Reconnaissance des cancers professionnels : revue des méthodes existantes et perspectives

ARTICLE

Auteur(s) : Stéphanie Vandentorren^1,2, L Rachid Salmi^1,3, Patrick Brochard⁴

¹Laboratoire Santé Travail Environnement (EA3672, IFR99 Santé Publique), Université Victor Segalen Bordeaux 2, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux Cedex
²Institut de veille sanitaire
³Service d’information médicale, Centre hospitalier universitaire, Bordeaux
⁴Service de pathologie professionnelle, centre hospitalier universitaire, Bordeaux

Article reçu le 16 Decembre 2004, accepté le 30 Mai 2005

Méthodes d’imputabilité existantes

Tableaux de maladies professionnelles

Ce système de reconnaissance de l’origine professionnelle d’une maladie est donc un système de reconnaissance automatique. Il repose sur le principe de présomption d’origine, pour les maladies limitativement définies par ces tableaux annexés au Code de la sécurité sociale. Ainsi, tout cancer qui répond aux conditions médicales, professionnelles et administratives mentionnées dans ces tableaux est automatiquement « présumé » d’origine professionnelle, sans qu’il soit nécessaire d’en faire la preuve. Une expertise technique est diligentée par les services administratifs de la Caisse pour prouver l’exposition habituelle à l’agent cancérigène. Le caractère primitif du cancer est habituellement exigé. Un mésothéliome, un angiosarcome du foie ou un adénocarcinome de l’ethmoïde, a priori rares en dehors d’un contexte d’exposition professionnelle [6], sont ainsi reconnus comme des cancers indemnisables si la sécurité sociale retrouve une exposition dans le cursus professionnel.

Les tableaux sont créés et peuvent être révisés et complétés par des décrets en Conseil d’État après avis du Conseil supérieur de la prévention des risques professionnels, au fur et à mesure de l’évolution des techniques et des progrès des connaissances médicales. L’examen des dossiers est mené par le médecin-conseil de la caisse d’assurance-maladie (au sujet de la maladie) et par la caisse (au sujet de l’exposition à la nuisance). Par exemple, un employé présentant un cancer de la vessie et qui a manipulé des amines aromatiques moins de 30 ans avant que sa maladie soit constatée aura droit légalement à être indemnisé en maladie professionnelle. Il bénéficiera de la présomption d’origine sans avoir à fournir de preuve sur le caractère prépondérant de son exposition professionnelle par rapport à d’autres facteurs de risque de la survenue du cancer, comme le tabagisme par exemple.

Les premiers tableaux ont été créés en 1919. Actuellement figurent plus d’une centaine de tableaux classés par ordre chronologique. Chaque tableau (tableau 1( Tableau 1 )) a un titre faisant mention de la nuisance (ou risque) et précise le mécanisme à l’origine de la maladie [7]. Dix-sept tableaux font état de la prise en charge des cancers de localisations diverses ou de types histologiques différents. La majorité se rapporte à l’appareil respiratoire (tableau 2( Tableau 2 )).

Les principes sont globalement communs aux systèmes de réparation des pays européens, mais il existe des disparités au niveau des conditions de reconnaissance [8]. Ainsi, presque tous les pays ont admis une présomption d’imputabilité générale, sauf l’Allemagne où le fondement juridique est différent et la Suisse qui ne l’admet que pour les substances [8]. La présomption d’imputabilité dont bénéficie le malade pour une maladie inscrite dans une liste intervient toutefois plus ou moins fortement dans l’instruction des demandes selon les pays. Ainsi, en Belgique, la présomption est irréfragable, il n’existe ni délai de prise en charge, ni niveau d’exposition ; les listes ne sont pas limitatives à des travaux ou à des maladies, mais sont une énumération d’agents chimiques et physiques et de quelques maladies nommément désignées. La majorité des pays européens (Allemagne, Autriche, Belgique, Danemark, Espagne, Finlande, Grèce, Italie, Luxembourg, Portugal et Suisse) utilisent une liste de maladies professionnelles, sauf la France, qui possède un système de tableaux, et la Suède, qui a un système ouvert généralisé. Le système ouvert octroie le droit à réparation pour une maladie qui, ne figurant pas sur une liste officielle, trouve sa cause déterminante et directe dans l’exercice de la profession. Le nombre de rubriques (comprenant les substances et les affections) dans les listes varie de 50 en Autriche à 139 en Belgique.

Les disparités des conditions de reconnaissance découlent principalement de listes de maladies professionnelles qui n’ont pas le même contenu. Un cancer peut donc être considéré comme une maladie professionnelle dans un pays et ne pas l’être dans un autre ou être soumis à des conditions restrictives variant d’un pays à l’autre. L’existence de la liste européenne des maladies professionnelles [9], actuellement en révision, permet de rapprocher les pays.

Le système des tableaux présente l’avantage de définir précisément une maladie indemnisable à partir de tableaux fondés sur les connaissances médicales et scientifiques. Ce système limite toutefois le nombre de cancers dont l’origine professionnelle est présumée, du fait du nombre limité de tableaux existants. Or, les connaissances sur les maladies professionnelles ont beaucoup progressé depuis la promulgation des premiers tableaux de réparation. Certains cancers, dont la relation avec le travail est établie, ne figurent pas sur les tableaux de maladies professionnelles ou y figurent dans des conditions très restrictives. Certains cancérogènes avérés, classés en liste 1 par le CIRC, ne font pas l’objet d’un tableau de maladie professionnelle en France : il en est ainsi du cadmium, du béryllium, de la gazéification du charbon, de l’industrie du caoutchouc, du cuir, pour lesquels les tableaux de maladies professionnelles ne mentionnent pas de cancer [9]. La liste des professions et des tâches est très limitative, alors que les études épidémiologiques ont pu démontrer un excès de cancers dans de nombreuses autres activités que celles mentionnées dans les tableaux [10]. La notion de délai de prise en charge n’est pas toujours adaptée à la maladie du cancer. De plus, pour un site de cancer donné, les différences dans les délais de prise en charge en fonction des agents étiologiques peuvent paraître incohérentes.

De plus, les mécanismes physiopathogéniques du cancer ne sont pas pris en compte dans les notions administratives du caractère habituel de l’exposition et de sa durée minimale. Le caractère habituel de l’exposition ne peut pas se superposer à celui de dose progressivement cumulée et la durée d’exposition minimale requise devrait tenir compte d’un seuil d’exposition cumulée (intensité forte et durée courte ou intensité faible et durée longue). Enfin, le poids des facteurs associés et l’interaction entre les substances ne sont pas non plus pris en compte.
Tableau 1 Différents éléments à fournir pour constituer une demande d’indemnisation de cancer professionnel pour un tableau et pour un dossier d’expertise

Expertise des dossiers

Dans tous ces cas où la présomption d’origine ne peut pas être revendiquée, la reconnaissance de la maladie professionnelle a recours à l’expertise. Celle-ci repose sur la réflexion d’un groupe d’experts qui va analyser le lien de causalité entre l’exposition professionnelle et le cancer. En France, cette expertise est confiée à un Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles (CRRMP). Ce comité est composé d’un médecin-conseil régional du régime de sécurité sociale concerné, d’un médecin inspecteur régional du travail et d’un praticien hospitalier qualifié en pathologie professionnelle. Le comité donne son avis à partir du dossier constitué par la caisse primaire d’assurance-maladie (tableau 1).

Le rapport d’expertise présente l’avantage de reconnaître des maladies qui ne sont pas présentes dans les tableaux. Cependant, l’expertise est confrontée à certaines limites. Ainsi, les critères diagnostiques évoluent avec l’amélioration des techniques pour mieux différencier les diagnostics différentiels, mais ne sont pas toujours spécifiques, même avec des prélèvements anatomiques. Ainsi, le diagnostic histologique est souvent difficile entre mésothéliome de type épithélial et métastase d’adénocarcinome, entre mésothéliome fibroblastique ou tumeur conjonctive sarcomateuse [11]. La date de début de la maladie est difficile à fixer précisément pour les cancers qui peuvent être découverts longtemps après leur début. La date de leur première constatation médicale est en effet toujours plus tardive que leur réelle date d’apparition. La dose reçue est parfois difficile à estimer : pour certains groupes professionnels, on dispose d’informations précises sur les concentrations et les durées d’exposition, ce qui permet d’estimer la dose reçue, notamment pour les mineurs, les ouvriers de production, de l’exposition aux rayonnements ionisants [12]. Mais la plupart du temps, la seule donnée disponible est la simple durée d’exposition et il est même parfois difficile de préciser rétrospectivement les dates de début et de fin d’exposition.

Il est donc primordial de recenser correctement les expositions individuelles pour la reconnaissance du caractère professionnel du cancer. Il faut également pouvoir relier au niveau des populations la dose et le risque et caractériser cette relation par des modèles mathématiques. De tels modèles n’existent à ce jour que pour l’amiante et le mésothéliome, les rayonnements ionisants et les cancers bronchiques ainsi que pour les expositions au benzène et les leucémies [13, 14]. La prise en compte de la chronologie des événements est indispensable pour affirmer un lien de causalité. Or, pour déterminer la latence, souvent longue pour le cancer, les difficultés sont multiples. Par exemple, les études épidémiologiques ne prennent souvent en compte que la date du début d’exposition et non la fin d’exposition. De plus, l’exposition n’est pas forcément continue dans le temps. Par ailleurs, la cancérogenèse a des particularités propres qui rendent complexe la variation du risque en fonction de la chronologie. Par exemple, le risque de cancer peut persister après arrêt de l’exposition pour certains cancérogènes (rayons ionisants) ou, au contraire, diminuer (tabac).

Enfin, l’expertise ne permet pas de formaliser le processus d’analyse et de synthèse des informations contenues dans un dossier et la conclusion n’est pas quantifiée en termes de probabilité de causalité. Cette méthode de l’expertise manque donc de reproductibilité et de validité [15]. Pour essayer de pallier les disparités entre les avis rendus par les différents comités régionaux, un guide a été élaboré par la direction des relations du travail et la direction de la sécurité sociale [16].

La principale difficulté à l’analyse de ces dossiers réside dans la méconnaissance de l’exposition, d’autant que pour le cancer, le temps de latence peut atteindre 40 ou 50 ans après la première exposition. Les anciennes industries ont disparu, la mémoire n’est pas toujours fiable. Les dix dernières années offrent peu d’intérêt dans la connaissance des expositions pour un cancer, sauf pour les leucémies. Des tentatives sont faites pour connaître l’exposition antérieure via des biomarqueurs, comme les corps asbestosiques marqueurs de l’exposition à l’amiante, mais actuellement aucun n’est disponible pour les cancers de la vessie ou les leucémies en l’absence de biopersistance de l’agent causal ou de ses métabolites [17]. Il serait donc souhaitable que les travailleurs bénéficient d’un carnet d’exposition professionnel. Le poids des facteurs associés et l’interaction entre les substances ne sont pas non plus pris en compte. Enfin, l’action des CRRMP n’est pas évaluée en France, ce qui permettrait pourtant de comprendre l’hétérogénéité des prises de décision d’un CRRMP à l’autre, lors d’un refus ou de la prise en charge d’un dossier. Cela permettrait aussi d’avoir des arguments supplémentaires pour modifier les tableaux et réduire le faible nombre de cancers réparés en regard du nombre d’expositions professionnelles délétères pour la santé.

Perspectives

Algorithmes décisionnels

Ces processus pourraient aboutir à la création d’un algorithme décisionnel. Dans le cadre d’un cancer professionnel, il faudrait définir, par exemple, quelles caractéristiques de l’exposition sont pertinentes (durée, intensité, nature), si la nature de la substance a ou non plus de poids que la durée d’exposition et fixer une durée minimale d’exposition. Il s’agirait alors d’organiser une liste de questions concernant les caractéristiques de l’individu et de son exposition, d’y intégrer la valeur de ces caractéristiques et de guider l’utilisateur vers la décision d’imputer ou non le cancer à l’exposition professionnelle. La ( figure 1 ) propose un exemple hypothétique d’un algorithme qui tiendrait compte des caractéristiques de l’exposition à l’amiante et des caractéristiques de l’individu souffrant d’un cancer du poumon pour estimer le degré de probabilité que ce cancer soit dû à l’amiante. À notre connaissance, de tels algorithmes n’existent pas dans le domaine des cancers ou d’autres maladies professionnelles.

