ARTICLE
Auteur(s) : Sylvie Bardon1, Chantal
Benelli2, Dominique Bernard-Gallon3, Hervé
Blottière1, Jean Demarquoy4, Pierre-Henri Duée1,
Claude Forest2
1Laboratoire de nutrition et sécurité alimentaire
INRA CRJ, Domaine de Vilvert, 78352 Jouy-en-Josas Cedex.
2UMR 530 Inserm, Université René Descartes, UFR
Biomédicale, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris
3Laboratoire d’oncologie moléculaire, Centre Jean
Perrin, 58, rue Montalembert, BP 39 63011 Clermont-Ferrand
Cedex 1
4UPRES Lipides et nutrition, Faculté Gabriel, Université
de Bourgogne, 6, boulevard Gabriel, 21000 Dijon
Plusieurs études montrent que les acides gras polyinsaturés (AGPI)
de la famille n-6 favorisent le développement tumoral, tandis que
ceux de la famille n-3 ont un effet protecteur. Ces données sur
l’action des acides gras, qui proviennent des études expérimentales
réalisées sur différents modèles animaux, apparaissent
concordantes, alors qu’aucun de ces modèles n’est universel ou ne
reflète la réalité des situations pathologiques humaines. Le
processus de cancérogenèse se déroule en plusieurs étapes. La
transformation d’une cellule normale en une cellule tumorale
s’accompagne d’une acquisition de propriétés nouvelles, telles que
l’inhibition de leurs communications, leur prolifération
incontrôlée associée à leur insensibilité aux signaux
antiprolifératifs, la forte diminution de leur entrée en apoptose,
leur capacité à susciter l’angiogenèse et à acquérir un pouvoir
invasif. Il s’ensuit que les mécanismes cellulaires et moléculaires
qui régissent l’ensemble de ces propriétés sont profondément
altérés.L’amélioration des connaissances des processus moléculaires
impliqués dans l’oncogenèse et de l’action des acides sur ces
mécanismes devrait aboutir à l’identification de nouvelles cibles
pour asseoir scientifiquement une stratégie de diminution du risque
pathologique par l’alimentation, voire dans certains cas de
traitement.Dans la mesure où l’une des caractéristiques principales
des cellules tumorales est leur capacité à s’engager dans une forte
activité de prolifération, une des cibles privilégiées des études
expérimentales sur cellules concerne la modulation du cycle
cellulaire, la réplication de l’ADN ou, à l’inverse, le processus
de différenciation et de mort cellulaire, afin de connaître
l’action potentielle des acides et les mécanismes d’action
impliqués.Une analyse détaillée de la littérature ne permet pas
d’établir une relation unique entre la nature de l’acide gras et
son effet sur le cycle cellulaire : le tissu concerné, les
caractéristiques des lignées cellulaires utilisées (gènes exprimés
ou réprimés, état de différenciation initial…) sont des facteurs
essentiels à prendre en compte. Ainsi, les AGPI n-3 n’inhibent la
prolifération de différentes lignées cellulaires tumorales
mammaires ou coliques que dans certaines conditions d’incubation. À
l’inverse, les AGPI n-6 semblent stimuler la progression de
certaines lignées tumorales mammaires dans le cycle cellulaire,
mais également leur capacité invasive. Enfin, les acides
linoléiques conjugués (CLA) exercent un effet inhibiteur sur la
prolifération des cellules tumorales mammaires ou coliques, et cet
effet est dépendant de la dose.À l’évidence, l’approche in vitro ne
permet pas à elle seule d’apporter des éléments objectifs pour
construire ou valider une stratégie nutritionnelle de prévention,
mais elle renseigne sur les mécanismes d’action mis en jeu.Cette
synthèse résume les principales données acquises dans ce domaine et
s’achève par l’inventaire de quelques pistes abordant le rôle du
polymorphisme génétique dans la réponse aux différents effecteurs
nutritionnels.
Devenir des acides gras : conséquences pour la
cellule
Les acides gras non estérifiés (AGNE) du sang ont une double
origine. En période de jeûne, ils proviennent essentiellement du
tissu adipeux, par un mécanisme de lipolyse des triglycérides de
stockage. À l’état postprandial, ils sont issus de la lipolyse des
triglycérides, des lipoprotéines et des chylomicrons du sang par la
lipoprotéine lipase. Ils sont véhiculés dans le sang par
l’albumine, la fraction minoritaire non liée à l’albumine étant
celle des « acides gras libres » (AGL), souvent confondue
avec les AGNE. Les AGL pénètrent dans les cellules à l’aide d’une
protéine transmembranaire dénommée « translocateur des
AG » (FAT) et peuvent s’échanger avec les acides gras des
phospholipides de la membrane plasmique pour en modifier, ou encore
interférer avec un signal issu de la membrane. Par ailleurs, les
tissus lipogéniques tels que le foie et, tout au moins chez les
rongeurs, le tissu adipeux ainsi que les tissus tumoraux ont la
capacité de synthétiser de novo les AGNE à partir du glucose. Dans
la cellule, les AGNE sont pris en charge par une protéine
cytoplasmique de liaison des lipides (FABP). Ils peuvent subir une
série de modifications et leur activation en acyl-CoA constitue un
préalable à certaines de ces modifications : estérification,
oxydation mitochondriale ; ils peuvent également entrer dans
des réactions d’élongation, de désaturation, d’oxydation par les
peroxysomes ou les microsomes ou bien être peroxydés, comme dans le
cas des AGPI. Certains des AGPI, principalement les acides
linoléique et linolénique, respectivement di et tri-insaturés, sont
précurseurs des éicosanoïdes. La ( figure 1 ), qui résume
ces différentes étapes, illustre les mécanismes d’action des AGNE
ou de leurs métabolites dans la modulation de l’expression d’un
gène cible, en l’activant ou en l’inhibant. Ces mécanismes sont
nombreux : dommages moléculaires, en particulier à l’ADN,
induits par les produits de leur peroxydation, modification de
l’état redox dans la cellule, modifications de la composition des
membranes cellulaires provoquant des changements de conformation et
d’activité des protéines membranaires (enzymes qui régulent le
métabolisme des xénobiotiques, récepteurs aux hormones et facteurs
de croissance), activation de facteurs de transcription nucléaires
et modulation des voies de signalisation.
On se focalisera dans un premier temps sur deux aspects
essentiels : la peroxydation des acides gras et le devenir
spécifique des CLA.
Peroxydation des acides gras
Un grand nombre des effets des acides gras sont liés aux relations
étroites existant entre leur métabolisme et celui des radicaux
libres et des produits de peroxydation (( figure 2 )).
Les dérivés peroxydés des acides gras (AG) sont formés à partir
des doubles liaisons. Les AG n-3 sont plus sensibles à l’oxydation
que les AG n-6 du fait qu’ils possèdent une à deux doubles liaisons
supplémentaires.
Au cours des phases initiales du processus d’oxydation, ce sont
principalement des diènes conjugués qui se forment et on observe
une absorption d’oxygène. Ces produits initiaux s’accumulent puis
se décomposent. Leur décomposition conduit notamment à l’apparition
de groupements carbonyles et de produits de peroxydation lipidique
volatils (aldéhydes, cétones, alcools…) ou réactifs (dérivés
époxydes). Ces phénomènes sont influencés par l’environnement de la
réaction (teneur en métaux, concentration en acide gras…) et
conduisent à la formation d’un nombre important de composés
intermédiaires et finals. La formation de produits peroxydés est
donc fortement associée à la consommation et à l’utilisation des
acides gras. Des dommages à l’ADN peuvent être induits par ces
produits peroxydés essentiellement en relation avec la formation
initiale de radicaux libres [1]. Ceux-ci sont une forme
particulière des atomes ou des molécules qui possèdent un électron
célibataire. Le champ magnétique créé par sa rotation n’est pas
compensé par la rotation d’un électron dans l’autre sens. Cette
dissymétrie est à l’origine de la propriété qu’ont les radicaux
libres de réagir avec différentes molécules dont l’exemple le plus
répandu est celui de la peroxydation des lipides.
