ARTICLE
Auteur(s) :, Jean-Baptiste
Méric1, Jean-François Morère2
1Service d’oncologie médicale, hôpital
Pitié-Salpêtrière, 43-87 bd de l’Hôpital, 75013 Paris
2Service d’oncologie médicale, Hôpital Avicenne, 125 rue
Stalingrad, 93000 Bobigny
Article reçu le 31 Janvier 2005, accepté le 8 Avril 2005
L’anémie est définie par une diminution de la masse sanguine
entraînant une diminution de l’hématocrite et du taux
d’hémoglobine. Classiquement, son diagnostic est posé devant un
taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL chez la femme et
inférieur à 13 g/dL chez l’homme. L’anémie et la fatigue qui
en découle sont des complications classiques de la maladie
cancéreuse. L’anémie est fréquente dès le diagnostic, elle est
retrouvée chez environ 30 % des patients cancéreux avant tout
traitement [1]. La fatigue constitue une plainte majeure des
patients, mais souvent négligée par les médecins qui les prennent
en charge [2, 3].Il est important d’identifier les causes de
l’anémie, d’analyser son retentissement pour la traiter au mieux au
niveau individuel. Pour déterminer avec précision son impact
pronostique éventuel et comprendre son rôle dans l’évolution
naturelle de la pathologie, il faut analyser des cohortes de
patients comparables. Pour cela, nous soutenons la démarche d’étude
de l’anémie dans des sous-groupes de patients déterminés par le
type de cancer dont ils sont atteints.Nous proposons ici une revue
de synthèse sur le thème de l’anémie chez les patients atteints de
cancer pulmonaire. Ce cancer, dont l’incidence augmente encore, tue
chaque année 25 000 personnes en France [4]. Malgré des
progrès récents, son taux de survie globale à 5 ans tous
stades confondus est estimé à 14 % aux États-Unis [5]. Aussi,
toute avancée thérapeutique permettant un gain en survie ou plus
simplement en qualité de vie est très appréciable dans cette
pathologie. Le traitement adéquat de la fatigue et de l’anémie
répond à cette attente. Sa mise au point nécessite une bonne
compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de ces
dysfonctionnements.Après avoir analysé les causes de la fréquence
particulièrement élevée de l’anémie dans le cancer pulmonaire, nous
discuterons son impact pronostique et présenterons les arguments
plaidant pour son traitement actif.
Incidence chez les patients atteints de cancers
pulmonaires
La fréquence de l’anémie dépend du stade, de l’évolution de la
maladie cancéreuse, des traitements reçus et de la localisation
initiale de la tumeur [6]. Ainsi, les patients atteints de cancer
pulmonaire sont plus affectés que les autres par l’anémie. On
estime que 50 à 70 % d’entre eux en souffriront durant leur
maladie [7]. Ces chiffres sont à comparer aux 15-20 % de
patients anémiques atteints d’un cancer colorectal [8]. L’anémie au
cours du cancer pulmonaire est non seulement fréquente mais aussi
sévère avec jusqu’à 55 % de patients présentant une anémie
menaçante (Hb < 6,5 g/dL) dans certaines séries [9].
Corollaire de cette forte incidence d’anémie, le taux de
transfusion est particulièrement élevé dans cette population.
Ainsi, dans le cancer du poumon, 34 à 43 % des patients sont
transfusés au cours de leur maladie contre 13 à 19 % des
patients traités pour cancer du sein [10, 11]. De plus, 22 %
des patients seront polytransfusés en cas de cancer du poumon,
7 % seulement en cas de cancer du sein.
Étiologie
Les chiffres présentés ci-dessus sont globaux et recouvrent des
situations cliniques très différentes. L’anémie des patients
cancéreux est multifactorielle et la part des différents facteurs
étiologiques varie au cours du temps.
