R*	17 % platine-R*	- nausées, vomissements 13 (0) %
- diarrhées 9 (0)
- neuropathies 3 (1)
Piccart [12] Phase II randomisée multicentrique	Oxa 130 mg/m² (IV 2 h)	86				Toxicité grade 3-4 (NCIC)
- neurologique
cycle 3 sem. vs	Oxa 45	Oxa 16 % IC95% = 7-29	Oxa 12 sem	Oxa 4 sem	oxa 9% pacli 7%
pacli 175 mg/m² (IV 3 h) cycle 3 sem.	Pacli 41	Pacli 17 % IC95% = 7-32	Pacli 14 sem	Pacli 37 sem	- hématologique neutropénie Paclitaxel 22% thrombopénie Oxa 4%
Dieras V. [11] Phase II multicentrique	Oxa 130 mg/m² (IV 2 h) cycle 3 sem.	48 42 évaluables dont platine-S 24 platine-R 18 taxanes-R 11 Suivi médian 20 mois (range 10-33)	26 % IC95% = 14-42 Platine-S 42 % IC95% = 22-63 Platine-R 5,6 % IC95% = 0-27	4,3 IC95% = 3-5,7 Platine-S 7,3 Platine-R 3 Taxanes-R 4,3	15,0 IC95% = 11,1-18,8 Platine-S 20,2 Platine-R 9,7 Taxanes-R 9,7	Toxicité grade 3 -4 (NCIC) Diarrhée grade 4: 2% Thrombopénie grade 3-4: 15 % Neurotoxicité grade 3: 23 % Neutropénie grade 3 : 4 % Vomissements grade 3 : 8 %

Associations avec l’oxaliplatine

Dans les rechutes de cancer de l’ovaire, différentes drogues ont montré une activité antitumorale telles que la doxorubicine liposomale, le topotecan, l’hexaméthylmélamine, la gemcitabine, l’étoposide oral et le docetaxel. Dans cette situation, différentes études d’association ont été développées [15].

Oxaliplatine et sels de platine

Compte tenu de la résistance croisée incomplète observée dans les modèles précliniques entre cisplatine et oxaliplatine, l’association de ces deux sels de platine a été développée [16]. Chez 25 patientes lourdement prétraitées (nombre moyen de 3 lignes thérapeutiques), l’association oxaliplatine 130 mg/m² + cisplatine 100 mg/m² toutes les 3 semaines donne des résultats intéressants avec un taux de réponse objective de 40 % (tableau 2( Tableau 2 )).
Tableau 2 Association oxaliplatine (oxa) et cisplatine (cispla)

Etude	Schéma	Patientes (nb)	Réponse objective (%)	Survie sans progression médiane (mois)	Survie globale médiane (mois)	Données de tolérance (grade 3-4 OMS)
Soulié [16] Protocole compassionnel	Oxa 130 mg/m² (IV 2h) + cispla 100 mg/m² (IV 2 h) cycle 3 sem.	25 22 évaluables pour l’efficacité platine-S 12 platine-R 13 (critères de Marksmann) [3]	(ITT) 40 % IC95% = 21-61 Complète 8 % Partielle 32 % Platine-S 58 % IC95% = 28-85 Platine-R = 23% IC95% = 5-54	4 (range 1-15+)	11 (range 1-20)	Neutropénies 39 % des cycles Neutropénies fébriles 15 % des cycles Thrombopénies 34 % des cycles

Oxaliplatine et taxanes

Une étude compassionnelle associant oxaliplatine et paclitaxel chez des patientes prétraitées par sels de platine retrouve un taux de réponse objective de 48 % (IC95% = 31-66) avec un temps médian jusqu’à progression de 9 mois (7-12) et une survie globale de 25,2 mois (12-39) [17]. Cette association a ensuite été évaluée dans un essai de phase II incluant 45 patientes prétraitées par sels de platine [18]. Les résultats montrent un taux de réponse objective de 81 % , une SSP de 12 mois avec un profil de tolérance acceptable.

Les résultats préliminaires de deux études évaluant l’association docetaxel-oxaliplatine apparaissent encourageants (tableau 3( Tableau 3 )) [19,20].
Tableau 3 Association docetaxel (doce) et oxaliplatine (oxa)

Etude	Schéma	Patientes (nb)	Réponse objective (%)	Survie sans progression médiane (mois)	Survie globale médiane (mois)	Données de tolérance (grade 3-4 OMS par cycles)
Ferrandina G [19] Phase II patientes prétraitées non résistantes aux sels de platine	Doce 75 mg/m² J1 suivi de oxa 100mg/m² J1 Toutes 3 semaines	14 13 évaluables	53,9 % (4RC, 3RP)	16 sem (6-31)	ND	Hématologique : Neutropénie 33 % Non hématologique : Neuropathie 4,9 % Pas de thrombopénie sévère
Tournigand [20] Phase II	Docelox: Doce 75 mg/m² J1 Cycles suivant 8 mg/m² Si non-toxicité grade 3-4 Oxa 130 mg/m² J1 Toutes 3 semaines	29 incluses 26 évaluables 22 en 1^re ligne 4 en 2^e ligne	38 %	ND	ND	Neutropénie : grades 3-4 12 % par cycle à 75 38 % à 85 Neuropathie : 2 patientes grade 2 et 1 grade 3

Oxaliplatine et antimétabolites

- Oxaliplatine et 5-fluorouracile/leucovorine. Compte tenu de la synergie entre le 5-fluoro-uracile (5FU) et l’oxaliplatine observée dans les cancers coliques, cette association a été évaluée également dans les cancers de l’ovaire. Chez des patientes en rechute de cancer ovarien après une ou plusieurs lignes de chimiothérapie comportant des sels de platine, elle montre des résultats encourageants compte tenu des facteurs de pronostic péjoratifs de la population (tableau 4) [21]. Le protocole Folfox4 a été également évalué chez 38 patientes présentant une tumeur de l’ovaire résistante aux sels de platine, prétraitées par taxanes [22]. Le taux de réponse objective est de 29 % avec un temps médian à progression de 4,8 mois (2,5-17) et une survie médiane de 10 mois (0,2-36). Une neurotoxicité de grade 3-4 est observée chez 16 % des patientes ayant régressé après l’arrêt du traitement.
– Oxaliplatine et gemcitabine. L’association gemcitabine (1000 mg/m² à J1 et J8) et oxaliplatine (130 mg/m²) a été administrée chez 20 patientes [23]. Le taux de réponse est de 26 % (9-51) mais avec une toxicité hématologique de grade 3-4 limitante (thrombopénie 70 %, neutropénie 40 %). Le groupe Gineco a mené une étude de phase II avec Gemox (oxaliplatine 130 mg/m² à J1 et gemcitabine 1000 mg/m² à J1 et J8) chez 50 patientes en récidive précoce (< 6 mois) d’un cancer de l’ovaire préalablement traitées par sels de platine et taxanes [24]. Le taux de réponse est de 38 %, suggérant une synergie des deux drogues dans cette situation de résistance.

Oxaliplatine et doxorubicine liposomale

( Tableau 4 )La doxorubicine liposomale pégylée a été évaluée dans les cancers de l’ovaire et a obtenu une autorisation de mise sur le marché. Son association avec l’oxaliplatine a été évaluée dans un essai de phase II chez 46 patientes en seconde ligne thérapeutique après sels de platine [25]. Le taux de réponse objective est de 54 % dans la population évaluable et respectivement de 69 et 29 % dans la population sensible ou résistante aux sels de platine. Le temps jusqu’à progression est de 7,3 mois avec une survie médiane de 15,8 mois. De façon attendue, la neutropénie représente la toxicité la plus importante.
Tableau 4 Association oxaliplatine – 5-fluoro-uracile et leucovorine

Etude	Schéma	Patientes (nb)	Réponse objective (%)	Survie sans progression médiane (mois)	Survie globale médiane (mois)	Données de tolérance
Sundar [21] Phase II	Oxa 85 mg/m² J1 5FU 370 mg/m² J1, J8 Leuco 30 mg J1, J8 Cycles de 2 sem.	27 20 évaluables pour efficacité platine-S 6 platine-R 14	30 % IC95% = 15-52 Platine-S 50 % Platine-R 25 %	ND	10	Toxicités NCIC Neutropénies grade 3-4 15 % Thrombopénies grade 3-4 11 % Neuropathies Grade 3-4 8 %

Oxaliplatine en première ligne thérapeutique

Oxaliplatine et cyclophosphamide

Dans le cadre du traitement de première ligne de 177 patientes présentant un cancer de l’ovaire avancé, une étude de phases II-III a comparé l’association oxaliplatine 130 mg/m² + cyclophosphamide 1000 mg/m² toutes les 3 semaines (Oxac) versus cisplatine 100 mg/m² + cyclophosphamide 1000 mg/m² toutes les 3 semaines (CPC), qui représentait l’association de référence au moment de la mise en place de l’étude [26]. Les principales toxicités de grades 3-4 sont dans le bras Oxac : leucopénies (37 % des patients versus 56 %), anémies (7 versus 32 %) ; 10 % seulement des patientes traitées par l’oxaliplatine présentent une neurotoxicité au maximum de grade 2 (versus 4 % de grade 2 et 1 % de grades 3-4 dans le bras cisplatine). Dans le bras Oxac, 64 % des patientes évaluables chirurgicalement et 33 % des patientes évaluables cliniquement présentent une réponse objective et respectivement 67 et 42 % dans le bras CPC. Dans les bras Oxac et CPC, les médianes de survie sans progression sont respectivement de 13 et 13,3 mois et les médianes de survie globale de respectivement 36 et 21,5 mois. Il n’y a pas de différence significative entre les paramètres d’efficacité (réponse clinique ou chirurgicale, survie sans progression et survie globale). Le profil de tolérance est en faveur du bras oxaliplatine avec seulement 2 % des patientes interrompant le traitement pour toxicité dans ce bras contre 19 % dans le bras cisplatine. Il n’y a pas de neuropathie périphérique sévère rapportée dans le bras oxaliplatine [26].

Oxaliplatine et paclitaxel

Les résultats préliminaires d’une étude de phase II, utilisant paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 heures) et oxaliplatine (130 mg/m²) toutes les 3 semaines pour un maximum de 6 cycles, suivis d’une chirurgie secondaire, ont été présentés [27]. Quatorze patientes ayant un cancer de l’ovaire de stades IIc ou IIIa à IIIc ont été traitées. Sur les 13 évaluables pour la réponse histologique, 8 (62 %) présentent une réponse complète et 5 une stabilisation de la maladie. La médiane de survie sans progression est de 14 mois (5-22). On note 7 % de neutropénies fébriles et 21 % de neurotoxicités de grade supérieur ou égal à 2 (échelle spécifique). Ces résultats préliminaires associés aux données de l’étude de phase II en deuxième ligne justifient la poursuite de l’évaluation de cette association en première ligne.

Les associations à base d’oxaliplatine semblent donc intéressantes dans la recherche d’une association active réalisable en ambulatoire sans augmentation de l’hématotoxicité. Cela peut être pertinent en cas d’hématotoxicité de l’association taxol-carboplatine et du fait de la bonne tolérance de l’association taxol-oxaliplatine.

Conclusion

Tant en monothérapie qu’en association, l’oxaliplatine démontre une activité antitumorale dans les cancers de l’ovaire. Cette activité antitumorale est mise en évidence aussi bien en première ligne que chez des patientes lourdement prétraitées par des sels de platine et pour certaines résistantes à ces agents. De nombreux essais sont en cours pour étayer les résultats déjà disponibles, affiner ses modalités d’utilisation et déterminer les associations les plus appropriées. Les associations paclitaxel-oxaliplatine et gemcitabine-oxaliplatine paraissent les plus intéressantes. De plus, dans un avenir proche, les études biologiques pourront permettre d’identifier les profils tumoraux susceptibles de mieux répondre aux différents sels de platine [28, 29].

Références

1 Moss C, et al. Ovarian cancer : progress and continuing controversies in management. Eur J Cancer 2002 ; 38 : 1701-7.

2 Bois D, et al. Consensus statements on the management of ovarian cancer. Ann Oncol 2005 ; 16(Suppl 8) : viii7-viii12.

3 Markman M, et al. Second line platinum therapy with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 389-93.

4 Omura GA, et al. Long term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian cancer The Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 1138-50.

5 Piccart MJ, et al. Current and future potential roles of the platinum drugs in the treatment of ovarian cancer. Ann Oncol 2001 ; 12 : 1195-203.

6 Muggia HM. Recent updates in the clinical use of platinum compounds for the treatment of gynecologic cancers. Semin Oncol 2004 ; 31(Suppl 14) : 17-24.

7 Raymond E, et al. Oxaliplatin : a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol 1998 ; 9 : 1053-71.

8 Mani S, et al. Oxaliplatin : a review of evolving concepts. Cancer Invest 2002 ; 20 : 246-63.

9 Rixe O, et al. Oxaliplatin, tetraplatin,cis-platin and carboplatin : spectrum of activity in drug cell lines of the National Cancer Institutes Anticancer Drug Screen Panel. Biochem Pharmacol 1996 ; 52 : 1855-65.

10 Chollet P, et al. Single-agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1996 ; 7 : 1065-70.

11 Dieras V, et al. A multicentre phase II study of oxaliplatin as a single-agent in cisplatin/carboplatin +/- taxanes-pretreated ovarian cancer patients. Ann Oncol 2002 ; 13 : 258-66.

12 Piccart MJ, et al. Oxaliplatin or paclitaxel in patients with platinum-pretreated advanced ovarian cancer : a randomized phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynecology Group. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1193-202.

13 Vermoken JB, et al. Multicenter randomized phase II study of oxaliplatin (OXA) or topotecan (TOPO) in platinum-pretreated epithelial ovarian cancer (EOC) Patients (pts). ASCO 2001 ; (abstract 847).

14 Fracasso PM. Phase II study of oxaliplatine in platinum resistant and refractory ovarian cancer : a Gynecologic Group Study. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2856-9.

15 Kelland LR. Emerging drugs for ovarian cancer Summary. Expert Opin Emerg Drugs 2005 ; 10 : 413-24.

16 Soulié P, et al. Oxaliplatin/cisplatin (L-OHP/CDDP) combination in heavily pretreated ovarian cancer. Eur J Cancer 1997 ; 33 : 1400-6.

17 Faivre S, et al. Phase I-II and pharmacokinetic study of gemcitabine combined with oxaliplatin in patients with advanced non small cell lung cancer and ovarian carcinoma. Ann Oncol 2002 ; 13 : 1479-89.

18 Viens P, et al. Phase II trial of oxaliplatine (OXA) combined with paclitaxel (P) in platinum + taxane sensitive advanced ovarian cancer patients : final results. ASCO 2004 ; (abstract 5023).

19 Ferrandina G, et al. Phase II study of oxaliplatin and docetaxel in recurrent platinum sensitive ovarian cancer. ASCO 2004 ; (abstract 5078).

20 Tournigand C, et al. Docetaxel and oxaliplatin in advanced ovarian cancer : preliminary safety results of a phase I-II. ASCO 2005 ; (abstract 5104).

21 Sundar S, et al. Phase II trial of oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin combination in epithelial ovarian carcinoma relapsing within 2 years of platinum-based therapy. Gynecol Oncol 2004 ; 94 : 502-8.

22 Pectasides D, et al. Oxaliplatin plus high dose leucovorin and 5 Fluroro-uracil (Folfox4) in platinum resistant and taxane-pretreated ovarian cancer : a phase II study. Gynecol Oncol 2004 ; 95 : 165-72.

23 Raspagliesi F. Gemcitabine combined with oxaliplatine (Gemox) as second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer refractory or resistant to platinum and taxane. Oncology 2004 ; 67 : 376-81.

24 Dohollou N, et al. Gemcitabine (GE) and oxaliplatin (OX) in patients with recurrent advanced ovarian cancer in early progression (< 6 months) (AOCEP) : a Gineco phase II trial. ASCO 2003 ; (abstract 1813).

25 Nicoletto MO, et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin and oxaliplatine in relapsed advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006 ; 100 : 318-23.

26 Misset JL, et al. Multicenter phase II-III study of oxaliplatin plus cyclophosphamide vs. cisplatin plus cyclophosphamide in chemonaive advanced ovarian cancer patients. Ann Oncol 2001 ; 12 : 1411-5.

27 Deplanque G, et al. Phase II trial of oxaliplatin (OXA) combined with paclitaxel (P) as first-line chemotherapy for patients (pts) with advanced ovarian cancer (AOC) : preliminary results. ASCO 2004 ; (abstract 5075).

28 Samimi G, et al. cDNA microarray-based identification of genes and pathways associated with oxaliplatine resistance. Cancer Chemother Pharmacol 2005 ; 55 : 1-11.

29 Roberts D. Identification of genes associated with platinum drug sensitivity and resistance in human ovarian cancer cells. Br J Cancer 2005 ; 28 : 1149-58.