Parmi tous les composés synthétisés, les plus réactifs sont les
peroxyls, les hydroxyls, à côté desquels on trouvera aussi les
anions radicalaires de type superoxyde et le monoxyde d’azote. Ces
derniers sont, à l’origine, peu réactifs mais peuvent servir de
précurseurs à des dérivés beaucoup plus actifs [2].
L’origine des radicaux libres est essentiellement associée au
fonctionnement de la chaîne respiratoire dont les substrats
proviennent pour beaucoup du catabolisme des lipides. Cette
production, naturelle, de radicaux libres est normalement maîtrisée
et prise en charge par les systèmes de défense anti-oxydante
(vitamines C et E, caroténoïdes) et des systèmes enzymatiques. En
revanche, lorsque la production augmente, par exemple au cours d’un
désordre inflammatoire ou nutritionnel, un déséquilibre peut
apparaître. Cette surproduction de radicaux libres est alors
appelée stress oxydant [3]. Elle est responsable de lésions de
molécules biologiques. Ses effets se répercutent sur l’ADN, les
protéines, les glucides et les lipides. Les lésions peuvent être
primaires ou secondaires. Les lésions primaires correspondent à
l’attaque directe d’une molécule par une espèce réactive. Lors des
lésions secondaires, le produit réactif initial sert de substrat
pour la production d’un second composé réactif. Ce mécanisme à deux
étages concerne plus particulièrement les protéines et les dérivés
lipidiques, conduisant notamment à la formation d’adduits avec
l’ADN (ou, autrement dit, composés d’addition). Ces derniers
entraînent des dommages à l’ADN qui peuvent être rendus
responsables de l’apparition de mutations.
Même si les relations entre mutations de l’ADN et cancer ne sont
pas toujours précisément comprises, beaucoup d’études ayant eu
comme objet d’altérer la structure de l’ADN ont montré le
développement concomitant de cellules cancéreuses.
Chez l’homme, environ 10 millions de cellules se divisent
par seconde, ce qui laisse supposer que des mutations apparaissent
spontanément et que l’immense majorité d’entre elles est
corrigée. Ces mutations se produisent lorsque des erreurs dans la
réplication de l’ADN apparaissent ou lorsque les ADN polymérases
copient des matrices d’ADN endommagé [4]. C’est à ce niveau que les
radicaux libres agissent. Les dommages engendrés à l’ADN peuvent
provenir d’une attaque électrophile, d’une oxydation ou d’une
hydrolyse. Ces réactions sont déclenchées soit par l’exposition des
cellules aux agents chimiques (pollution, alimentation), soit par
des mécanismes endogènes essentiellement associés aux réactions
d’oxydation, et plus particulièrement à l’oxydation des acides gras
et au fonctionnement de la chaîne respiratoire. Deux grands types
d’altérations touchent la structure de l’ADN : la formation de
sites dits « apuriques/apyrimidiques » (AP), à la suite
des phénomènes de désamination, et la formation d’adduits à partir
des dérivés de peroxydation.
La formation d’adduits prend en compte la richesse des membranes
cellulaires en AGPI très sensibles au stress oxydant. La
peroxydation lipidique démarre lorsqu’un atome d’hydrogène d’un
AGPI est éliminé, formant ainsi un radical lipidique.
Les peroxydes lipidiques sont ensuite dégradés en produits de
scission, certains étant suffisamment réactifs pour former des
produits tertiaires, classés en trois groupes : les produits
de clivage tels que le malondialdéhyde (MDA), les produits de
réarrangement donnant naissance à des peroxydes monocycliques et
les produits d’oxydation de plus haut poids moléculaire tels que le
4-hydroxynonénal, le 4-hydroxy-hexénal et le MDA. Ces derniers
réagissent avec des anti-oxydants comme le glutathion, augmentant
le stress radicalaire, tout en permettant aussi leur
détoxication.
De tous ces composés, le MDA est celui qui semble être le plus
abondamment produit et le plus étudié. Le devenir principal du MDA
est la dégradation mais, s’il n’est pas catabolisé, son
accumulation se révèle délétère. Sa toxicité est due à sa capacité
à altérer et/ou à se fixer sur une quantité importante de molécules
biologiques : protéines, apolipoprotéines,
spermidine, etc.. Le MDA réagit essentiellement avec les
résidus lysine des protéines et interagit également fortement avec
l’ADN, notamment avec la désoxyguanosine et la désoxyadénosine pour
former des composés d’addition [5]. Le composé d’addition de la
désoxyguanosine, le M1G (N1-méthyl-guanosine), est formé avec une
fréquence cinq fois supérieure à celui des autres nucléotides. Il a
été détecté dans le foie, les leucocytes, les cellules du côlon, du
pancréas, du tissu mammaire à des taux variant de 10 à 1 200 copies
par milliard de nucléotides. Quels que soient le tissu et les
cellules considérés, l’apport ou l’exposition au MDA entraîne une
augmentation du nombre de molécules de M1G [5]. L’équilibre entre
production et dégradation du MDA est en général bien contrôlé.
Toutefois, cet équilibre est rompu en situation de cancer dans
laquelle on assiste à une augmentation de la concentration de
MDA.
Le réarrangement de fragments d’ADN induit par la formation des
adduits peut causer des translocations de chromosomes et la perte
de l’hétérozygosité, un mécanisme qui semble crucial dans la
cancérogenèse. Les adduits (comme les sites AP) ont aussi comme
effet secondaire d’augmenter l’activité des topo-isomérases et
notamment la topo-isomérase de type II. L’activation de telles
enzymes peut conduire à des lésions de l’ADN et à des coupures dans
celui-ci.
À côté de ces effets sur l’ADN nucléaire, il faut également
mentionner ceux produits sur l’ADN mitochondrial [6]. En effet,
celui-ci n’est pas protégé par les histones et la mitochondrie ne
possède pas tous les systèmes de réparation présents dans le noyau.
Il est donc très sensible à l’action des radicaux libres et des
dérivés oxydés des lipides dérivant du stress oxydatif.
Les dommages à l’ADN induits notamment par les radicaux libres
entraînent des changements de l’expression de différents gènes, une
dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose, pouvant
augmenter le développement de cellules cancéreuses [6]. En
définitive, l’implication différentielle des acides gras saturés et
des AGPI dans l’incidence des cancers peut en partie s’expliquer
par des capacités différentes de peroxydation ; toutefois, il
n’existe pas, à ce jour, d’argument expérimental montrant que les
AGPI n-3 influencent le processus cancérigène en modifiant la
production de radicaux libres chez l’homme.
Cas spécifique des acides linoléiques conjugués (CLA)
Les isomères des CLA, dont notamment les deux principaux (c9t11-CLA
et t10c12-CLA), s’accumulent dans les tissus chez l’homme et
l’animal où ils sont allongés, désaturés (conjugués 18:3, 20:3 et
20:4) ou oxydés via la β-oxydation (16:1 et 16:2),
principalement dans les peroxysomes [7].
Comme la plupart des AGPI, les isomères et métabolites des CLA
sont facilement incorporés dans les fractions phospholipidiques et
lipidiques neutres de plusieurs tissus.
L’un des mécanismes d’action des CLA serait la modulation du
taux d’arachidonate dans les phospholipides, entraînant une
réduction de la production d’éicosanoïdes (prostaglandines E2, F2a,
leucotriènes B4 et C4). Les CLA ou leurs produits d’élongation et
de désaturation pourraient également agir comme substrat ou
antagoniste pour les cyclo-oxygénases, réduisant ainsi la quantité
d’enzyme disponible pour l’arachidonate [7].
Mécanismes de régulation des gènes par les acides gras
Il est admis que les gènes dont l’expression est modulée par les
acides gras codent des protéines impliquées dans le transport ou le
métabolisme de ces acides gras (tableau 1( Tableau 1 )). En revanche, peu de travaux ont
exploré de façon détaillée les mécanismes de contrôle
transcriptionnel des gènes par ces molécules. Dans le cadre de
l’analyse de ces mécanismes, il est crucial de déterminer : 1)
si l’acide gras lui-même ou un dérivé de son métabolisme est la
molécule active, 2) si la régulation affecte la vitesse de
transcription ou la demi-vie de l’ARNm et 3) si le gène étudié est
une cible primaire ou secondaire.
L’acide gras, ou le signal qu’il engendre, peut agir à
différents niveaux (( figure 3 )). Il peut
affecter la vitesse de transcription du gène cible ou la demi-vie
du messager issu de ce gène. Par ailleurs, son action peut être
directe ou indirecte, c’est-à-dire que le gène dont l’expression
est affectée peut être une cible primaire ou secondaire. Les outils
d’analyse des effets directs ou indirects, transcriptionnels ou
post-transcriptionnels existent (( figure 3 )).
Toutefois, la littérature est riche d’exemples de variations d’ARNm
en réponse à un type d’acide gras, sans que le mécanisme ait été
déterminé, ce qui peut conduire à une certaine confusion dans
l’interprétation des résultats obtenus.
Régulation négative par les acides gras
Une série d’expériences récentes indique que les acides gras
répriment l’expression de gènes cibles via l’altération de la
capacité transactivatrice de facteurs de transcription exerçant un
tonus positif sur les gènes en question [8-12].
L’exemple type de régulation négative est celle de la synthase
des acides gras (FAS), enzyme clé de la lipogenèse. Il s’agit
vraisemblablement d’une boucle d’autorégulation négative. Il semble
que les acides gras eux-mêmes, et non un produit issu de leur
métabolisme, soient les molécules actives et que seuls les AGPI n-3
et n-6 aient une action. La vitesse de transcription est affectée.
Il a été démontré que les acides gras diminuent la quantité de
sterol regulatory element binding protein (SREBP1 et 2), un facteur
de transcription, réduisant ainsi la transactivation des gènes
cibles de ce facteur tels que ceux des enzymes de la lipogenèse
[13]. L’isoforme SREBP1c lie un type d’élément appelé élément
régulateur des stérols (SRE) présent dans le promoteur des gènes
cibles, dont le gène FAS. Ainsi, dans ce cas, les acides gras
agissent indirectement sur l’expression du gène FAS. Le mécanisme
précis n’est pas encore complètement élucidé, mais il semblerait
que les acides gras exercent une action post-transcriptionnelle
conduisant à une diminution de la demi-vie des messagers codant
SREBP1c et de la quantité de cette protéine. Les AGPI n-3 et n-6
semblent avoir une action équivalente sur ce paramètre. Toutefois,
le mécanisme ultime n’est pas élucidé.
L’activation de la lipogenèse et l’induction de la FAS sont des
phénomènes couramment observés lors de la cancérogenèse mammaire et
du cancer de la prostate. L’hypothèse la plus probable est que les
cellules en prolifération active ont besoin d’une synthèse accrue
d’acides gras pour les incorporer dans leurs phospholipides
membranaires. La FAS est donc une cible de l’état cancéreux. Une
étude récente indique que, dans les cellules de la lignée tumorale
mammaire humaine MCF7, les transcrits de SREBP1c et de FAS sont
régulés de façon coordonnée [14]. Par ailleurs, l’existence d’une
corrélation positive entre la présence d’une quantité élevée de
FAS, de SREBP1c et le caractère agressif de divers carcinomes
prostatiques a été récemment décrite [15]. Bien qu’il n’y ait pas
de preuve directe, il est donc possible que, dans les cellules
cancéreuses comme dans le foie, SREBP1c soit un régulateur positif
de la transcription du gène FAS et une cible des AGPI.
D’autres exemples de régulation négative imputée à une
inhibition par les acides gras du potentiel de transactivation de
gènes cibles par des facteurs de transcription ont été décrits
[9-12] :
- – le facteur nucléaire 4 des hépatocytes (HNF4) qui lie
les acides gras activés en acyl-CoA ;
- – le récepteur des hormones thyroïdiennes
(T3) ;
- – le facteur de transcription dénommé « protéine de
liaison à l’élément de réponse au glucose » (ChREBP) via
lequel les acides gras à longue et à courte chaîne répriment
l’effet du glucose sur le gène codant la pyruvate kinase
hépatique ;
- – le facteur de transcription AP1 qui répond aux esters
de phorbol et dont les effets sont inhibés spécifiquement par les
AGPI n-3 dans les cellules J6B d’épiderme de souris. En revanche,
l’acide arachidonique (AGPI n-6) n’a pas d’effet. Ainsi, dans ce
cas apparaît clairement une différence d’action des AGPI des deux
familles ;
- – le complexe Myc-Max. Dans une lignée humaine de cancer
de l’estomac, les cellules SNU16, les AGPI sont capables
d’interagir avec ce complexe, inhibant sa liaison à ses séquences
cibles de reconnaissance, les boîtes E [16]. c-Myc étant le produit
du proto-oncogène c-MYC, l’hypothèse est que les AGPI s’opposent à
l’activité oncogénique de cette protéine.
Enfin, la plupart des études démontrant un effet inhibiteur des
acides gras sur les gènes concernent les AGPI, sensibles à la
peroxydation. Il a donc été suggéré que les produits de
peroxydation peuvent avoir des effets cytotoxiques rendant compte
d’un effet négatif. Dans ce cas, la vitamine E devrait s’opposer à
l’action des AGPI.
Tableau 1 Liste non exhaustive des gènes régulés par
les acides gras et rôle des protéines correspondantes. Sont
rapportés ici uniquement les gènes pour lesquels les études ne se
sont pas arrêtées à la simple démonstration d’une variation de la
concentration d’ARNm en réponse aux acides gras. Les rapports
décrivant la régulation par les acides gras des gènes décrits dans
ce tableau peuvent être trouvés dans les articles [8-12]
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Gènes contrôlés négativement
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Glut 4 : transport de glucose
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Pyruvate kinase (L-PK ; foie) : glycolyse
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Glucose-6-phosphatase (G6Pase) : néoglucogenèse
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Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) : néoglucogenèse
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ATP citrate-lyase (ACL) : lipogenèse
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Acide gras synthase (FAS) : lipogenèse
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Spot 14 (S14) : lipogenèse
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Stéaroyl-CoA-désaturase 1 (SCD 1) : désaturation Δ9
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Leptine
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Gènes contrôlés positivement
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Transporteur d’acides gras (FAT-CD36)
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Protéine cytosolique de liaison des acides gras (FABP ; foie,
tissu adipeux, intestin)
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Lipoprotéine lipase (LPL) : hydrolyse des triacylglycérols des
lipoprotéines
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Acyl-CoA-synthétase (ACS) : activation
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Acyl-CoA-oxydase (AOX) : β-oxydation peroxysomale
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Carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT 1) : activation pour
β-oxydation mitochondriale
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Cytochrome P450 (CYP4A2) : ω-oxydation
microsomale
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Phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) :
néoglycérogenèse
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Protéines découplantes 2 et 3 (UCP2, UCP3) : production
d’énergie
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Régulation positive par les acides gras
La découverte des récepteurs nucléaires activés par les
proliférateurs de peroxysomes (PPAR) — qui constituent des
facteurs de transcription dont l’activité est modulée par
l’interaction avec un ligand spécifique — a permis
d’identifier l’existence de trois isoformes (PPARα, PPARβ/δ et
PPARγ) ayant des sélectivités d’expression tissulaire. PPARα est
ainsi fortement exprimé dans le foie alors que PPARγ a une
expression prépondérante dans le tissu adipeux. Les PPAR forment
des hétérodimères avec le récepteur de l’acide rétinoïque 9-cis
(RXR) pour se lier à des éléments de réponse dans le promoteur des
gènes cibles, les PPRE. De façon notable, les trois isoformes sont
aussi capables de lier les AGPI et plus particulièrement l’acide
docosahexaénoïque (DHA). L’activité de ce récepteur est donc aussi
potentiellement altérée par les acides gras. Les PPRE ont une
structure de type direct repeat 1 (DR1). La plupart des gènes
codant des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides
possèdent un ou plusieurs DR1 dans leur promoteur. Tous les PPAR
sont capables de lier in vitro des acides gras à longue chaîne, les
AGPI ayant la meilleure affinité. En plus des acides gras, d’autres
ligands naturels des PPAR ont été décrits, telles certaines
prostaglandines [8-12]. Toutefois, il existe une spécificité
cellulaire et génique d’action positive des acides gras sur les
gènes et les PPAR peuvent être impliqués ou non selon les cas [10,
11].
Par ailleurs, les PPAR semblent impliqués dans le cancer.
Plusieurs études effectuées sur des cellules cultivées à partir de
différents types de cancer (notamment les liposarcomes, les tumeurs
du sein, du côlon et de la prostate) ont suggéré que l’activation
de PPARγ permet de stopper la prolifération, d’induire la
différenciation et/ou de faire entrer les cellules en apoptose [17,
18]. En revanche, l’activation de PPARβ/δ semble plus
spécifiquement entraîner une hyperprolifération et favoriser
l’apparition du cancer, notamment dans le cas du côlon [19]. On
peut donc conclure que ces deux isoformes de PPAR semblent exercer
des effets opposés sur la prolifération. Cependant, certaines
études nuancent ce résultat. Concernant le gène PPARγ fortement
exprimé dans le tissu adipeux, mais aussi dans le côlon, les
données semblent contradictoires quant à son implication dans les
cancers coliques. En effet, certaines études ont montré que
l’activation de PPARγ pouvait promouvoir le développement de
polypes et de tumeurs dans un modèle murin de polypose adénomateuse
familiale humaine et de cancer sporadique chez l’homme [20, 21],
résultat qui s’oppose au rôle « antitumoral » évoqué plus
haut [17]. Dans tous les cas, l’action des acides gras en liaison
avec ces mécanismes n’a pas été démontrée.
Enfin, des variations de quantité de quelques facteurs de
transcription ou de leurs ARNm ont été rapportées en réponse aux
acides gras. Dans les cellules de la lignée β-pancréatique
INS1, le palmitate et l’oléate mais non les AGPI sont capables
d’augmenter la quantité d’ARNm des gènes de réponse précoce c-fos
et nur-77. Dans le cas de c-fos au moins, la protéine est également
induite. Dans certaines lignées de cancer du sein, les AGPI n-3
sont capables d’augmenter la quantité d’ARNm des gènes suppresseurs
de tumeur BRCA1 et BRCA2, alors que les AGPI n-6 sont sans effet
[22]. En revanche, la quantité des protéines BRCA1 et BRCA2 n’est
pas modifiée.
Mécanismes d’action des acides gras via la signalisation
cellulaire
Comme composants des phospholipides des membranes cellulaires, les
AGPI n-6 et n-3 peuvent moduler la fluidité membranaire, la réponse
aux facteurs de croissance et aux hormones et la signalisation
cellulaire impliquée, en particulier, dans le contrôle du cycle
cellulaire et de l’apoptose. Le métabolisme des AGPI met en jeu une
série d’étapes parmi lesquelles la Δ6-désaturase représente
l’étape limitante pour laquelle les AGPI n-3 ont une plus grande
affinité. Ainsi, les apports relatifs en AGPI n-6 et n-3, ou le
rapport n-6/n-3, constituent un élément d’information essentiel
pour comprendre les mécanismes d’action des AGPI dans la
signalisation cellulaire.
Signalisation par les éicosanoïdes
Les AGPI, après leur libération des phospholipides membranaires par
action des phospholipases, peuvent servir de substrats aux
cyclo-oxygénases (Cox) et aux lipoxygénases (Lox), ces voies
métaboliques semblant impliquées dans la cancérogenèse.
Les cyclo-oxygénases, ou prostaglandine H synthases, sont des
enzymes clés de la biosynthèse des prostanoïdes :
prostaglandines et thromboxanes. De nombreuses observations
suggèrent que les Cox et leurs métabolites pourraient être
impliqués dans la cancérogenèse colorectale, en particulier
l’isoforme 2 de la cyclo-oxygénase (Cox2) et les prostaglandines
(PG) de la série 2 dont le précurseur est l’acide arachidonique.
Alors que l’isoforme 1 (Cox1) est exprimée de façon constitutive
dans différents tissus, Cox2 est inductible sous l’action de
différentes cytokines, facteurs de croissance ou produits
cancérogènes et est exprimée dans des tissus inflammatoires ou
tumoraux. Ces enzymes possèdent deux propriétés enzymatiques
complémentaires : une activité de bis-oxygénation (ou
cyclo-oxygénation) catalysant la transformation de l’acide
arachidonique en PGE2, réaction nécessitant deux molécules
d’O2, puis une activité de peroxydation conduisant à la
formation de PGH2. Cette dernière est convertie en différents
prostanoïdes sous l’action de synthases spécifiques comme la PGE
synthase (PGES). PGE2 est considérée comme un promoteur de tumeur
dans le côlon.
Une forte expression de Cox2 a été décrite dans de nombreuses
lignées de cellules tumorales coliques, ainsi qu’au niveau des
adénocarcinomes chimiquement induits chez l’animal et des adénomes
et adénocarcinomes survenant spontanément dans les modèles murins
de polypose adénomateuse familiale. D’ailleurs, dans ces modèles
animaux, l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), inhibiteurs de Cox, induit une réduction du nombre et du
volume des tumeurs induites par un cancérogène ou du nombre de
tumeurs spontanées. Cet effet est effectivement couplé à une
réduction de l’expression de Cox2 et de la synthèse des
prostaglandines. Le même résultat est obtenu par l’invalidation du
gène de la Cox2 [23].
Chez l’homme, une surexpression de Cox2 est observée dans
environ 80 à 90 % des cancers colorectaux et dans 40 à
50 % des polypes adénomateux [24], à un stade relativement
précoce de la cancérogenèse. L’utilisation au long cours
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’aspirine est
associée à une diminution de l’incidence et de la mortalité par
cancer colorectal. Le sulindac et le célécoxib, inhibiteur
spécifique de Cox2, permettent d’obtenir une amélioration
significative de la polypose rectale chez des malades atteints de
polypose adénomateuse familiale. Le rôle joué par Cox1, en
particulier dans les phases précoces de la cancérogenèse, a
également été soulevé. Ainsi, les souris mutantes pour APC,
déficientes en Cox1, présentent un nombre réduit de polypes et la
taille de ces derniers est également réduite.
Parmi les prostaglandines synthétisées, la PGE2 a été la plus
étudiée. Elle interfère à différents niveaux dans les processus de
cancérogenèse. La transfection de cellules épithéliales
intestinales de rat avec le gène Cox2 leur confère un phénotype
tumoral associé à une augmentation de capacité d’adhérence des
cellules et à une diminution de la sensibilité à des agents
pro-apoptotiques [25]. Ces cellules expriment fortement la protéine
anti-apoptotique Bcl2 ; en revanche, l’expression de la
molécule d’adhérence E-cadhérine et du récepteur II du TGFβ est
réduite. Ces cellules présentent un fort allongement de la durée de
la phase G1 du cycle cellulaire, associé à une diminution de
l’expression de la cycline D1. De plus, les cellules surexprimant
Cox2 adhèrent fortement à la matrice extracellulaire. Cela semble
influer sur leurs propriétés de survie.
Les lipoxygénases sont des dioxygénases ayant une activité de
peroxydation lipidique et produisent des leucotriènes et des
dérivés hydroxylés des acides gras. Chez les mammifères, quatre
lipoxygénases ont été identifiées et nommées 5, 8, 12 et 15-Lox en
fonction de la position d’insertion de l’oxygène sur l’acide
arachidonique. Chez l’homme, la 8-Lox n’est pas exprimée. Les
15-Lox métabolisent l’acide linoléique en acide
13-S-hydroxyoctadécadiénoïque (13-(S)-HODE) et l’acide
arachidonique en acide 15-S-hydroxyéicosatétraénoïque
(15-(S)-HETE). Différents travaux récents suggèrent que, comme la
Cox2 et les prostaglandines, la 15-Lox1 et ses métabolites
pourraient interférer avec la cancérogenèse colorectale. Les
données disponibles sont cependant contradictoires.