L’anémie est une conséquence de divers désordres
pathologiques ; elle est souvent corrélée à une altération
globale de l’état général. Ainsi, dans la population de patients
atteints d’un cancer pulmonaire qui nous intéresse ici, elle a été
corrélée à l’âge élevé (> 60 ans), à la perte de poids et à
l’état général [12]. Les mécanismes de cette anémie liée à la
maladie sont maintenant connus : déficit en érythropoïétine
(EPO) endogène et diminution de la réponse des progéniteurs
érythrocytaires médullaires à l’EPO, conséquences de la production
massive de cytokines pro-inflammatoires (IL1α, IL6, INFγ, TGFß,
TNFα) par les cellules tumorales et les cellules immunes
intratumorales [1]. La fréquence des comorbidités et de
l’altération de l’état général dans la population qui nous
intéresse explique donc en partie l’incidence élevée de l’anémie
[7].
Toutefois, la chimiothérapie reste le principal facteur de
développement ou d’exacerbation d’une anémie [13]. En effet, les
sels de platine, médicaments majeurs de la chimiothérapie des
cancers pulmonaires à petites cellules (CPC) et non à petites
cellules (CBNPC), altèrent la production de globules rouges par
trois mécanismes principaux :
- – myélosuppression [13],
- – toxicité directe sur la lignée érythrocytaire par
inhibition du système glutathion dont la fonction est d’inactiver
le platine [14],
- – toxicité sur les cellules de l’endothélium
péritubulaire productrices d’EPO entraînant une chute des taux
d’EPO endogène [15, 16].
Quelle que soit la tumeur traitée, l’anémie est plus fréquente
chez les patients traités par sels de platine et touche jusqu’à
40 % d’entre eux [10, 17]. Cela se traduit en termes de
besoins transfusionnels : 69 % des patients traités par
sels de platine requièrent une ou plusieurs transfusions au cours
de leur chimiothérapie, contre 49 % des patients traités par
chimiothérapie sans platine et 38 % des patients non traités
par chimiothérapie [18]. La valeur la plus basse du nadir
d’hémoglobinémie est corrélée à la dose cumulée de platine
administré [12].
Les sels de platine restent, à l’heure actuelle, un élément clé
de la chimiothérapie des cancers pulmonaires [19, 20]. Des
protocoles utilisant des doublets sans platine (à base de taxane,
de vinorelbine, de gemcitabine) pour le traitement du CBNPC
métastatique sont développés actuellement. Leurs résultats sont
prometteurs en termes d’efficacité et les anémies sévères semblent
moins fréquentes sous ces traitements [21, 22]. Mais ils ne sont
pas encore admis comme des standards et doivent être comparés aux
combinaisons à base de platine qui restent la référence. Les
différentes chimiothérapies utilisées couramment pour traiter les
cancers pulmonaires sont présentées dans le tableau 1( Tableau 1 ) avec, pour chaque protocole, le taux
d’anémie sévère rapporté dans la littérature.
L’administration de chimiothérapie à base de platine à des
patients à l’état général médiocre semble donc expliquer
l’incidence élevée de l’anémie en cancérologie pulmonaire.
Tableau 1 Incidence de l’anémie sévère au cours du
traitement par chimiothérapie du cancer pulmonaire
|
Chimiothérapie
|
Type de cancer et stade de la maladie
|
Anémie (Hb < 6,5 g/dL) (%patients)
|
|
Carboplatine-paclitaxel [20]
|
CBNPC IIIB, IV
|
10 %
|
|
Cisplatine-paclitaxel [20]
|
CBNPC IIIB, IV
|
13 %
|
|
Cisplatine-docetaxel [20]
|
CBNPC IIIB, IV
|
15 %
|
|
Cisplatine-gemcitabine [20]
|
CBNPC IIIB, IV
|
28 %
|
|
Cisplatine-vinorelbine [51]
|
CBNPC IIIB, IV
|
17 %
|
|
Cisplatine-étoposide [52]
|
CPC disséminé
|
30 %
|
|
Cisplatine-irinotecan [52]
|
CPC disséminé
|
27 %
|
Retentissement et conséquences
L’anémie entraîne des symptômes multiples, habituellement
répertoriés dans des questionnaires permettant leur recherche de
façon exhaustive dans les protocoles spécifiques de recherche
clinique [23]. À l’inverse, en pratique clinique courante, ses
symptômes, et notamment la fatigue, sont malheureusement trop
souvent minimisés ou négligés par les médecins. Pourtant, ce sont
souvent les symptômes les plus gênants pour les patients, ceux qui
altèrent leur qualité de vie. La fatigue est citée comme le
symptôme le plus perturbant par les patients chez qui vient d’être
diagnostiqué un cancer pulmonaire [24] : 50 % de ceux
atteints de CBNPC inopérable se plaignent de fatigue sévère [25].