Les principales difficultés dans l’élaboration d’un tel algorithme sont la hiérarchisation des questions qui définissent le chemin logique conduisant à la décision et à l’attribution des valeurs seuils relatives à chacune de ces questions. Les algorithmes sont déjà développés dans d’autres domaines que les maladies professionnelles en France et outre-Atlantique, comme par exemple dans la démarche diagnostique ou en pharmacovigilance. En pharmacovigilance, l’algorithme d’imputabilité est la forme que peut prendre (en partie ou totalité) un questionnaire servant d’aide à l’imputation. L’algorithme est construit à la façon d’un arbre de décision dont la réponse à une question (oui, non, sans objet) conditionne la question suivante ou la conclusion. Des scores sont ainsi attribués aux réponses terminales. Par exemple, un algorithme développé pour évaluer les effets secondaires d’un médicament [20] utilise des critères hiérarchiques pour calculer la probabilité de causalité. Ces critères se classent selon six axes : les connaissances acquises sur les expositions aux médicaments évalués, les autres expositions susceptibles d’être incriminées (causes infectieuses, autres traitements), la chronologie des événements, le niveau de la dose, l’effet de la suppression de l’exposition (dechallenge) et l’effet de la réintroduction de l’exposition (rechallenge). L’adaptation de ce type d’approche à l’imputabilité des cancers professionnels se heurte néanmoins au fait que les caractéristiques les plus convaincantes sont le dechallenge et le rechallenge qui ne sont applicables qu’aux effets réversibles et peu graves.

La définition de différents axes d’un algorithme permet d’établir un score caractérisant la relation causale entre l’exposition et l’effet. Cette méthode se développe en toxicologie professionnelle, où elle se fonde sur des critères d’exposition, de sémiologie et de chronologie. Une échelle de cotation objective de ces critères permet de juger du degré d’informativité de l’observation et, s’il est suffisant, de calculer un degré d’imputabilité [21].

L’utilisation d’algorithmes permet de réduire les divergences entre experts travaillant sur les mêmes dossiers, en diminuant la part subjective de l’analyse [22]. Les algorithmes étant organisés, ils sont donc plus reproductibles. Ils permettent une normalisation dans le recueil des informations, une standardisation de l’analyse de ces informations et une meilleure exploitation. L’algorithme consiste donc en une vérification standardisée du processus de la recherche ayant abouti à l’identification de la cause. Cette vérification permet, là où l’imputabilité est élevée, d’identifier une toxicité connue comme étant à l’origine de la maladie ; cela pourrait permettre une définition objective des cancers à caractère professionnel. Cependant, la validité des algorithmes, c’est-à-dire leur capacité à distinguer les cancers causés par l’exposition professionnelle de ceux qui ne le sont pas, peut difficilement être évaluée dans la mesure où il n’existe pas de test de référence auquel comparer les résultats de l’application de l’algorithme, même si les recherches actuellement menées pour développer des marqueurs moléculaires de l’étiologie de ces cancers offrent une perspective intéressante [23].

Méthodes probabilistes

L’application des méthodes probabilistes dans le domaine des maladies professionnelles est en cours d’élaboration. Les influences de la dose, de la spécificité, de la maladie et du temps ont été analysées comme critères d’imputabilité d’une maladie à l’exposition à une nuisance dans le département de médecine du travail au centre hospitalo-universitaire Cochin à Paris [14]. La détermination de la part de responsabilité des nuisances en cas d’expositions multiples en utilisant la notion de probabilité de causalité y est actuellement développée [25]. La comparaison des données nécessaires et du modèle utilisé par rapport à l’IAEA est présentée dans le tableau 3( Tableau 3 ). Cette approche nécessite trois étapes préalables qui sont la détermination de l’augmentation du risque en fonction de la dose de chacune des substances prises isolément, de la connaissance de l’effet conjoint des substances sur le risque et, enfin, de l’estimation pour un sujet donné du rôle respectif de chacune des substances [26].

Les techniques de raisonnement probabiliste fondées sur le théorème de Bayes reposent sur le principe du calcul d’une probabilité qu’un événement survienne si une condition est remplie. En France, le raisonnement probabiliste a été développé dans les problèmes diagnostiques et en pharmacovigilance [27]. L’application bayesienne au cas particulier des cancers professionnels fait notamment l’objet d’un programme de recherche à l’Institut de santé publique, d’épidémiologie et de développement de Bordeaux. Dans le cas du cancer, la formulation est celle de la valeur prédictive positive : probabilité que le cancer soit dû à une exposition professionnelle à la substance (événement), étant donné qu’il y a eu exposition à la substance (condition). Le principe de l’approche bayesienne d’imputabilité est d’introduire la notion de gain de certitude en tenant compte des caractéristiques de l’individu. La notion de gain de certitude repose sur le principe logique qu’il est plus facile de classer un individu quand on dispose d’informations sur cet individu que lorsqu’on n’en dispose pas. Il est ainsi plus facile d’imputer un cancer à l’exposition professionnelle une fois que l’on sait que l’individu a été effectivement exposé professionnellement. Le théorème de Bayes permet de formaliser cette évidence. Les principales limites des approches probabilistes sont le manque de données épidémiologiques relatives aux caractéristiques de l’individu qu’il serait nécessaire de prendre en compte ainsi que des données sur l’incidence des cancers. Les radiations sont un facteur carcinogène largement étudié mais les connaissances disponibles sont toutefois insuffisantes pour décrire avec précision la variation du risque. L’analyse probabiliste permet de prendre en compte le poids des facteurs associés sous l’hypothèse que ceux-ci soient indépendants.
Tableau 3 Comparaison des données et des modèles utilisés dans les approches probabilistes appliquées aux cancers professionnels

Conclusion

Une bonne information statistique et une surveillance épidémiologique des cancers professionnels s’avèrent des outils indispensables pour améliorer la connaissance des risques professionnels dans la population. Malheureusement, une telle approche, bien qu’ayant montré son efficacité dans les pays scandinaves [29], n’est pas suffisamment développée en France. L’amélioration des systèmes d’information existants est donc un pré-requis nécessaire pour obtenir des données fiables et pertinentes sur les cancers professionnels, notamment sur la fréquence et la répartition des expositions professionnelles concernées.

Les méthodes existantes d’imputabilité des cancers à des facteurs professionnels, tableaux ou expertise, présentent des limites à prendre en compte pour faire évoluer le système d’indemnisation. En effet, ces démarches potentiellement subjectives ne permettent pas de quantifier le problème en termes de probabilités. En outre, elles ne prennent pas en compte le poids des facteurs associés. La fiabilité et la validité des expertises pourraient être améliorées par l’utilisation de méthodes formelles de développement de consensus, comme la méthode Delphi. Ce travail permettrait ainsi de développer un algorithme décisionnel qui organiserait de façon hiérarchique les questions — concernant les caractéristiques de l’individu et son exposition — afin de guider l’utilisateur vers la décision d’imputer ou non le cancer à l’exposition. Enfin, le raisonnement d’imputabilité serait fidèlement représenté par le raisonnement probabiliste fondé sur le théorème de Bayes. L’adaptation de cette méthode aux cancers professionnels demeure une piste de recherche séduisante et prometteuse à développer et à valider dans ce domaine.

Remerciements

Références

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20 Kramer M, Leventhal J, Hutchinson T, Feinstein A. An algorithm for the operational assessment of adverse drug reactions. JAMA 1979 ; 242 : 623-38.

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25 Choudat D. Risque, fraction étiologique et probabilité de causalité en cas d’expositions multiples. I. L’approche théorique. Arch Mal Prof 2003 ; 64 : 129-40.

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