Parce que l’acide arachidonique est l’acide gras majoritaire
dans les phospholipides des membranes, la voie de production des
prostaglandines de la série 2 et des leucotriènes de la série 4 est
prédominante. Ainsi, la production de PGE2 à partir d’acide
arachidonique stimule la prolifération cellulaire et freine le
processus apoptotique, concourant à développer le processus
tumoral. En revanche, les AGPI n-3 peuvent retarder le processus
tumoral par plusieurs voies : modification de la composition
des phospholipides membranaires, inhibition des phospholipases
membranaires, compétition avec les AGPI n-6 pour les désaturases et
les élongases, effet inhibiteur sur Cox2, au contraire des AGPI n-6
[26].
Signalisation impliquant des kinases
Les cellules sont, en permanence, soumises à une combinaison de
signaux (hormones, facteurs de croissance, cytokines) qui modulent
leur devenir (division, différenciation, apoptose). Dans la
situation de nombreux cancers, des anomalies du cycle cellulaire
ont souvent été identifiées, associées à une résistance à
l’apoptose, conduisant à rompre l’équilibre entre les différents
processus. Les signaux mitogènes mettent en jeu un système précis
de régulation, en particulier celle impliquée au niveau des points
de contrôle du cycle cellulaire, qui peut moduler l’action des
complexes protéiques constitués des cyclines et de leurs
partenaires, les protéine kinases dépendantes des cyclines. Parmi
les messagers impliqués dans les cascades de signalisation, les
protéine kinases et les phosphatases exercent des rôles essentiels.
Dans quelle mesure les acides gras interfèrent-ils avec ces
réactions et peuvent-ils donc modifier le devenir cellulaire ?
Les effets de l’oléate et du palmitate ont été testés sur des
lignées de cellules de tumeurs mammaires humaines. Ils exercent des
effets inverses sur la prolifération cellulaire et
l’apoptose : l’oléate, s’opposant à l’apoptose, protège de
l’action proapoptotique du palmitate. Cet effet impliquerait une
famille de kinases dépendantes des phosphatidyl-inositols, les
phosphatidylinositol-3-kinases (PI3-K) : l’oléate augmente
l’activité PI3-K alors que le palmitate la diminue. Par ailleurs,
il a été montré que les acides gras peuvent inhiber l’action de
certaines protéines (GTP/Ras) impliquées dans la cascade EGFR/MAP
kinase. Compte tenu du rôle majeur exercé par le facteur EGF dans
la croissance cellulaire normale et pathologique et la régulation
par les AGPI de la croissance tumorale, il est concevable que les
partenaires de la transduction du « message EGF » via son
récepteur (EGFR) peuvent aussi être modulés par l’environnement
lipidique. Certains métabolites des AGPI sont impliqués dans
l’activation de plusieurs formes de protéine kinase C (PKC) qui
sont des effecteurs de la voie MAP kinase : in vivo, PKCα et
PKCδ semblent activer la protéine Raf1, la PKCβ et la protéine MEK,
et en conséquence la voie MAP kinase. L’acide arachidonique, qui
active l’adhérence de cellules de carcinome mammaire humain au
collagène de type 4, fait également intervenir la voie MAP kinase
via l’activation de la voie MAP kinase/p38 [27]. D’autres PKC que
celles impliquées dans la régulation de la voie MAP kinase sont
régulées par les acides gras dans des modèles expérimentaux. Ainsi,
dans des cellules d’épithélium mammaire, le CLA peut induire la
translocation de plusieurs formes de PKC et activer certaines
d’entre elles [28]. Les données obtenues dans des modèles de
cancérogenèse chez l’homme et l’animal sont peu nombreuses. Il a
été montré une augmentation de l’expression et de l’activité de la
PKCβ2 dans un modèle de cancérogenèse du côlon, à la fois chez
l’homme et l’animal, qui est contrôlée négativement par les AGPI
n-3, in vivo et in vitro [29]. Cet effet a été confirmé chez des
souris qui expriment fortement cette isoforme de PKC, pour
lesquelles il est observé une augmentation de la cancérogenèse du
côlon et une répression du récepteur du TGF : sous traitement
par des AGPI n-3, ces souris présentent une diminution de
l’expression de PKCβ2, une restauration de l’expression du
récepteur du TGFβ et une atténuation de la cancérogenèse colique.
Ces résultats sont confirmés dans des cellules épithéliales
intestinales de rat et chez des souris exprimant fortement
PKCβ2 : l’induction par la PKCβ2 de la Cox2 a ainsi été
démontrée [30]. Sous l’effet des AGPI n-3, l’expression de Cox2 est
inhibée et la voie de signalisation du TGFβ restaurée.
Effet des acides gras sur l’angiogenèse
Les cellules tumorales ont besoin d’un apport nutritionnel
important et la néovascularisation joue un rôle clé dans la
pathologie tumorale et métastasique. Les AGPI n-3 exercent des
effets négatifs vis-à-vis de la progression tumorale qui sont
associés à une diminution de l’angiogenèse tumorale [31, 32]. Ces
données obtenues dans le cancer du sein ont été confirmées dans un
modèle de cancer prostatique qui exprime fortement la 12-Lox. Parmi
les facteurs angiogéniques qui facilitent la prolifération des
cellules endothéliales se trouvent les éicosanoïdes. L’implication
de Cox2 et des prostaglandines dans les processus d’angiogenèse a
été démontrée [31]. L’expression exacerbée de Cox2 a été rapportée
dans divers cancers et son rôle dans la réponse angiogénique à
l’invasion tumorale a pu être mis en évidence [33]. Cet effet a été
étudié in vivo dans un modèle de souris implantées de cellules
hautement métastatiques dérivées d’adénocarcinome mammaire. En
effet, le traitement de ces souris par un inhibiteur de Cox2 induit
une inhibition marquée du nombre de vaisseaux néoformés [33]. Le
facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et le
facteur de base de croissance des fibroblastes (bFGF) contribuent
fortement à l’angiogenèse. L’augmentation de l’expression de Cox2
pourrait être la résultante d’une hypoxie intratumorale entraînant
l’expression du VEGF qui présente, comme celui de Cox2, un élément
de réponse à l’hypoxie. Par ailleurs, l’expression de Cox2 et les
PG induisent la production de VEGF. Les souris Cox2-/-
expriment faiblement le VEGF et ont une angiogenèse tumorale
réduite. Le rôle de Cox1 dans l’angiogenèse tumorale a également
été évoqué : les AINS, qu’ils soient sélectifs de Cox2 ou non,
inhibent l’angiogenèse tumorale.
Enfin, l’oxyde nitrique (NO), comme promoteur de l’angiogenèse,
semble également impliqué : l’expression de la synthase
d’oxyde nitrique inductible et la production d’oxyde nitrique sont,
en effet, diminuées par les AGPI n-3 [31].
Interaction entre alimentation et susceptibilité génétique dans
les cancers
La genèse des formes non héréditaires de cancer implique
probablement aussi bien des facteurs génétiques que des facteurs
épigénétiques, notamment environnementaux et nutritionnels. Ces
différents facteurs interagissent avec le « fond
génétique » des individus et particulièrement avec certains
gènes de susceptibilité, agissant de manière additionnelle et
constituant l’assise de prédispositions génétiques mineures. Les
études de liaison dans des familles de cancer permettent
d’identifier, s’ils existent, des gènes de très forte
prédisposition. L’identification des gènes de susceptibilité, qui
contribuent de manière plus discrète à la cancérogenèse, demande
une approche différente, fondée sur la comparaison des fréquences
de variants alléliques de certains gènes candidats, entre une série
de patients et une série de témoins. En fonction du terrain
génétique des individus, certains aliments peuvent exercer des
effets différents (bénéfiques, délétères ou aucun effet). La
nutrigénétique, par l’étude des polymorphismes dans le métabolisme
des nutriments, pose les bases pour une prévention personnalisée.
Elle prend en compte l’hétérogénéité génétique de l’étiologie
(gènes de prédisposition et gènes de susceptibilité), le terrain
génétique avec les gènes modificateurs et les gènes impliqués dans
le métabolisme, le mode d’action des aliments et, dans le cas du
cancer, les gènes indispensables au maintien de l’intégrité du
génome [34].
Ainsi, deux catégories différentes de gènes peuvent être
impliquées dans le cancer du sein : les gènes de forte
pénétrance et les gènes de faible pénétrance. Les mutations dans
des gènes de forte pénétrance, comme les gènes BRCA1 et BRCA2 qui
sont des gènes majeurs de prédisposition, sont rares et sont
responsables de 5 % des cancers du sein. Les gènes polymorphes
de faible pénétrance qui agissent en fonction du mode de vie et des
facteurs de risque liés à l’environnement interviennent dans une
plus grande proportion, environ 22 % dans les cancers du sein
[35]. Ces gènes de susceptibilité à des facteurs environnementaux
peuvent jouer un rôle de gènes modificateurs aggravants ou
protecteurs dans les différentes formes héréditaires, les
nutriments en modulant l’expression.
Des polymorphismes de ces gènes peuvent induire un métabolisme
différent et rendre certains composés toxiques ou cancérogènes
[36]. C’est le cas pour des xénobiotiques procancérogènes,
métabolisés par les enzymes de phase I (cytochrome P450 ou CYP) et
celles de phase II. Ces procancérogènes ou d’autres composés
alimentaires peuvent, selon le polymorphisme de ces gènes, induire
ou inhiber leur expression [37].
Enzymes de phase I
Les enzymes de phase I, issues de nombreux gènes, exercent un rôle
important dans la genèse des stéroïdes ainsi que dans l’activation
de molécules chimiques telles que les hydrocarbures aromatiques
polycycliques, les benzopyrènes, les arylamines et les amines
hétérocycliques. Elles sont généralement impliquées dans les phases
d’activation au niveau du foie où elles assurent une ligne de
défense mais peuvent aussi, dans certains cas, activer des
cancérogènes. Leurs fonctions incluent des oxydations, des
réductions et des hydrolyses.
Parmi les enzymes de phase I, on peut citer notamment :
CYP1A1,2, codant pour l’enzyme aryl hydrocarbone hydroxylase ou
AHH, CYP2D6 (isozyme du complexe microsomial), codant pour l’enzyme
hydroxylase débrisoquine, CYP2E1, exprimée dans le foie et dans de
nombreux tissus extrahépatiques, CYP17, impliquée dans le
métabolisme et le transport des œstrogènes, qui sont eux-mêmes
impliqués dans le risque de cancer du sein, et les CYP2C8, qui sont
de façon prédominante chez l’homme, dans le foie et le rein, les
principales enzymes responsables du métabolisme de l’acide
arachidonique en une forme plus active, les acides
époxyéicosatriénoïques (EET). L’allèle CYP2C8*3 présente une
diminution significative dans le métabolisme de l’acide
arachidonique en 11,12 et 14,15-EET, qui sont des médiateurs
importants dans de nombreuses réactions physiologiques et
pathologiques. Leur absence dans le foie, le rein et le cœur
pourrait être responsable de changements pathologiques ou de
maladies. Le turnover du CYP2C8*3 dans le métabolisme de l’acide
arachidonique correspondrait seulement au tiers de celui du
CYP2C8*1 [38]. D’autres enzymes CYP, incluant CYP2C9, CYP2J,
CYP2E1, CYP1A2, CYP2F2 et CYP4A11, métabolisent aussi l’acide
arachidonique en engendrant des variants des EET et HETE selon le
tissu.
Enzymes de phase II
Les enzymes intervenant dans cette phase sont les glutathion
S-transférases, les acétyltransférases, et les UDP-glucuronosyl
transférases. Elles permettent la conjugaison de fonctions
initialement présentes ou régénérées par la phase I avec les
molécules ou groupements suivants : acide glucuronique,
glutathion, acétyl, méthyl, acide urique. Cette conjugaison module
la polarité et le poids moléculaire des composés.
Les molécules issues de transformation biologique peuvent être
inactives (ou moins actives) ou peuvent s’avérer, dans certains
cas, plus réactionnelles que le composé originel. Elles
interagissent avec les macromolécules essentielles (ADN, ARN,
protéines), produisant des altérations cellulaires responsables de
manifestations de toxicité sévère (effet cancérogène consécutif aux
mutations de l’ADN, induction de réactions allergiques à la suite
d’une fixation sur certaines protéines, transformation des
protéines en substances toxiques : immunotoxicité, nécrose…).
L’activation métabolique joue un rôle crucial dans l’activation des
procancérogènes en cancérogènes.
Les glutathion S-transférases peuvent avoir comme substrat les
époxydes produits lors de la peroxydation des lipides. Ainsi, la
quantité d’adduits à l’ADN (et par conséquent la fréquence des
mutations induites) serait dépendante de ces enzymes de
détoxication polymorphiques.
Les acétyltransférases réalisent la N et la O-acétylation des
xénobiotiques, des amines aromatiques et des amines
hétérocycliques. Chez l’homme, deux acétyltransférases existent,
via le gène de la N-acétyltransférase 1 (NAT1) exprimé dans tous
les tissus et le gène de la N-acétyltransférase 2 (NAT2) exprimé
dans le foie et les intestins. Le polymorphisme de NAT2 est
caractérisé par des allèles qui effectuent des acétylations plus ou
moins rapides.
Les UDP-glucuronosyl transférases (UGT) sont localisées dans le
foie et les tissus extrahépatiques. Les substrats de ces enzymes
sont les xénobiotiques et les hormones stéroïdiennes. De nombreuses
formes de ces enzymes existent dans le foie. Le gène UGT1 est
impliqué dans la conjugaison des xénobiotiques, alors que le gène
UGT2 intervient dans la conjugaison des stéroïdes et de la
bile.
Protéines de phase III
Elles interviennent dans la phase d’excrétion et sont des
transporteurs foie-bile. Elles font partie de la superfamille des
protéines vectrices ABC. Leurs polymorphismes interviennent au
niveau du transport des lipides, en particulier du cholestérol et
des autres stérols.
Cyclo-oxygénases Cox1 et Cox2
Le lien étroit existant entre l’expression de Cox2 et le
développement des cancers, en particulier colorectaux, a conduit à
rechercher des relations entre le polymorphisme du gène Cox2 et la
prévalence des cancers. Le gène Cox2 est localisé au niveau du
chromosome 1q25.2-q25.3. Il fait 8,3 kb et comprend 10 exons. Dans
une étude récente, il a été séquencé chez 72 individus montrant une
vingtaine de SNP dont deux au niveau de la séquence codante, une au
niveau du promoteur et une au niveau de la région 5’ non traduite
[39]. Par ailleurs, une étude menée sur les membres d’une famille
suisse atteinte de polypose adénomateuse familiale a identifié cinq
sites de polymorphisme, dont deux au niveau de la région promotrice
et trois au niveau de la séquence codante [40]. Dans cette étude,
les auteurs ne trouvaient pas d’association entre les altérations
germinales du gène Cox2 et le développement de lésions en dehors du
côlon.
Catéchol-O-méthyl transférases
Les métabolites des œstrogènes incluant les catéchols
16-hydroxyœstrone ainsi que les 2 et 4-hydroxyœstrogènes ont un
rôle dans la cancérogenèse par induction, de façon directe ou
indirecte, de dommages à l’ADN. Les catéchols d’œstrogènes sont
inactivés par le méthylène. Cette méthylation est réalisée par la
catéchol-O-méthyl transférase (COMT). Deux allèles du gène codant
pour cette enzyme sont connus : un allèle à faible activité
(COMT LL) et un allèle à forte activité (COMT HH) [41].
Une étude suggère que le surpoids associé à un allèle de faible
activité augmenterait le risque de cancer du sein alors que ce
n’est pas le cas quand le surpoids est associé à un allèle à forte
activité. Une autre étude suggère que la contribution de COMT
dépend de l’état ménopausal. Pour les femmes préménopausées, un
allèle à faible activité serait associé à une diminution de risque
de cancer alors que, chez les femmes post-ménopausées, ce serait
l’inverse [41].
PPAR
Plusieurs polymorphismes ont été décrits dans la séquence codante
du gène de PPARγ. Le plus étudié est une substitution
proline/alanine en position 12 de l’exon B. Cette mutation est
spécifique de la forme PPARγ2. Il s’agit d’un polymorphisme
fréquent (10 à 15 % de la population) qui, globalement, bien
que les résultats soient contradictoires suivant les études, ne
semble pas associé au cancer du sein, au poids ou à la prise de
poids [42].
Néanmoins, une autre étude a démontré que ce polymorphisme PPARγ
Pro12Ala pouvait induire des variations de concentration des
triglycérides sériques lors d’une supplémentation en AG n-3 chez
des sujets d’âge moyen avec une augmentation de poids normale ou
modérée lors d’une prise de graisses totales en dessous de
37 % des apports énergétiques ou une prise d’acides gras
saturés en dessous de 10 % des apports énergétiques [43]. Une
étude finlandaise a aussi démontré que le polymorphisme PPARγ
Pro12Ala ne serait pas non plus associé au risque de cancer de la
prostate dans une cohorte de fumeurs [44]. Par ailleurs, dans une
étude portant sur les adénocarcinomes prostatiques, une perte
d’hétérozygotie du marqueur D3S1263 du gène PPARγ a été observée
chez 21 % des patients.
La région 3p25 où se trouve localisé le gène PPARγ est impliquée
dans différents réarrangements chromosomiques observés dans
certains cancers. Par ailleurs, quatre mutations somatiques
localisées au niveau des exons 3 et 5 (Q286P, K319X, c472delA,
R288H) et associées à une perte de fonction ont été décrites chez
55 sujets porteurs d’un cancer colique [45]. Au niveau germinal,
les recherches de polymorphismes sont en cours. Récemment, une
étude espagnole suggère que le polymorphisme PPARγ Pro12Ala en
association avec le polymorphisme d’interleukine IL8-251A
(important dans l’inflammation colorectale) réduirait le risque des
cancers colorectaux, alors qu’une association avec le polymorphisme
d’interleukine IL6-174C augmenterait le risque des cancers
colorectaux sporadiques [46]. Enfin, une étude s’est intéressée aux
variants de PPARγ dans une série de différents cancers (rein,
ovaire, vessie, utérus, endomètre et prostate) dans des populations
d’origines ethniques différentes. Dans cette étude, le
polymorphisme P12A était sous-représenté chez les patients
présentant un cancer du rein par rapport à la population de
référence et, inversement, le polymorphisme H449H était
sur-représenté dans les cas de cancer de l’endomètre [47].
Conclusion et perspectives
L’analyse réalisée met en évidence de nombreux mécanismes d’action
qui peuvent expliquer les effets des acides gras dans la modulation
de la cancérogenèse. Il semble néanmoins nécessaire d’intensifier
les recherches sur les mécanismes d’action des acides gras, en
développant des protocoles mimant plus fidèlement les conditions
physiologiques, mais également en se rapprochant des études sur
cohortes (en utilisant des banques de tissus). La conjonction des
deux approches devrait permettre d’identifier de nouveaux marqueurs
cibles des acides gras. À cet égard, a été noté l’intérêt de mieux
appréhender l’action des acides gras dans l’angiogenèse qui est une
fonction cruciale conditionnant le développement tumoral.
Dans l’optique de définir de nouvelles cibles des acides gras,
la technologie des puces à ADNc ou à oligonucléotides devrait
permettre de déterminer l’ensemble des ARNm dont la quantité varie
en réponse au traitement d’un organisme ou de cellules en culture
par un acides gras. Cette méthode a déjà été utilisée dans le cas
de rat ou de souris soumis à un régime riche en lipides [48-50] ou
dans le cas de cellules en culture exposées à des acides gras
[51-53]. Elle permet de mettre en évidence la variation de
l’expression d’un certain nombre de gènes et peut dégager de
nouvelles pistes potentiellement intéressantes à explorer, mais ne
peut en aucun cas aboutir à elle seule à l’élucidation d’un
mécanisme de régulation.
Dans le cas où une régulation transcriptionnelle a été
clairement identifiée, l’étude des polymorphismes au niveau d’un
seul nucléotide (SNP) des gènes cibles devient utile pour
identifier les individus à risque, ou susceptibles de bénéficier
des effets des acides gras.
Références
1 Hussain SP, Hofseth LJ, Harris CC. Radical causes
of cancer. Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 276-85.
2 Frank J, Pompella A, Biesalski HK.
Histochemical visualization of oxidant stress. Free Radic Biol Med
2000 ; 29 : 1096-105.
3 Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress
and the biology of ageing. Nature 2000 ; 408 :
239-47.
4 Marnett LJ, Plastaras JP. Endogenous DNA damage and
mutation. Trends Genet 2001 ; 17 : 214-21.
5 Marnett LJ. Lipid peroxidation-DNA damage by
malondialdehyde. Mutat Res 1999 ; 424 : 83-95.
6 Copeland WC, Wachsman JT, Johnson FM,
Penta JS. Mitochondrial DNA alterations in cancer. Cancer
Invest 2002 ; 20 : 557-69.
7 Belury MA. Inhibition of carcinogenesis by conjugated
linoleic acid : potential mechanisms of action. J Nutr
2002 ; 132 : 2995-8.
8 Grimaldi PA, Teboul L, Gaillard D,
Armengod AV, Amri EZ. Long chain fatty acids as
modulators of gene transcription in preadipose cells. Mol Cell
Biochem 1999 ; 192 : 63-8.
9 Jump DB, Clarke SD. Regulation of gene expression by
dietary fat. Annu Rev Nutr 1999 ; 19 : 63-90.
10 Duplus E, Glorian M, Forest C. Fatty acid
regulation of gene transcription. J Biol Chem 2000 ;
275 : 30749-52.
11 Duplus E, Forest C. Is there a single mechanism for
fatty acid regulation of gene transcription? Biochem Pharmacol
2002 ; 64 : 893-901.
12 Jump DB. Dietary polyunsaturated fatty acids and
regulation of gene transcription. Curr Opin Lipidol 2002 ;
13 : 155-64.
13 Worgall TS, Sturley SL, Seo T,
Osborne TF, Deckelbaum RJ. Polyunsaturated fatty acids
decrease expression of promoters with sterol regulatory elements by
decreasing levels of mature sterol regulatory element-binding
protein. J Biol Chem 1998 ; 273 : 25537-40.
14 Yang YA, Morin PJ, Han WF, Chen T,
Bornman DM, Gabrielson EW, et al. Regulation of
fatty acid synthase expression in breast cancer by sterol
regulatory element binding protein-1c. Exp Cell Res 2003 ;
282 : 132-7.
15 Rossi S, Graner E, Febbo P, Weinstein L,
Bhattacharya N, Onody T, et al. Fatty acid synthase
expression defines distinct molecular signatures in prostate
cancer. Mol Cancer Res 2003 ; 1 : 707-15.
16 Chung S, Park S, Yang CH. Unsaturated fatty
acids bind Myc-Max transcription factor and inhibit Myc-max-DNA
complex formation. Cancer Lett 2002 ; 188 : 153-62.
17 Sarraf P, Mueller E, Jones D, King FJ, De
Angelo DJ, Partridge JB, et al. Differentiation and
reversal of malignant changes in colon cancer through PPAR gamma.
Nat Med 1998 ; 4 : 1046-52.
18 Tanaka T, Kohno H, Yoshitani S,
Takashima S, Okumura A, Murakami A, et al.
Ligands for peroxisome proliferator-activated receptors alpha and
gamma inhibit chemically induced colitis and formation of aberrant
crypt foci in rats. Cancer Res 2001 ; 61 : 2424-8.
19 Bastie C. PPAR delta and PPAR gamma : roles in
fatty acid signalling, implication in tumorigenesis. Bull Cancer
2002 ; 89 : 23-8.
20 Lefebvre AM, Chen I, Desreumaux P,
Najib J, Fruchart JC, Geboes K, et al.
Activation of the peroxisome proliferators-activated receptor gamma
promotes the development of colon tumors in C57BL/6J-APCMin/+ mice.
Nat Med 1998 ; 4 : 1053-7.
21 Saez E, Tontonoz P, Nelson MC,
Alvarez JG, Ming UT, Baird SM, et al.
Activators of the nuclear receptor PPAR gamma enhance colon polyp
formation. Nat Med 1998 ; 4 : 1058-61.
22 Bernard-Gallon DJ, Vissac-Sabatier C,
Antoine-Vincent D, Rio PG, Maurizis JC,
Fustier P, et al. Differential effects of n-3 and n-6
polyunsaturated fatty acids on BRCA1 and BRCA2 gene expression in
breast cell lines. Br J Nutr 2002 ; 87 : 281-9.
23 Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL,
Oshima H, Hancock B, Kwong E, et al.
Suppression of intestinal polyposis in Apc delta 716 knockout mice
by inhibition of cyclooxygenase 2 (Cox-2). Cell 1996 ;
87 : 803-9.
24 Kargman SL, O’Neill GP, Vickers PJ,
Evans JF, Mancini JA, Jothy S. Expression of
prostaglandin G/H synthase-1 and-2 protein in human colon cancer.
Cancer Res 1995 ; 55 : 2556-9.
25 Tsujii M, DuBois RN. Alterations in cellular
adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing
prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell 1995 ; 83 :
493-501.
26 Larsson SC, Kumlin M, Ingelman-Sundberg M,
Wolk A. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention
of cancer : a review of potential mechanisms. Am J Clin Nutr
2004 ; 79 : 935-45.
27 Paine E, Palmantier R, Akiyama ST,
Olden K, Roberts JD. Arachidonic acid activates
mitogen-activated protein (MAP) kinase-activates protein kinase 2
and mediates adhesion of a human breast carcinoma cell line to
collagen type IV through a p38 MAP kinase-dependent pathway. J Biol
Chem 2000 ; 275 : 11284-90.
28 Ip MM, Masso-Welch PA, Shoemaker SF,
Shea-Eaton WK, Ip C. Conjugated linoleic acid inhibits
proliferation and induces apoptosis of normal rat mammary
epithelial cells in primary culture. Exp Cell Res 1999 ;
250 : 22-34.
29 Murray NR, Weems C, Chen L, Leon J,
Yu W, Davidson LA, et al. Protein kinase Cω II and
TGFβ RII inβ-3 fatty acid-mediated inhibition of colon
carcinogenesis. J Cell Biol 2002 ; 157 : 905-20.
30 Yu W, Murray NR, Weems C, Chen L,
Guo H, Ethridge R, et al. Role of cyclooxygenase 2
in protein kinase Cβ II-mediated colon carcinogenesis. J Biol Chem
2003 ; 278 : 11167-74.
31 Rose DP, Connolly JM. Omega-3 fatty acids as cancer
chemopreventive agents. Pharmacol Therapeut 1999 ; 83 :
217-44.
32 Hardman WE. Omega-3 fatty acids to augment cancer
therapy. J Nutr 2002 ; 132(suppl. 11) : S3508-S3512.
33 Masferrer J. Approach to angiogenesis inhibition based
on cyclooxygenase-2. Cancer J 2001 ; 7(suppl. 3) :
S144-S150.
34 Junien C. Colon cancer and nutritional genetics :
modifier genes. Ann Med Interne (Paris) 1999 ; 152 :
337-51.
35 Weber BL, Nathanson KL. Low penetrance genes
associated with increased risk for breast cancer. Eur J Cancer
2000 ; 36 : 1193-9.
36 Dunning AM, Healey CS, Pharoah PD,
Teare MD, Ponder BA, Eaton DF. A systematic review
of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1999 ; 8 : 843-54.
37 Sinha R, Caporaso N. Diet, genetic susceptibility
and human cancer etiology. J Nutr 1999 ; 129(suppl. 2) :
S556-S559.
38 Dai D, Zeldin DC, Blaisdell JA, Chanas B,
Coulter SJ, Ghanayem BI, et al. Polymorphisms in
human CYP2C8 decrease metabolism of the anticancer drug paclitaxel
and arachidonic acid. Pharmacogenetics 2001 ; 11 :
597-607.
39 Fritsche E, Baek SJ, King LM, Zeldin DC,
Eling TE, Bell DA. Functional characterization of
cyclooxygenase-2 polymorphisms. J Pharmacol Exp Ther 2001 ;
299 : 468-76.
40 Humar B, Giovanoli O, Wolf A,
Attenhofer M, Bendik I, Meier R, et al.
Germline alterations in the cyclooxygenase-2 gene are not
associated with the development of extracolonic manisfestations in
a large Swiss familial adenomatous polyposis kindred. Int J Cancer
2000 ; 87 : 812-7.
41 Coughlin SS, Piper M. Genetic polymorphisms and
risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999 ;
8 : 1023-32.
42 Memisoglu A, Hankinson SE, Manson JE,
Colditz GA, Hunter DJ. Lack of association of the codon
12 polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor
gamma gene with breast cancer and body mass. Pharmacogenetics
2002 ; 12 : 597-603.
43 Lindi V, Schwab U, Louheranta A,
Laakso M, Vessby B, Hermansen K, et al. Impact
of the Pro12Ala polymorphism of the PPAR-gamma2 gene on serum
triacylglycerol response to n-3 fatty acid supplementation. Mol
Genet Metab 2003 ; 79 : 52-60.
44 Paltoo D, Woodson K, Taylor P, Albanes D,
Virtamo J, Tangrea J. Pro12Ala polymorphism in the
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma) gene
and risk of prostate cancer among men in a large cancer prevention
study. Cancer Lett 2003 ; 191 : 67-74.
45 Sarraf P, Mueller E, Smith WM, Wright HM,
Kum JB, Aaltonen LA, et al. Loss-of-function
mutations in PPAR gamma associated with human colon cancer. Mol
Cell 1999 ; 3 : 799-804.
46 Landi S, Moreno V, Gioia-Patricola L,
Guino E, Navarro M, de Oca J, et al.
Association of common polymorphisms in inflammatory genes
interleukin (IL) 6, IL8, tumor necrosis factor alpha, NFKB1, and
peroxisome proliferator-activated receptor gamma with colorectal
cancer. Cancer Res 2003 ; 63 : 3560-6.
47 Smith WM, Zhou XP, Kurose K, Gao X,
Latif F, Kroll T, et al. Opposite association of two
PPARG variants with cancer : overrepresentation of H449H in
endometrial carcinoma cases and underrepresentation of P12A in
renal cell carcinoma cases. Hum Genet 2001 ; 109 :
146-51.
48 Cha SH, Fukushima A, Sakuma K, Kagawa Y.
Chronic docosahexaenoic acid intake enhances expression of the gene
for uncoupling protein 3 and affects pleiotropic mRNA levels in
skeletal muscle of aged C57BL/6NJcl mice. J Nutr 2001 ;
131 : 2636-42.
49 Reyes N, Iatropoulos M, Mittelman A,
Geliebter J. Microarray analysis of diet-induced alterations
in gene expression in the ACI rat prostate. Eur J Cancer Prev
2002 ; 11(suppl. 2) : S37-S42.
50 Kramer JA, LeDeaux J, Butteiger D,
Young T, Crankshaw C, Harlow H, et al.
Transcription profiling in rat liver in response to dietary
docosahexaenoic acid implicates stearoyl-coenzyme A desaturase as a
nutritional target for lipid lowering. J Nutr 2003 ;
133 : 57-66.
51 Narayanan BA, Narayanan NK, Reddy BS.
Docosahexaenoic acid regulated genes and transcription factors
inducing apoptosis in human colon cancer cells. Int J Oncol
2001 ; 19 : 1255-62.
52 Xiao J, Gregersen S, Kruhoffer M,
Pedersen SB, Orntoft TF, Hermansen K. The effect of
chronic exposure to fatty acids on gene expression in clonal
insulin-producing cells : studies using high density
oligonucleotide microarray. Endocrinology 2001 ; 142 :
4777-84.
53 Busch AK, Cordery D, Denyer GS, Biden TJ.
Expression profiling of palmitate-and oleate-regulated genes
provides novel insights into the effects of chronic lipid exposure
on pancreatic beta-cell function. Diabetes 2002 ; 51 :
977-87.
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