ARTICLE
Auteur(s) :, Eric
Deutsch1,*, Florence Huguet2
1Laboratoire UPRES EA2710 radiosensibilité des
tumeurs et tissus sains, Institut Gustave-Roussy, 39 rue
Camille-Desmoulin, 94805 Villejuif
2Unité 350 Inserm, Institut Curie-Recherche, Bât.
110-112, Centre Universitaire, 91405 Orsay Cedex
Article reçu le 15 Octobre 2004, accepté le 4 Novembre 2004
De l’association radio-chimiothérapie aux agents ciblés
modulateurs de la réponse à l’irradiation
L’irradiation d’une population de cellules produit une cascade
d’événements physiques, chimiques, biochimiques puis biologiques
maintenant mieux connus. Dans la phase physique (10-18 à
10-13 secondes), les radiations incidentes interagissent
avec les atomes des tissus biologiques en perturbant leurs
couronnes électroniques (ionisations), ce qui aboutit à la
formation de micro-dépôts d’énergie. Pendant la phase chimique
(10-13 à quelques secondes), les ions interagissent avec
le milieu essentiellement composé d’eau et produisent des radicaux
libres (radiolyse de l’eau). Ce sont eux qui sont responsables de
la formation d’un grand nombre de lésions de l’ADN : dommages
de bases, cassures simple et double brin. La phase biochimique
commence quelques secondes après l’irradiation et s’étend sur
quelques heures. La cellule active ses mécanismes de réparation
pour restaurer l’ADN endommagé. Si la réparation est satisfaisante,
elle survivra, sinon elle mourra (par mort mitotique ou par
apoptose) et, en cas de réparation anormale, elle se transformera
(mutagenèse). L’ADN est donc la cible principale des radiations
ionisantes (RI), les cassures double brin de l’ADN étant les plus
difficilement réparables et donc principalement responsables de la
radiosensibilité.
Ces constatations ont initialement conduit à essayer de diminuer
la réparation des lésions de l’ADN radio-induites pour accroître la
radiosensibilité. C’est ainsi que s’est développée la
radiochimiothérapie avec des agents cytotoxiques comme le
cisplatine, majorant les lésions de l’ADN, ou comme le
5-fluoro-uracile, inhibant la réparation, ces médicaments jouant
alors un rôle de radiosensibilisateur. Ce type d’approche a permis
d’améliorer les résultats de la radiothérapie en termes à la fois
de contrôle local et de survie [2] au prix cependant d’une certaine
majoration de la toxicité. Plus récemment, la gemcitabine a été
étudiée en association avec la radiothérapie dans de multiples
essais de phases I et II [3]. Bien que son pouvoir
radiosensibilisant soit très important, son utilisation
thérapeutique reste limitée en raison d’une toxicité très
importante témoignant d’une absence d’effet différentiel.
L’utilisation de médicaments ciblant spécifiquement les
mécanismes de radiorésistance tumorale en association avec la
radiothérapie constitue une voie de recherche prometteuse. L’étude
des multiples voies de signalisation entrant en jeu dans la réponse
aux RI a conduit au développement de nombreuses molécules
permettant d’inhiber spécifiquement les mécanismes de
radiorésistance de la cellule tumorale sans majorer, a priori, la
réponse à l’irradiation des tissus sains. L’exemple du blocage du
récepteur à l’EGF (epidermal growth factor) ou EGFR constitue un
exemple récent du développement des thérapeutiques ciblées
combinées à la radiothérapie. La ( figure 1 ) illustre les
principaux mécanismes de radiosensibilisation tumorale, d’une part
ceux employés en pratique clinique courante, d’autre part les
« pistes » potentielles offertes par les nouveaux agents
thérapeutiques ciblés.
Moduler les voies de signalisation
La transduction du signal correspond aux différentes étapes
biochimiques qui consistent à transmettre des signaux extra et
intracellulaires vers le génome, entraînant une modification de
l’expression des gènes et de la croissance cellulaire. Ces voies de
signalisation sont nombreuses et complexes et peuvent interagir
entre elles. Elles sont régulées par des modifications de
phosphorylation protéique ou lipidique dépendantes de kinases et de
phosphatases. Leur rôle central dans la réponse à l’irradiation a
été suggéré par la mise en évidence d’une radiorésistance des
cellules possédant une dérégulation des voies de signalisation
(dérégulation de protéines kinases et/ou phosphatases).