Aussi, quand 60 % des médecins rapportent que la douleur est
plus difficile à vivre que la fatigue pour leurs patients, ceux-ci
leur donnent tort car 60 % d’entre eux considèrent que la
fatigue est le premier symptôme qui les gêne, avant la douleur. Le
fait que 80 % des cliniciens pensent que la fatigue est
sous-traitée par leurs collègues montre bien que le corps médical
se satisfait encore de peu dans ce domaine [3].
Le cas des patients atteints de cancer pulmonaire est
particulier en raison de l’altération de l’état général due à la
maladie d’une part et des comorbidités majorant les symptômes
d’anémie d’autre part [7]. En effet, les maladies secondaires à
l’intoxication tabagique diminuent la capacité ventilatoire, la
réponse cardiaque à l’anémie. Par ailleurs, la poursuite de
l’intoxication tabagique est un facteur de mauvaise tolérance de
l’anémie trop souvent oublié. Les fumeurs présentent des taux
élevés de carboxy-hémoglobine qui limitent la capacité de transport
de l’oxygène [26]. Pour ces raisons, les insuffisants respiratoires
ou cardiaques, les patients coronariens ou traités par inhibiteurs
de l’enzyme de conversion sont des populations à risque de
complication de l’anémie pour laquelle le seuil transfusionnel
conseillé est de 10 g/dL [27, 28]. Cette valeur est peu
respectée, le seuil transfusionnel de 8 g/dL étant le plus
souvent appliqué par habitude [29]. Cela explique sûrement en
partie les tableaux cliniques des patients anémiques sévères dont
les moyens de compensation sont dépassés [7].
L’anémie du patient traité pour cancer pulmonaire n’est pas
anodine et doit donc être recherchée et traitée. Le performance
status (PS), outil de mesure de l’altération de l’état général, est
un des paramètres pris en compte pour décider de traiter ou non par
chimiothérapie un patient présentant un cancer pulmonaire. Le fait
de récuser ou de modifier une chimiothérapie pour altération de
l’état général est justifié par sa mauvaise tolérance et la survie
catastrophique des patients présentant un PS supérieur à 2
[20, 30]. Toutefois, en l’absence de prise en charge palliative
efficace, la proportion de patients asthéniques augmente. Il faut
donc traiter efficacement les symptômes de l’anémie pour permettre
une amélioration de la qualité de vie et donner toutes les chances
aux malades de recevoir un traitement efficace de leur maladie.
Impact pronostique
L’anémie est un facteur pronostique défavorable dans de nombreux
cancers. Cette assertion est valable pour le sous-groupe de
patients atteints de cancer pulmonaire pour lesquels le risque
relatif de décès augmente de 19 % en cas d’anémie [31]. Quels
que soient le stade et le traitement, l’anémie modifie le
pronostic. Ainsi, le risque de décès post-pneumonectomie est
augmenté en cas d’anémie [32]. De même, dans deux études de
radiochimiothérapie pour des CBNPC, l’anémie apparaît comme un
facteur pronostique fort [33, 34]. Selon Takigawa et al. [33], les
patients ayant une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dL, une
tumeur de stade IV ou une altération de l’état général ont une
survie médiane de 9 mois contre 22 mois pour ceux ayant
un PS de 0 ou 1 avec une tumeur de stade III et une hémoglobinémie
supérieure à 11 g/dL. Pour Mac Rae et al. [34], les
patients dont l’hémoglobinémie diminue de plus de 30 % en
cours de traitement ont une survie médiane de 9 mois contre
26 mois lorsque la diminution de l’hémoglobine ne dépasse pas
10 %. Au stade IV, les patients traités par chimiothérapie
ayant une hémoglobinémie supérieure à 11 g/dL et un bon état
général (PS de 0 ou 1) ont une survie médiane de 7,6 mois
contre moins de 5 mois lorsque ce n’est pas le cas [35].
Traitement
Le retentissement de l’anémie, son incidence sur le choix des
traitements, son impact pronostique sont autant d’arguments pour un
traitement efficace, avec pour but l’amélioration de la qualité de
vie au moins, une meilleure efficacité des thérapeutiques
spécifiques, voire un gain en survie au mieux, si tant est que la
correction de l’anémie puisse avoir un tel impact. Les options
thérapeutiques à notre disposition aujourd’hui sont la transfusion
de culots globulaires et l’administration d’érythropoïétine
recombinante. Les traitements à visée symptomatique sont aussi
importants : oxygénothérapie, adaptation du traitement d’une
bronchopathie chronique, d’une cardiopathie ischémique, soutien
nutritionnel et psychologique, traitement antidépresseur. Ils
doivent accompagner le traitement de l’anémie.
La transfusion est indiquée de façon consensuelle et évidente
dans les situations d’anémie sévère exigeant un retour rapide à une
hémoglobinémie proche de la normale. Toutefois, elle n’est pas
réservée aux anémies sévères [36]. Pourtant, la majorité d’entre
elles sont encore réalisées lorsque l’hémoglobinémie est inférieure
à 8 g/dL ou que les patients se plaignent d’une
symptomatologie sévère ou présentent une complication [7]. Les
risques transfusionnels infectieux, l’immunodépression
post-transfusionnelle, les risques allergiques et la pénurie de
produits sanguins sont des critères pour limiter les transfusions
[27, 36]. Si ces critères sont justifiés concernant la limitation
du nombre de transfusions, ils ne s’appliquent pas aux autres
traitements de l’anémie et ne peuvent donc expliquer son traitement
inadéquat.
De plus, il est maintenant bien établi que le traitement de
l’anémie légère, en restaurant une hémoglobinémie normale ou
quasi-normale, permet la disparition de tous les symptômes de
l’anémie et amène un gain en qualité de vie supérieur à celui
obtenu par la correction incomplète d’une anémie sévère [27].
L’amélioration la plus importante survient lors du passage de 11 à
12 g/dL d’hémoglobine [9, 37]. Un traitement précoce de
l’anémie est donc justifié, avant le passage du seuil de
10 g/dL et le recours aux transfusions. L’état général
médiocre et la mauvaise tolérance de l’anémie des patients atteints
d’un cancer du poumon sont des arguments supplémentaires pour un
traitement actif et précoce.
Le traitement de l’anémie par EPO recombinante est efficace pour
une majorité de patients cancéreux, et ce quelle que soit la
molécule utilisée, la localisation initiale du cancer ou la
chimiothérapie administrée [38, 39]. Il permet un maintien du taux
normal d’hémoglobine et évite le recours aux transfusions. Ainsi,
il a été montré dès les premières études cliniques que
l’administration d’EPO durant la chimiothérapie permettait un gain
de 24 % en qualité de vie globale et une augmentation de
38 % du niveau d’énergie moyen tels qu’évalués par les
patients eux-mêmes au moyen de questionnaires spécifiques [39]. Ces
résultats ont été confirmés depuis, y compris avec des schémas
moins contraignants (injection hebdomadaire) [40]. Dans ces études,
les patients atteints de cancer pulmonaire représentaient environ
25 % des effectifs et bénéficiaient tout autant du traitement,
avec un taux de réponse à l’EPO d’environ 60 %.
D’autres études, spécifiques à cette population, ont aussi été
réalisées. Thatcher et al. [41] ont ainsi mené un essai clinique
randomisant entre EPO à deux doses différentes et placebo 130
patients porteurs de CPC et commençant une chimiothérapie :
59 % des patients du groupe placebo ont nécessité une ou
plusieurs transfusions contre 45 % du groupe EPO 150 UI/kg 3
fois par semaine (p < 0,05) et 20 % seulement des patients
du groupe EPO 300 UI/kg 3 fois par semaine (p < 0,001).
Concernant le CBNPC, le taux de patients transfusés au cours d’un
traitement par chimiothérapie à base de sels de platine est évalué
à 52 % sans EPO versus 27 % avec EPO [7, 42]. