ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Yves Blay, Bruno Landi,
Sylvie Bonvalot, Geneviève Monges, Isabelle Ray-Coquard, Florence
Duffaud, Bui Nguyen Binh, Roland Bugat, Jean-Alain Chayvialle,
Philippe Rougier, Olivier Bouché, Françoise Bonichon, Nathalie
Lassau, Daniel Vanel, Bernard Nordlinger, Eberhard Stoeckle, Pierre
Meeus, Jean-Michel Coindre, Jean-Yves Scoazec, Jean-François Emile,
Dominique Ranchère, Axel Le Cesne
Unité Inserm 590, Centre Léon-Bérard, 69008 Lyon & Hôpital
Edouard-Herriot, place d’Arsonval, 69003 Lyon
Article reçu le 28 Juin 2005, accepté le 1 Août 2005
Les tumeurs stromales gastro-intestinales ont été décrites en 1983
comme des tumeurs du tube digestif et du mésentère, se
caractérisant par un profil histologique et immunohistochimique
spécifique, la présence de mutations activatrices des
proto-oncogènes KIT ou PDGFRA et un risque élevé de récidive
métastatique, notamment dans le foie et le péritoine, après
intervention chirurgicale initiale sur la tumeur localisée [1-3].
Ces tumeurs sont résistantes à la chimiothérapie classique dans
toutes les études rétrospectives et prospectives décrites jusqu’à
présent [4, 5]. L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinases
bloquant les protéines KIT et PDGFRα, interrompt la prolifération
tumorale dans plus de 85 % des cas de GIST avancées, dans les
études de phases I, II et III décrites jusqu’à présent [6, 7]. Le
traitement par imatinib des GIST constitue donc le paradigme des
thérapeutiques ciblées sur l’oncogène causal dans les tumeurs
solides.Les GIST constituant une entité pathologique et moléculaire
de définition récente, leur prise en charge au moment du diagnostic
initial ainsi que le traitement des tumeurs locales et avancées
n’ont pas fait l’objet de recommandations spécifiques. La pratique
clinique a généralement été fondée sur l’analyse de séries
rétrospectives de patients et sur celle de séries prospectives avec
un suivi limité, le premier traitement par imatinib ayant été
instauré en 2000 [6]. La prise en charge optimale des GIST sur le
plan du diagnostic histologique, de la chirurgie, de l’imagerie, du
traitement médical et de la biologie moléculaire a fait l’objet de
nombreuses publications scientifiques au cours des trois dernières
années. Dans ce contexte, les praticiens ont donc exprimé la
nécessité d’établir des recommandations de pratique clinique. Le
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a établi en 2003 une
extension et une mise à jour de ses recommandations de pratique
clinique pour la prise en charge optimale des patients présentant
des tumeurs stromales gastro-intestinales [8]. Pour élargir la
diffusion de ces recommandations de pratique clinique, s’est tenue
sous les auspices de l’ESMO, une réunion consensuelle
multidisciplinaire pour la prise en charge des tumeurs stromales
gastro-intestinales (GIST) les 21 et 22 mars 2004 à Lugano. Cette
réunion a rassemblé 41 spécialistes en oncologie,
anatomopathologie, biologie moléculaire, chirurgie provenant
d’Europe, d’Asie, d’Australie et d’Amérique, dont 5 experts
français. Cette réunion a abouti à des recommandations récemment
publiées [9]. Ces recommandations internationales ont été analysées
et commentées lors de la réunion d’un groupe d’experts français le
20 novembre à Paris. Le présent document constitue le rapport
de ce travail d’analyse et de synthèse.
Méthodologie
Sélection des participants, organisation de la conférence et
méthodes
Des représentants de chaque spécialité impliquée dans la prise en
charge des tumeurs stromales gastro-intestinales ont été invités à
participer : anatomopathologie, biologie moléculaire,
gastroentérologie, radiologie, chirurgie, oncologie médicale. Au
total 22 experts se sont réunis pour une journée de travail
(tableau 1( Tableau 1 )). Après une
introduction commune, les spécialistes ont été répartis en quatre
groupes de travail pour répondre aux questions spécifiques abordées
à Lugano. Ils ont présenté en fin de journée leurs conclusions qui
sont détaillées dans le paragraphe Résultats en prévoyant la
diffusion et l’évaluation prospective de l’impact de ces
recommandations. Cet article résume les conclusions de cette
réunion.