Voie Ras
Par exemple, la capacité de l’oncogène Ras à induire une résistance
aux RI a été fortement suggérée par de nombreuses études. Les
lignées tumorales possédant une mutation intrinsèque de Ras sont
plus radiosensibles. Les inhibiteurs de farnésyltransférase qui
bloquent la transformation de Ras induisent une
radiosensibilisation [4]. L’ensemble de ces données suggère que
l’expression d’un allèle Ras muté peut diminuer la radiosensibilité
des cellules tumorales et augmenter la survie cellulaire après
irradiation. Par conséquent, l’identification des voies de
signalisation activées par Ras et induisant une réponse altérée des
cellules tumorales à l’irradiation est d’un intérêt majeur, ces
voies pouvant être les cibles potentielles de manipulations visant
à accroître la radiosensibilité tumorale.
Voie PI3K/Akt
Les voies de signalisation Ras passent aussi par l’activation de
l’unité catalytique p110 de PI3K (phosphoinositide-3 kinase)
(figures 2 et 3). Les PI3K activent Akt, exerçant des fonctions
anti-apoptotiques. L’activation d’Akt est régulée négativement par
la phosphatase PTEN. Les mutations ou la perte d’expression de PTEN
ont été impliquées dans un grand nombre de cancers [5]. Le rôle
d’Akt comme facteur de survie cellulaire après traitement
cytotoxique a largement été évoqué [6]. Les médiateurs d’amont des
PI3K, responsables d’une altération de la radiosensibilité médiée
par Ras ou par d’autres effecteurs, constituent par ailleurs un
domaine de recherche intense. Il existe peut-être une voie de
signalisation commune responsable de la radiosensibilité diminuée
des tumeurs possédant des mutations oncogéniques diverses
impliquant Ras, PI3K ou Akt. Cette voie de signalisation pourrait
être activée par l’intermédiaire de mutations activatrices, d’une
surexpression de Ras, de mutations d’un récepteur d’amont (EGFR) ou
par la perte du suppresseur de tumeur PTEN.
Récepteur à l’EGF
La surexpression de l’EGFR est un événement fréquent dans les
tumeurs humaines. Un grand nombre d’études a mis en évidence un
lien entre l’expression d’EGFR et la résistance aux RI.
L’inhibition de l’EGFR par un anticorps monoclonal anti-EGFR, le
C225 ou cetuximab, majore la réponse à l’irradiation in vivo de
lignées de cancers épidermoïdes. Récemment, une étude randomisée a
mis en évidence un doublement de la durée médiane de survie des
patients traités pour un cancer épidermoïde ORL localement avancé
par radiothérapie + cetuximab concomitant en comparaison avec la
radiothérapie seule [7]. Les voies de signalisation activées par
les récepteurs de la famille Erb sont responsables d’une altération
de la radiosensibilité [8]. La famille des EGFR comporte quatre
récepteurs apparentés, EGFR ou HER1 (ErbB1), HER2 (ErbB2/neu), HER3
(ErbB3) et HER4 (ErbB4). EGFR possède différents ligands, EGF, TGFα
(tumor growth factor) et les amphérégulines. Les hérégulines et
neurégulines se lient à ErbB3 et ErbB4. ErbB2 (HER2/neu) ne possède
pas de ligand identifié mais forme des hétérodimères avec les trois
autres membres de cette famille afin d’accroître l’affinité de
liaison du ligand et de décroître le taux de dissociation
ligand-récepteur. Les hétérodimères HER2/neu amplifient également
le signal à travers l’activation de leur domaine kinase
intracellulaire et par auto-phosphorylation réciproque. EGFR est à
l’origine d’une cascade signalisatrice grâce à
l’auto-phosphorylation de son domaine intracellulaire [9]. Les
effecteurs d’EGFR incluent Ras et PI3K, ce qui suggère que
l’inhibition sélective des voies Ras ou PI3K pourrait être un moyen
indirect d’augmenter la radiosensibilité des tumeurs surexprimant
EGFR. Bien qu’extrêmement prometteur, le concept du blocage d’EGFR
présente le risque de ne pas être efficace dans la situation où des
voies de signalisation situées en aval de ce récepteur seraient
directement activées. Par ailleurs, la mise en évidence de la
relation entre mutations d’EGFR et activité du ZD1839 [10] souligne
les limites de ce type d’approche.
Cyclooxygénase 2 (Cox2)
La cyclooxygénase 2 (Cox2) est une enzyme centrale dans la
production des prostaglandines et dérivés éicosanoïdes. Elle est
surexprimée au cours des processus inflammatoires et dans un grand
nombre de cancers humains [11]. Sa surexpression a été mise en
évidence dans les cancers colorectaux, du sein, de l’estomac, du
poumon et de la sphère ORL. Alors que l’enzyme Cox1 est
ubiquitaire, Cox2 est induite par de nombreuses cytokines et
facteurs de croissance tels que l’IL1, le TNFα, EGF, TGFβ et les
oncogènes Ras et Scr [12]. Parmi les nombreux effets de la
surexpression de Cox2 dans les modèles expérimentaux, on peut citer
l’inhibition de l’apoptose et l’induction de l’angiogenèse.
L’utilisation d’inhibiteurs de Cox2 seuls induit la régression de
tumeurs humaines in vivo. L’irradiation peut dans certains modèles
induire l’expression de Cox2 [13]. Il semble que l’induction de
Cox2 soit fonctionnelle puisqu’elle s’accompagne d’un taux élevé de
prostaglandines [14]. L’inhibition de Cox2 majore la
radiosensibilité de nombreux modèles cellulaires in vitro. In vivo,
l’utilisation d’inhibiteurs de Cox2 en association avec
l’irradiation s’accompagne d’un retard de croissance tumoral
significatif dans de nombreux modèles de cancers prostatiques, ORL
et cérébraux [15]. Jusqu’ici, il n’a pas été observé d’effet
radiosensibilisant des inhibiteurs de Cox2 sur les tissus sains
[16], ce qui suggère que ce type d’approche radiosensibilisante
respecte l’index thérapeutique tumeur/tissus sains soulignant leur
potentiel clinique en radiothérapie. De nombreux inhibiteurs
sélectifs de Cox2 sont actuellement en cours d’évaluation en
monothérapie dans des études de phases I et II pour le traitement
de tumeurs solides. Quelques études d’inhibiteurs de Cox2 en
association avec la radiothérapie sont actuellement en cours.
Agir sur le cycle cellulaire
Les voies de signalisation convergent vers le noyau où elles
régulent, entre autres, le cycle cellulaire. La progression dans le
cycle cellulaire dépend de l’expression des cyclines et de la
phosphorylation/déphosphorylation de protéines régulant l’activité
des cyclines. Les cyclines sont des protéines qui sont accumulées
ou dégradées au cours des différentes phases du cycle cellulaire.
Elles sont activées par des sérine/thréonine kinases appelées CDK
(kinases dépendantes des cyclines). Il existe de nombreux ligands,
récepteurs et effecteurs impliqués dans la transduction du signal
mais la plupart convergent vers un petit nombre de protéines
impliquées dans la transition G1/S [17] comme p53, pRb et p16 qui
sont fréquemment mutées dans les cancers humains. Dans les cellules
non tumorales, la réponse à l’irradiation comporte un arrêt en
phase G1/S, la réparation de l’ADN et/ou l’induction de l’apoptose.
Dans les cellules tumorales, l’arrêt en G1 est souvent absent après
irradiation. Une approche moléculaire de thérapie génique p53 vise
à restaurer l’expression d’une protéine p53 sauvage rétablissant
ainsi l’arrêt en G1 et l’apoptose post-irradiation, ce qui conduit
à une majoration de la radiosensibilité tumorale [18]. Une autre
approche consiste à utiliser des analogues des inhibiteurs des CDK,
tels la roscovitine, permettant de restaurer l’arrêt en G1 après
irradiation. En préclinique, la roscovitine permet en effet de
majorer la réponse tumorale à la radiothérapie dans des lignées
cellulaires mutées pour p53 [19]. Cependant, si cette approche
s’avère radiosensibilisante, il semble que la roscovitine agisse
également par d’autres mécanismes que l’arrêt du cycle cellulaire
pour majorer la radiosensibilité tumorale.
Cibler l’angiogenèse tumorale
L’importance de l’angiogenèse dans le développement et la survie
des cellules tumorales a été mise en évidence par les travaux
princeps de Folkman [20], qui a été le premier à montrer qu’une
tumeur in vivo ne peut se développer au-delà d’un diamètre de 3 mm
sans solliciter son lit vasculaire, ces 3 mm correspondant à la
distance de diffusion passive des nutriments. Ces travaux ont
montré l’inter-relation étroite entre le développement d’un réseau
vasculaire péri et intratumoral et la croissance de la tumeur. Le
fait que la cellule endothéliale soit beaucoup plus stable
génétiquement que les cellules tumorales qui présentent par
définition de nombreux remaniements génétiques laisse penser que
les agents anti-angiogéniques seraient plus largement applicables
que les approches antitumorales ciblées. En effet, les agents
anti-angiogéniques n’ont pas besoin d’être adaptés aux spécificités
biologiques propres à chaque tumeur.
Les thérapeutiques ciblant la vascularisation tumorale sont
actuellement l’objet de nombreuses études précliniques, y compris
en association avec l’irradiation. De nombreux travaux ont suggéré
que la cible de l’irradiation n’était pas seulement les cellules
tumorales mais aussi les cellules de l’environnement péritumoral.
En particulier, les travaux de Garcia-Barros [21] soulignent
l’importance de l’apoptose des cellules endothéliales dans la
radiocurabilité de tumeurs chez l’animal. De nombreux modèles
tumoraux permettent de mettre en évidence le fait que la
combinaison des agents anti-angiogéniques à l’irradiation
potentialise les effets des rayonnements ionisants. Cependant,
l’usage concomitant de ces agents et de l’irradiation semble aller
à l’encontre des données classiques concernant le rôle de l’hypoxie
comme facteur majeur de radiorésistance, ces molécules entraînant
une baisse de la vascularisation tumorale et a priori une baisse
attendue de la concentration tissulaire en oxygène. Cependant, des
travaux récents montrent que la pression partielle en O2
pourrait au contraire augmenter après l’utilisation concomitante
d’anti-angiogéniques et d’irradiation [22]. Pour se développer, les
tumeurs ont besoin de créer de nouveaux vaisseaux, cette transition
angiogénique, ou angiogenic switch, est sous la dépendance de
facteurs de régulation à la fois positive (VEGF et FGF, TGFα et β)
et aussi sous celle de facteurs négatifs (angiostatine,
endostatine, thrombospondine et interféron α). Un des facteurs de
croissance majeurs pour la cellule endothéliale est le VEGF,
facteur anti-apoptotique pour les cellules endothéliales sécrété
par la majorité des tumeurs solides. Son expression est induite par
différents facteurs de croissance, notamment, IGF1, IGF2, EGF et
PDGF. L’hypoxie et les radiations ionisantes peuvent également
l’induire (( figure
4 )) et, par là-même, dans certains types de modèles
expérimentaux et dans une certaine gamme de dose, l’irradiation
peut paradoxalement être pro-angiogénique. L’irradiation d’un grand
nombre de lignées cellulaires peut ainsi entraîner une augmentation
de l’expression de VEGF [22], cette augmentation faisant partie des
processus de réponse cellulaire au stress qui comporte aussi
l’induction d’un large éventail de facteurs de croissance et de
cytokines. De nombreux agents anti-angiogéniques ont été utilisés
dans des modèles précliniques en combinaison avec l’irradiation, en
particulier l’angiostatine [23], les inhibiteurs du récepteur au
VEGF, ainsi que des anticorps monoclonaux anti-VEGF. Les mécanismes
de radiosensibilisation proposés sont nombreux : inhibition de
la formation de néovaisseaux, radiosensibilisation directe des
cellules endothéliales par induction d’apoptose,
radiosensibilisation directe des cellules tumorales et diminution
de la fraction hypoxique.
Radiosensibiliser en inhibant plusieurs cibles en même
temps
Le concept de « thérapie ciblée » couplée à l’irradiation
est en cours de développement. Cependant, l’efficacité de ce type
d’approche est restreinte par la variabilité de la biologie
tumorale, l’inhibition d’une cible pouvant avoir un effet
radiosensibilisant uniquement dans certains cas. Par exemple,
l’inhibition sélective de Raf1 entraîne un effet radiosensibilisant
uniquement dans certains types cellulaires [24]. Le concept
d’inhibition sélective dépend donc non seulement de l’expression de
la cible mais aussi de son implication dans la survie cellulaire
après irradiation, cette implication pouvant être extrêmement
variable d’un type cellulaire à l’autre, voire d’une cellule de
même tumeur à l’autre.
Une stratégie alternative au ciblage spécifique consiste à
cibler plusieurs mécanismes impliqués dans la survie de la cellule
cancéreuse après irradiation, comme l’arrêt prolongé en phase G2 du
cycle cellulaire, l’inhibition de l’apoptose ou la majoration de la
réparation de l’ADN, afin d’accroître la radiosensibilité
tumorale.
Afin de prendre en compte la diversité des mécanismes
responsables de la radiorésistance tumorale (( figure 5 )), une approche
de « ciblage multiple » par l’intermédiaire des heat
shock proteins (HSP) a été développée afin d’accroître la
radiosensibilité tumorale. HSP90 est une protéine
« chaperon », c’est-à-dire une protéine dont le rôle est
de se fixer à d’autres protéines et de prolonger leur demi-vie.
L’inhibition sélective d’HSP90 est réalisable grâce au
17-alkylamino-17-déméthoxygeldamycine (17AAG). Le 17AAG entraîne
une diminution du niveau d’expression de nombreuses protéines
impliquées dans la transduction du signal et dans la
radiorésistance comme Raf1, Akt et ErbB2. Utilisé in vitro, il est
responsable d’une majoration de la radiosensibilité tumorale. Il ne
modifie pas la radiosensibilité des fibroblastes humains [25],
suggérant que ce type d’approche exploiterait l’effet différentiel
de l’irradiation. C’est un exemple d’approche de « ciblage
multiple », un autre exemple étant celui des inhibiteurs
Sugen, inhibiteurs spécifiques de tyrosine-kinase. In vivo, le
Su6668, qui inhibe spécifiquement les trois récepteurs VEGFR, bFGFR
et PDGFR, majore la réponse à l’irradiation en agissant à la fois
sur l’angiogenèse et sur l’apoptose tumorales [26].
Utiliser la radiothérapie comme sensibilisateur
L’irradiation peut induire l’expression de certains gènes qui ne
sont pas directement impliqués dans la réponse cellulaire à
l’irradiation. La mise en évidence de ces phénomènes d’induction
d’expression de certains gènes par l’irradiation peut être utilisée
pour augmenter la réponse antitumorale à d’autres traitements comme
l’immunothérapie, la thérapie génique ou les thérapies moléculaires
ciblées. L’intérêt d’utiliser la radiothérapie comme agent
modificateur biologique réside dans la possibilité d’effectuer une
irradiation locale à l’opposé des autres types de thérapeutiques
dont l’effet est systémique. En conséquence, le principe de ce
nouveau type de traitement est d’utiliser la radiothérapie pour
augmenter localement le niveau d’expression d’une cible puis
d’administrer immédiatement un agent dirigé contre cette cible
« radio-induite ».
L’irradiation entraîne une augmentation de l’expression d’un
grand nombre de récepteurs de surface dans de nombreux modèles
cellulaires [27]. Les molécules de surface induites par
l’irradiation peuvent alors devenir la cible d’un second
traitement, comme par exemple des anticorps radiomarqués [28]. Un
exemple de ce type d’approche est fourni par l’utilisation
d’irradiation et de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) [29].
L’irradiation a en effet été utilisée pour augmenter de façon
prolongée l’expression de surface de Fas. Cette surexpression
prolongée de Fas augmente le nombre de cibles des CTL qui induisent
une destruction des cellules tumorales par la voie Fas/Fas ligand.
De façon intéressante, l’effet synergique observé entre
irradiation, induction de Fas et CTL a été mis en évidence pour de
faibles doses d’irradiation non cytotoxiques.
Un autre exemple récent d’utilisation de l’irradiation pour
surexprimer la cible d’un second traitement administré après
l’irradiation a été décrit par Hallahan et al. [30]. L’irradiation
localisée à faibles doses a été utilisée pour majorer localement
l’expression du récepteur α2b-β3-intégrine avant administration
d’un vecteur spécifique des intégrines lié à des nanoparticules
entraînant la destruction sélective des vaisseaux dans les régions
préalablement irradiées [30]. Ces deux exemples démontrent, in
vivo, que la radiothérapie peut être utilisée pour
« diriger » une thérapie systémique.
Conclusion
Majorer spécifiquement la radiosensibilité des cellules tumorales
est désormais du domaine du possible grâce au développement de
traitements associant radiothérapie et thérapies ciblées. Les
niveaux d’action sont multiples : voies de signalisation régulant
la réparation des lésions radio-induites et la mort cellulaire,
action au niveau du cycle cellulaire, inhibition de l’angiogenèse
tumorale. L’exemple des thérapies anti-angiogéniques concomitantes
à l’irradiation illustre la nécessité d’appréhender de façon
dynamique l’interaction entre cellules tumorales et environnement
vasculaire péritumoral après irradiation. La validation clinique
des nombreuses données obtenues in vitro et in vivo est requise,
démontrant avant tout l’innocuité de ce type d’approche et son
efficacité chez l’homme. Cela ne pourra se faire que grâce à une
interaction forte entre chercheurs et cliniciens. L’exemple récent
de l’inhibition de l’EGFR par le cetuximab associé à la
radiothérapie constitue une réussite de la recherche à tous les
niveaux, du fondamental mettant en évidence le concept à la
clinique validant les résultats observés. Le nombre de nouvelles
molécules en cours de développement associées à la radiothérapie
est croissant. Dans un avenir proche, ce type d’approche est amené
à se développer procurant une seconde jeunesse à la radiobiologie
et aux concepts de radiochimiothérapie.
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