Tableau 1 Liste des participants
|
Nom
|
Prénom
|
Spécialité
|
|
Blay
|
Jean-Yves
|
Oncol Méd
|
|
Bonichon
|
Françoise
|
Gastro
|
|
Bonvalot
|
Sylvie
|
Chirurgie
|
|
Bouché
|
Olivier
|
Gastro
|
|
Bugat
|
Roland
|
Oncol Méd
|
|
Binh
|
Bui Nguyen
|
Oncol Méd
|
|
Chayvialle
|
Jean Alain
|
Gastro
|
|
Coindre
|
Jean-Michel
|
Ana-Path
|
|
Duffaud
|
Florence
|
Oncol Méd
|
|
Emile
|
Jean-François
|
Ana-Path
|
|
Landi
|
Bruno
|
Gastro
|
|
Lassau
|
Nathalie
|
Imagerie
|
|
Le Cesne
|
Axel
|
Oncol Méd
|
|
Meeus
|
Pierre
|
Chirurgie
|
|
Monges Ranchin
|
Geneviève
|
Ana-Path
|
|
Nordlinger
|
Bernard
|
Chirurgie
|
|
Ranchère
|
Dominique
|
Anapath
|
|
Ray-Coquard
|
Isabelle
|
Oncol Méd
|
|
Rougier
|
Philippe
|
Gastro
|
|
Scoazec
|
Jean-Yves
|
Ana-Path
|
|
Stoeckle
|
Eberhard
|
Chirurgie
|
|
Vanel
|
Daniel
|
Imagerie
|
Classification par catégorie des éléments consensuels
Le document résume les différentes conclusions proposées par les
spécialistes en fonction des niveaux de preuve observés, relatifs
aux classifications SOR. (http://www.fnclcc.fr/sor.htm)
Catégories SOR de consensus
Les niveaux de preuve sont établis selon le type, la qualité et la
cohérence des études. Il existe cinq niveaux :
- – niveau A : méta-analyse ou étude contrôlée randomisée
cohérentes ;
- – niveau B : étude clinique randomisée (ECR) parfois non
cohérentes (B1) ou études prospectives/rétrospectives (B2) ;
- – niveau C : méthodologie des études douteuse, non
cohérentes ;
- – niveau D : aucune donnée ou étude de cas ;
- – accord des experts : aucune donnée, les experts sont
unanimes.
Résultats
Anatomopathologie et biologie moléculaire
J.-M. Coindre, J.-F. Emile, G. Monges, D. Ranchère, J.-Y. Scoazec
Critères histologiques de diagnostic
Le diagnostic de GIST est fondé sur un examen histologique
standard, avec relecture centrale effectuée par un expert dans
cette pathologie pour les cas équivoques (SOR niveau B2). La
plupart des cas de GIST peuvent être classés en trois grandes
catégories : à cellules fusiformes (70 %), à cellules
épithélioïdes (20 %) ou mixtes (10 %).
L’immunohistochimie est nécessaire au diagnostic, en particulier
à la recherche de l’expression de KIT (CD117) sur les cellules
tumorales, retrouvé positif dans 95 % des cas. Il est
actuellement recommandé de faire ce marquage avec l’anticorps
polyclonal A4502 [10] au 1/50 sans restauration antigénique ou au
1/300 après restauration antigénique (tampon citrate pH 6). Le
marquage est considéré comme positif, qu’il soit cytoplasmique,
membranaire ou en point juxtanucléaire. Sa répartition peut être
hétérogène et son intensité variable, sans incidence sur le
pronostic ni, selon les données actuelles, sur la réponse à
l’imatinib.
D’autres marqueurs sont souvent utilisés pour étayer le
diagnostic : CD34 (+ dans 70 % des cas), h-caldesmone (+ dans
80 % des cas), actine musculaire lisse alpha (+ dans 40 %
des cas), PS100 (+ dans 5 % des cas), desmine (+ dans 2 %
des cas) [2, 3]. Une forte positivité diffuse de la PS100 ou de la
desmine doit faire remettre en cause le diagnostic, même si la
tumeur est KIT-positive. Il est rappelé que l’expression de KIT
n’est pas spécifique des GIST et que d’autres tumeurs digestives ou
intra-abdominales, conjonctives, mélanocytaires ou endocrines
peuvent simuler une GIST. Les plus fréquemment confondues avec une
GIST sont les tumeurs musculaires lisses et les fibromatoses [10,
11].
Moins de 5 % des GIST suspectées histologiquement sont
KIT-négatives. Il faut en premier lieu éliminer un faux négatif,
lié à un problème technique ou d’échantillonnage. La négativité des
cellules tumorales ne peut être affirmée que s’il existe un témoin
interne positif (mastocytes, cellules interstitielles de Cajal).
Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST KIT-négative, il
est actuellement recommandé de rechercher une mutation des gènes
KIT et PDGFRA [12, 13].
Facteurs pronostiques des GIST localisées
Pour les tumeurs localisées, la classification du risque de
malignité selon la taille de la tumeur et l’index mitotique, établi
lors d’un consensus antérieur, reste la règle, même s’il reste à
effectuer une évaluation prospective sur une cohorte à grande
échelle [2, 3, 14, 15] (SOR niveau B2) (tableau 2( Tableau 2 )). Le nombre de mitoses est évalué sur
50 champs à objectif 40. D’autres paramètres topographiques,
histologiques, immunohistochimiques et moléculaires sont en cours
d’évaluation.
Tableau 2 Groupes pronostiques. D’après Fletcher et al.
[2] et Miettinen et al. [3]
|
Risque de malignité
|
Taille (plus grande dimension)
|
Nombre de mitoses/champs à fort grandissement
|
|
Très faible
|
< 2 cm
|
< 5/50
|
|
Faible
|
2-5 cm
|
< 5/50
|
|
Intermédiaire
|
|
|
|
Élevé
|
- > 5 cm
- > 10 cm
- Taille, quelle qu’elle soit
|
- > 5/50
- Nombre quel qu’il soit
- > 10/50
|
Mutations KIT et PDGFRA : routine ou recherche ?
Cette recherche doit être pratiquée au sein de laboratoires
spécialisés (pour information sur les sites de ces laboratoires, se
référer aux anatomopathologistes co-auteurs de l’article). Elle est
pratiquée de manière optimale à partir de l’ADN extrait de tissus
congelés, mais est également possible à partir de tissus fixés et
inclus en paraffine. Pour cette raison, la fixation en Bouin doit
désormais être proscrite (SOR niveau B2). Un contrôle histologique
de l’échantillon est nécessaire avant l’extraction des acides
nucléiques.
La seule application actuellement recommandée en routine est le
diagnostic des tumeurs intra-abdominales suspectées d’être des GIST
mais n’exprimant pas KIT en immunohistochimie (SOR accord des
experts) [12]. Dans les autres cas, y compris pour la prédiction de
la réponse au traitement, cette technique reste actuellement une
procédure de recherche dans le cadre de projets ou de protocoles
thérapeutiques.
Jusqu’à présent, plusieurs techniques ont été utilisées pour
détecter et identifier les mutations KIT ou PDGFRA [16, 17].
Actuellement, la chromatographie en phase liquide à haute
performance dénaturante (DHPLC, denaturing high-performance liquid
chromatography), complétée par le séquençage direct, est la
stratégie la plus adaptée au diagnostic de routine.
Imagerie en situation localisée ou métastatique
Prise en charge diagnostique des tumeurs de petite taille
F. Bonichon, O. Bouché, J.-A. Chayvialle, B. Landi, N. Lassau,
P. Rougier, D. Vanel
Imagerie pour la stadification des GIST
Les techniques d’imagerie actuelles pour évaluer les GIST incluent
la tomodensitométrie (TDM), l’échographie, l’endoscopie et
l’échoendoscopie (EE), l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et
la tomographie par émission de positrons (TEP) utilisant le
fluorodéoxyglucose (FDG) comme traceur.
Pour l’évaluation initiale, la TDM avec injection de produit de
contraste constitue actuellement la modalité de choix pour les
patients ayant une masse abdominale évocatrice d’une GIST (SOR
niveau B2). Une IRM avec injection de produit de contraste peut
être une alternative. La TDM permet d’établir le stade de la tumeur
et de programmer la chirurgie. En cas de GIST rectale, une IRM
fournit des informations plus précises pour la stadification
préopératoire (SOR accord des experts).
Lorsqu’une petite tumeur est trouvée de façon fortuite à
l’endoscopie, l’extension locale de la tumeur doit également être
évaluée par EE [18].
Aucun consensus n’a pu être dégagé concernant la nécessité
d’établir un diagnostic préopératoire par microbiopsie à
l’aiguille, effectuée dans le cadre d’une échoendoscopie ou par
voie percutanée ou chirurgicale (SOR niveau C). Ce point est
discuté dans le paragraphe Chirurgie.
La plupart des métastases apparaissent dans le foie et la cavité
péritonéale. Les métastases siègent rarement dans la plèvre, les
poumons ou les tissus mous en dehors de la paroi abdominale, et les
métastases ganglionnaires sont également rares. Pour cette raison,
la TDM constitue la technique de choix pour surveiller la présence
de métastases.
L’évaluation de la captation de FDG par TEP est recommandée
lorsqu’une détection précoce de la réponse tumorale à l’imatinib
est nécessaire, par exemple en cas de chirurgie secondaire après
une tentative de traitement néoadjuvant d’une tumeur rectale (SOR
accord des experts). La TEP peut également être utile en cas
d’images équivoques évoquant des métastases. En dehors de ces cas,
il n’est pas recommandé d’effectuer une TEP systématique chez les
patients ayant une GIST localisée avant et après résection complète
(SOR accord des experts). Si un TEP-CT est effectué, il est alors
souhaitable de ne pas réaliser d’injection pour le scanner.
L’analyse des données de la litérature nous conduit à proposer
les recommandations suivantes.
Pour le diagnostic initial d’un GIST, la stratégie dépend des
circonstances de découverte et de la localisation de la tumeur.
En cas de découverte fortuite :
- – endoscopique : échoendoscopie indispensable (pour
permettre un diagnostic présomptif de GIST) si la tumeur est
œsogastroduodénale ou rectale. La ponction par voie
écho-endoscopique n’est pas recommandée si l’indication opératoire
a déjà été retenue [19] ;
- – peropératoire: exérèse de la tumeur puis bilan
d’extension radiologique postopératoire ;
- – radiologique : TDM avec injection et si possible
avec contraste hydrique digestif ; selon la taille et la
localisation, on peut discuter la réalisation d’une endoscopie et
d’une écho-endoscopie pour préciser le diagnostic. Les avantages et
les risques potentiels d’une biopsie doivent être pesés lors d’une
réunion multidisciplinaire (cf. § Chirurgie).
En cas de lésion symptomatique :
- – TDM avec injection ± échoendoscopie (selon la taille
et la localisation) : les avantages et les risques potentiels
d’une biopsie doivent être pesés lors d’une réunion
multidisciplinaire (cf. § Chirurgie) ;
- – volumineuse masse non réséquable : ponction par voie
échoendoscopique ou percutanée.
Le bilan d’extension systématique doit comprendre une TDM
abdominopelvienne en 3 temps avec un passage thoracique (avis
d’experts), une échographie abdominopelvienne si possible avec
injection (avis d’experts), une IRM si tumeur pelvienne. Les autres
examens sont à discuter au cas par cas.
Quel suivi après la résection complète (R0) d’une tumeur
localisée ?
Il n’y a pas de données fiables dans la littérature pouvant
supporter des recommandations. Il n’existe, à ce jour, aucune
preuve que le suivi par TDM est bénéfique ou non pour les patients.
Plusieurs propositions ont été faites par des groupes d’experts. La
chronologie des examens de surveillance repose sur l’évaluation des
risques de récidive et leur chronologie [2, 3, 20]. Certains
experts pensent que l’échographie peut avoir un intérêt dans le
suivi et qu’elle pourrait être intégrée dans la surveillance
(absence de consensus).
En cas de rechute, plusieurs étapes sont souvent
indispensables : 1) confirmation de la rechute (plusieurs
examens concordants peuvent être nécessaires) ; 2)
cartographie des lésions ; 3) en cas de rechute locale,
évaluer les possibilités de traitement local ; 4) concertation
multidisciplinaire dans tous les cas.
La surveillance suivante est proposée (tableau 2) :
- – pour les GIST de risque intermédiaire ou élevé : suivi
systématique par une TDM à 3 mois puis tous les 4 mois
(tumeur à haut risque) ou tous les 6 mois (tumeur à risque
intermédiaire) pendant 2 ans, puis tous les 6 mois
jusqu’à 5 ans (avis d’experts), puis tous les ans
ensuite ;
- – pour les tumeurs à faible risque, un suivi
systématique par une TDM à 6 mois puis tous les
ans ;
- – échographie abdomino-pelvienne en option.
Stratégie d’imagerie standard pour des tumeurs évoluées :
critères de réponse tumorale
Quels sont critères morphologiques de réponse ?
La TDM est actuellement l’examen d’imagerie le plus utilisé dans
l’évaluation de la réponse à l’imatinib (SOR niveau B2). Elle
présente cependant certaines limites à connaître dans les GIST
traitées par imatinib (inadéquation des critères OMS ou Recist). La
TEP au FDG a montré une sensibilité élevée dans la détection de la
réponse tumorale précoce [21]. Les critères de réponse TEP ne sont
pas encore uniformisés entre les différentes équipes [22-25].
Toutefois, la TEP au FDG est coûteuse et d’accessibilité limitée.
L’échodoppler avec injection de produit de contraste permet comme
la TEP une évaluation précoce de la réponse [26, 27].
L’amélioration symptomatique, les réponses TDM (réduction HU,
unités Hounsfield-), TEP (SUV max, maximum standardized uptake
value ou évaluation visuelle) et échodoppler (dB) sont toutes
prédictives du contrôle tumoral par l’imatinib. Si les patients en
réponse partielle (RP) conformément aux critères Recist en TDM
bénéficient clairement de l’imatinib en termes de survie,
l’imatinib est également bénéfique chez le sous-groupe important de
patients dont la maladie est stabilisée conformément aux critères
conventionnels de réponse tumorale, mais également dans le
sous-groupe des patients présentant une augmentation initiale du
volume tumoral (une hémorragie intratumorale ou le développement
d’une dégénérescence myxoïde en est probablement responsable). Ces
patients présentent généralement des modifications des
caractéristiques du tissu tumoral sur la TDM (réduction de la
densité tumorale et diminution de la vascularisation tumorale)
et/ou des modifications de l’activité métabolique tumorale sur la
TEP (captation du glucose diminuée) (SOR niveau B2) ou des signaux
échodoppler (SOR niveau B2) (( figure 1 )). L’utilisation
de la mesure de la densité tumorale en TDM (HU) dans l’évaluation
quantitative de la réponse tumorale précoce a été suggérée [28,
29]. L’évolution de la densité tumorale en TDM pourrait prédire la
survie à long terme aussi précisément que la valeur de captation
standardisée de la TEP au FDG [30].
Fausses progressions : un problème fréquent
Pendant les clichés de la phase veineuse portale d’une TDM avec
injection de produit de contraste, les métastases hépatiques
hypervascularisées d’une GIST peuvent devenir invisibles, car la
prise de contraste des tumeurs est comparable à celle du parenchyme
hépatique environnant. Ces lésions peuvent devenir hypodenses sur
les images de suivi de la TDM quand elles répondent au traitement.
Ces résultats ne devraient pas être faussement interprétés comme de
« nouvelles » lésions ou comme une progression de la maladie.
Une technique d’imagerie tri-phasique bien réalisée est nécessaire
pour reconnaître ces métastases hépatiques hypervascularisées ((
figure 2 )).
L’imagerie permet aussi de diagnostiquer les cas d’hémorragie
intratumorale.
En conclusion, plusieurs paramètres sont prédictifs du contrôle
tumoral par l’imatinib : 1) une amélioration clinique symptomatique
sous traitement ; 2) la réponse sur la TDM et la diminution de
la densité ; 3) une diminution de la captation de la FDG lors
de la TEP (SOR niveau B2) ; 4) une diminution de la prise de
contraste en écho-doppler.
Progression sous traitement
Une reprise évolutive peut être soit localisée (sur une ou
certaines lésions métastatiques), soit multifocale. Elle peut
correspondre à : 1) une authentique nouvelle lésion sur le site de
la résection chirurgicale ; 2) une authentique nouvelle
métastase (c’est-à-dire différente de la situation décrite pour les
fausses progressions ci-dessus) ; 3) l’augmentation de la
taille des lésions préexistantes chez un patient avec une
symptomatologie clinique en majoration, une captation du
18FDG, une ré-augmentation hétérogène de la densité HU
des lésions ; 4) le développement de nodules intratumoraux
et/ou une augmentation de la partie tissulaire d’une lésion
hypodense, qui peuvent être l’unique indicateur d’une rechute ((
figure 3 )).
L’évaluation de la réponse à imatinib requiert des critères
combinés
Chacune des situations suivantes peut décrire un contrôle tumoral
adéquat par imatinib :
- – RP/RC selon les critères Recist ;
- – RP/MS/MP selon les critères Recist avec amélioration
des symptômes, et réponse TEP et réduction des HU sur les
TDM ;
- – RP/MS/MP selon les critères Recist avec amélioration
des symptômes, et réponse TEP ;
- – RP/MS/MP selon les critères Recist avec amélioration
des symptômes et réduction des HU sur les TDM ;
- – RP/MS/MP Recist + amélioration des symptômes +
réduction HU ;
- – RP/MS/MP Recist + réponse TEP + réduction HU.
Recommandations
La réponse tumorale doit être évaluée par imagerie morphologique et
fonctionnelle (métabolique ou vasculaire). L’examen de référence
devra être le même que l’examen de suivi. La chronologie des
examens retenus après début du traitement par imatinib est résumée
dans le tableau 3( Tableau 3 ).
La reprise évolutive peut être localisée ou diffuse. Dans les
cas difficiles, plus que simplement tomodensitométrique, le critère
reprise évolutive doit reposer sur un faisceau d’arguments
(cliniques, TDM, TEP au FDG et/ou échodoppler contraste). Lorsque
les résultats de la TDM ne sont pas concordants avec le tableau
clinique ou non concluants, une TEP au FDG et/ou une échodoppler
contraste devraient être réalisées pour une évaluation
complémentaire.
Tableau 3 Modalités de surveillance au cours de la
première année de traitement par imatinib
|
Surveillance
|
TDM avec mesures de densité* (standard)
|
TEP (option)
|
Échodoppler contraste
|
|
À J7
|
Non
|
Non
|
Non
|
|
À J28
|
Option
|
Option
|
Option
|
|
Tous les 3 mois
|
Oui
|
Option selon TDM
|
Option selon TDM
|
Chirurgie des GIST localisées et métastatiques
S. Bonvalot, P. Meeus, B. Nordlinger, E. Stoeckle
Quelle est la chirurgie standard pour les GIST non
métastatiques ?
Le traitement standard des GIST localisées réséquables est la
chirurgie.
Biopsie
Il n’existe pas de consensus dans la littérature concernant la
nécessité d’établir systématiquement un diagnostic préopératoire
par microbiopsie. Techniquement, ces microbiopsies peuvent être
réalisées à l’aiguille dans le cadre d’une échoendoscopie ou par
voie percutanée ou chirurgicale (SOR niveau C). Les avantages et
les risques potentiels de la biopsie doivent être pesés lors d’une
réunion multidisciplinaire. Les risques théoriques sont l’essaimage
abdominal par voie cœlioscopique ou percutanée transpéritonéale et
le risque hémorragique. Dans le cas d’une tumeur bénigne de
l’œsophage, le risque de la rendre non énucléable en raison de la
rupture de la continuité muqueuse doit être pris en compte. Les
avantages concernent principalement les extrêmes : tumeurs
localement évoluées afin de permettre un traitement néoadjuvant
adapté ou petites tumeurs pour lesquelles une surveillance peut
être discutée.
Un consensus a été obtenu sur les points suivants. Pour une
petite tumeur facilement réséquable, la biopsie n’est utile que si
une surveillance est envisagée. Pour une tumeur évoluée, il est
préférable d’avoir un diagnostic histologique pour décider du plan
de traitement. En effet, les GIST ne sont pas les seules tumeurs
viscérales susceptibles d’être volumineuses et non associées à des
adénopathies. Par exemple, les autres sarcomes, dont les
authentiques léiomyosarcomes mais aussi les PNET, peuvent avoir un
aspect comparable sur l’imagerie. Si une biopsie préopératoire est
programmée, la procédure doit de préférence être effectuée par une
équipe pluridisciplinaire expérimentée car ces tumeurs sont très
fragiles et peuvent facilement saigner.
Étendue de l’exérèse
L’objectif de la chirurgie est la résection macroscopiquement
complète de la tumeur, sans effraction tumorale avec des marges de
tissu sain [32, 33]. En cas de petites tumeurs intramurales
(< 2 cm), les interventions d’énucléation sont
déconseillées. Mais, dans certaines localisations difficiles
(œsophage, duodénum, rectum, etc.), une résection localisée sans
effraction peut être considérée à condition d’avoir informé le
patient des avantages et des inconvénients potentiels et d’assurer
un suivi régulier.
La chirurgie sous laparoscopie doit être évitée en raison du
risque plus élevé de rupture tumorale et de dissémination
péritonéale consécutive (SOR accord des experts). Néanmoins, une
résecti
on sous laparoscopie peut être réalisée dans les cas de petites
tumeurs intramurales dont la séreuse est indemne. La résection doit
alors être effectuée avec des marges saines, sans effraction
tumorale et avec une extraction protégée.
Marges
Les marges doivent être négatives au niveau des tranches de section
du viscère dont provient la tumeur. Il n’y a pas actuellement de
consensus sur la distance de sécurité nécessaire entre le bord de
la tumeur et la tranche de section chirurgicale. Elles peuvent
évidemment atteindre la cavité péritonéale du côté tumoral (séreuse
envahie) et cela doit être différencié dans le compte rendu de
l’anatomopathologiste. L’influence de la présence de marges
positives sur le taux de récidive et la survie globale est
appréciée différemment dans la littérature [32, 34]. Comme les GIST
ont tendance à être appendues à l’organe primitif et non à
s’infiltrer de façon diffuse, les experts considèrent que la
résection atypique de l’estomac avec marges de sécurité (wedge
resection) ou la résection segmentaire d’organe constituent le
traitement approprié (SOR niveau B2). Cependant, concernant les
tumeurs primitives œsophagiennes, duodénales et rectales, la
résection atypique est souvent techniquement irréalisable et les
résections anatomiques constituent donc le traitement de choix (SOR
niveau B2). Les organes adjacents envahis doivent être réséqués en
bloc, de façon à éviter la rupture de la capsule tumorale et
l’essaimage intra-abdominal.
Reprises d’exérèses après chirurgie marginale
Il n’existe pas de standard dans cette situation.
Lorsque la séreuse n’est pas envahie et que la tumeur est
potentiellement curable par la chirurgie, une reprise d’exérèse
doit être discutée en réunion multidisciplinaire en cas de tranches
de sections viscérales positives.
Lorsque la séreuse est envahie, le pronostic est lié à
l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section
viscérale et une reprise d’exérèse n’est pas nécessaire (SOR niveau
C).
Lymphadénectomie
À la différence des adénocarcinomes, les GIST ne métastasent que
rarement vers les ganglions lymphatiques locorégionaux et les
récidives ganglionnaires sont exceptionnelles, si bien que la
lymphadénectomie n’est exigée que dans les cas d’atteinte
ganglionnaire évidente (SOR accord des experts).
Résection versus observation
Comme chaque GIST est désormais considérée comme potentiellement
maligne [2, 3], toutes les GIST doivent être réséquées, même les
petites lésions intramurales du tube digestif (SOR accord des
experts).
Comme les lésions intramurales du tube digestif ne sont pas
toutes des GIST, il faut obtenir un diagnostic anatomopathologique
avant de décider d’une abstention opératoire.
Traitement néoadjuvant par imatinib
Tumeurs réséquables d’emblée
Aucune donnée scientifique ne justifie l’utilisation d’imatinib en
traitement néoadjuvant lorsqu’une chirurgie initiale non mutilante
est possible. Le traitement néoadjuvant de principe n’est pas
recommandé en dehors d’une étude clinique lorsque la nature
(conservatrice ou non) du geste chirurgical ne sera pas modifiée
par le traitement préopératoire (SOR accord des experts).
L’imatinib peut cependant être utilisé par des équipes
expérimentées après concertation multidisciplinaire quand la
chirurgie peut être simplifiée ou plus fonctionnelle par la
diminution du volume tumoral (par exemple dans le cas de tumeurs
rectales ou œsophagiennes). Dans ces cas, un suivi attentif (y
compris une TEP et une TDM avant traitement et rapidement après
traitement) doit être effectué pour dépister une éventuelle
résistance primaire.
Tumeurs non réséquables
Les patients qui présentent des GIST non réséquables doivent
bénéficier d’un traitement d’induction par imatinib pour essayer
d’obtenir une réduction tumorale et permettre secondairement
l’exérèse de la tumeur. La chirurgie doit être réalisée après une
réduction suffisante (entre 4 et 12 mois) [35, 36]. L’imatinib
néoadjuvant ne peut être considéré comme une procédure de routine
et ne devrait être prescrit que par une équipe multidisciplinaire
spécialisée, rompue à la prise en charge des ces tumeurs (SOR
accord des experts), notamment un centre en charge de
l’organisation du recours et de l’innovation (mesure 30 du plan
Cancer).
Maladie métastatique
Le patient doit être traité par imatinib en première
intention
L’indication de l’exérèse de la tumeur primitive doit être discutée
avant le début du traitement en cas de risque perforatif lié à la
nécrose tumorale. L’indication d’exérèse des reliquats solides
tumoraux doit être discutée au moment où la réponse morphologique
est maximum (4 à 12 mois) avant l’apparition des résistances
secondaires [37]. L’ablation des métastases peut être réalisée par
résection chirurgicale ou destruction (radiofréquence,
cryochirurgie, etc.) (SOR niveau C). Même si l’exérèse secondaire
de ces reliquats solides est possible, il n’est pas certain qu’elle
soit utile en termes de survie globale et cette démarche doit faire
l’objet d’un essai prospectif.
Certains sous-groupes de patients bénéficient vraisemblablement
de l’exérèse secondaire de gros reliquats macroscopiques quand
ceux-ci hypothèquent à court terme la survie par une complication :
risque de rupture de grosses masses nécrotiques, compression ou
saignement. Les résistances clonales (poursuite évolutive d’une
seule cible) peuvent également faire l’objet d’un traitement
focal.
En cas d’exérèse incomplète, l’imatinib ne devrait pas être
arrêté ou, si c’est le cas, le moins longtemps possible (arrêt la
veille de l’intervention et reprise dès que le transit est
restauré), en raison du risque de reprise évolutive dans cette
situation (SOR niveau A).
Après exérèse complète de reliquats tumoraux après imatinib,
l’étude BFR14 indique que l’arrêt de l’imatinib est associé à un
risque important de reprogression dans les 6 mois et
au-delà.
Traitement systémique des GIST
J.-Y. Blay, R. Bugat, B. Bui, F. Duffaud, A. Le Cesne, I.
Ray-Coquard
Définition d’une GIST avancée
Ces différentes situations cliniques correspondent à des GIST
avancées : 1) GIST opérée avec résection (R0/R1) d’un nodule de
sarcomatose et/ou métastase(s) hépatique(s) opérée(s), 2) GIST
opérée avec résidu macroscopique (R2) non réséquable, 3) GIST
localement avancée inopérable (CI médicale) et/ou non réséquable,
4) GIST métastatique d’emblée ou secondairement, réséquée ou non,
en particulier rechute péritonéale métastatique isolée
(sarcomatose) quels que soient le nombre et la taille des nodules,
5) rechute métastatique quel que soit le site métastatique.
Quand commencer le traitement par imatinib ?
L’imatinib est le seul traitement actuellement disponible prouvé
actif dans les GIST avancées. En cas de maladie démontrée comme non
réséquable et/ou métastatique, les experts recommandent un
traitement immédiat par l’imatinib (SOR niveau A).
Néanmoins, lorsqu’une résection complète d’une maladie
métastatique a été réalisée, aucune donnée n’a démontré que
l’introduction immédiate de l’imatinib diminuait le risque de
récidive [31, 32].
Lorsque la maladie s’est propagée à la surface péritonéale et/ou
au foie, une résection complète peut parfois être obtenue chez
certains patients. Les séries de patients dont on dispose avant la
mise à disposition de l’imatinib montrent que la chirurgie, bien
que techniquement réalisable, n’est pas curative dans ces cas. Par
conséquent, le traitement médical par imatinib est un traitement de
choix, dans cette situation. La surveillance de ces patients sans
traitement est cependant une option. Il est souligné que le risque
de rechute sans imatinib dans cette situation est de
95-100 %.
En cas d’images de petite taille équivoques de récidive chez un
patient asymptomatique qui avait bénéficié d’une résection R0, un
contrôle d’imagerie à 2 mois est recommandé (avis
d’experts).
Si le traitement par imatinib est instauré chez des patients
ayant bénéficié d’une résection complète des métastases, il ne
s’agira pas d’un traitement adjuvant. La terminologie
« traitement adjuvant » s’applique seulement à
l’absence de signe de propagation métastatique de la maladie, y
compris l’extension péritonéale à distance du site primitif,
qu’elle soit évidente radiologiquement ou non. À des fins de
pratique clinique et de recherche, ces tableaux cliniques doivent
être définitivement séparés du cadre réellement
« adjuvant », car leur pronostic est celui d’une maladie
métastatique. Ces patients entrent ainsi dans les indications
classiques de l’imatinib, conformément à son dossier
d’enregistrement en Europe et aux États-Unis [38], qu’un indicateur
de la maladie soit visible ou non.
Quelle est la posologie optimale d’imatinib pour les GIST
avancées ?
La dose de 400 mg/j est actuellement recommandée dans le traitement
de première intention. Aucune amélioration de la survie globale n’a
en effet été rapportée dans deux grandes études randomisées
prospectives comparant les posologies de 400 et 800 mg en
traitement de première ligne par l’imatinib (SOR niveau B1). Ces
deux études ont montré cependant une survie sans progression (SSP)
supérieure dans le groupe de patients traités par 800 mg/j
d’imatinib ; dans une étude, cette différence est
statistiquement significative (SSP médiane 22 mois versus non
atteint, p = 0,02) tandis que, dans l’autre, elle n’est pas
statistiquement significative (SSP médiane 22 versus 27 mois,
p = 0,13) [39, 40]. Un suivi plus long est alors nécessaire et
cette conclusion peut évoluer à l’avenir, la nature des mutations
de KIT pouvant par exemple influencer le devenir des patients en
fonction de la dose [Asco 2005]. Il n’est pas légitime de réduire
la dose en dessous de 400 mg/j, sauf en cas de toxicités
sévères empêchant la poursuite du produit à cette dose.
Les toxicités pouvant justifier d’une diminution de la dose ou
d’un arrêt sont les suivantes : toutes les toxicités de grades 3-4
hématologiques et extrahématologiques. La réintroduction de
l’imatinib peut se faire alors à la même dose en cas de toxicité
hématologique et à une dose inférieure en cas de toxicité
extrahématologique. En cas d’anémie, le traitement par EPO peut
être envisagé. Après diminution de la dose d’imatinib, il est
souhaitable de tenter de revenir à la dose nominale de
400 mg/j. L’observance du traitement pris par le patient doit
être surveillée par le médecin.
Durée optimale du traitement par imatinib
Il n’existe aucune donnée permettant de recommander l’arrêt du
traitement par imatinib après son instauration pour traitement de
GIST avancée.
Il a récemment été montré dans une étude randomisée que l’arrêt
de l’imatinib après un an de traitement est associé à un risque
élevé de rechutes, même chez des patients en rémission complète
[7]. Bien que la plupart des patients répondent à la réintroduction
de l’imatinib, l’arrêt n’est pas recommandé en dehors d’une étude
clinique et de toxicités non tolérables (SOR niveau B1). L’imatinib
doit être donné jusqu’à la progression (cf. infra), l’intolérance
ou le refus du patient.
Stratégies après une progression sous traitement par
imatinib ?
Un avis auprès d’un centre en charge de l’organisation du recours
et de l’innovation (mesure 30 du plan Cancer) est recommandé. Les
experts s’accordent sur le fait que les résistances primaires et
secondaires devraient être distinguées.
La résistance primaire peut être définie comme une progression
dans les six premiers mois d’un traitement par l’imatinib. Ce délai
seuil pourra être modifié dans des études futures. La progression
est généralement multifocale dans ce cas. Les tumeurs semblent
présenter une plus grande fréquence de mutations de KIT sur l’exon
9 et un gène KIT de type sauvage. Elles constituent probablement un
cadre nosologique distinct. Une relecture des lames
anatomopathologiques doit être discutée. L’observance du patient
doit être vérifiée.
En revanche, la résistance secondaire peut se produire
conformément à deux profils différents.
Les résistances partielles représentent 50 % de ces
rechutes, avec une ou un nombre limité de métastases évolutives,
tandis que d’autres sites métastatiques restent non évolutifs. Cela
se traduit souvent sur le plan radiologique par une image de «
nodule dans une masse » en TDM et/ou une augmentation de la
captation du FDG à la TEP, alors que les autres sites sont encore
contrôlés par le traitement à l’imatinib.
Dans cette situation, une approche multidisciplinaire est
recommandée. La stratégie peut inclure des résections des
métastases hépatiques et/ou péritonéales, la destruction locale des
métastases par radiofréquence ou cryochirurgie [31, 41, 42]. Il est
recommandé de poursuivre l’imatinib. Si la ou les métastases
évolutives ont été détruites, la dose d’imatinib peut être
augmentée ou maintenue (SOR accord des experts). Si la ou les
métastases évolutives n’ont pas été détruites, la dose d’imatinib
doit être augmentée à 800 mg/j. Le rôle de la destruction locale
dans cette procédure, comparée à un traitement médical modifié, n’a
cependant pas été démontré et mérite une évaluation complémentaire
(SOR niveau D).
En cas de résistance multifocale, l’augmentation de la posologie
de l’imatinib à 800 mg/j est recommandée (SOR niveau B2). En
cas de progression nette à la posologie de 400 mg/j, une
augmentation de la posologie de l’imatinib à 800 mg/j
apportait des réponses ou un contrôle tumoral prolongé chez un
tiers des patients dans les deux études ayant posé cette question
avec une survie sans progression à 12 mois de respectivement
18 et 30 % dans les deux études [40, 43]. En cas de
progression sous une dose de 800 mg/j, les experts s’accordent
à recommander un maintien du traitement si une thérapeutique
alternative n’est pas mise en place. En effet, à l’arrêt de
l’imatinib, un phénomène de rebond a été rapporté dans plusieurs
études. Ce point doit être confirmé dans des études futures. Ces
patients peuvent également être inclus dans des programmes de
développement clinique de nouvelles molécules. Selon les experts,
aucune chimiothérapie cytotoxique n’a été rapportée comme étant
efficace dans ce cas.
Dans la situation de résistance multifocale, le rôle de la
chirurgie des métastases (résection de métastases hépatiques et/ou
péritonéales, destruction par radiofréquence, cryochirurgie) n’est
pas établie.
Traitement adjuvant par imatinib : quand ?
Plusieurs études sont actuellement en cours visant à déterminer
l’intérêt de l’imatinib en situation adjuvante. Elles ne concernent
que les tumeurs strictement localisées opérées avec une résection
R0 ou R1, à l’exclusion de toute maladie métastatique (cf. supra).
Les experts ont été d’accord pour déclarer que le traitement
adjuvant par imatinib doit être considéré comme expérimental. Il ne
doit ainsi être administré que dans les études cliniques
prospectives. En France l’étude Intergroupe EORTC avec la FNCLCCet
la FFCD 62024 est ouverte dans plusieurs centres spécialisés.
Discussion
Depuis 2000, le traitement des GIST localisées et avancées par
l’imatinib est devenu le modèle de thérapeutique ciblée sur des
tumeurs solides modifiant les stratégies de prise en charge des
GIST. La réunion consensuelle de l’ESMO a permis d’identifier des
recommandations concernant la prise en charge de ces tumeurs avec
les spécialistes internationaux.
Le présent document constitue une synthèse de l’analyse de la
prise en charge des GIST du point de vue d’experts français.
Globablement en accord avec celles de l’ESMO, ces recommandations
s’en distinguent par quelques aspects et ont été enrichies par les
spécialistes gastroentérologues. Il est proposé des recommandations
simples de pratique pour le diagnostic histologique, la biologie
moléculaire, le diagnostic, la prise en charge thérapeutique et le
suivi des GIST qui seront destinées à être régulièrement mises à
jour.
Après validation, les présentes recommandations devront être
diffusées à tous les praticiens en charge de GIST en France afin de
fournir des informations aux médecins et aux patients, pour aider
la pratique médicale au quotidien et peut-être rendre les pratiques
médicales les plus conformes possibles aux connaissances
scientifiques actuelles [44]. La stratégie de diffusion prévue
inclut des publications dans les revues spécialisées de langue
française et sur plusieurs sites internet ainsi qu’une implication
nationale des leaders d’opinions au travers des groupes corporatifs
nationaux et des sociétés savantes.
Après la phase de diffusion des recommandations, leur impact est
indispensable à évaluer. La connaissance que les médecins ont de
l’existence du consensus et de ses conclusions sera mesurée de même
que les changements médicaux observés dans la prise en charge des
patients. Cette évaluation est nécessaire pour les praticiens
(avons-nous intégré ces nouvelles données ?), pour les patients
(suis-je pris en charge selon les données scientifiques les plus
adaptées ?), pour les structures de soins (notre établissement
met-il en place les meilleurs moyens pour nos patients ?), pour les
chercheurs (si les recommandations ne sont pas suivies, peut-être
les attitudes recommandées ne sont-elles pas adaptées aux patients
hors essais thérapeutiques ?) et pour les académiques (quelle
formation doit être la plus mise en avant en fonction des pratiques
médicales actuelles ?).
Ces recommandations devront être révisées en fonction des
résultats des essais cliniques en cours (en adjuvant notamment) et
de la mise à disposition d’autres inhibiteurs de tyrosine
kinases.
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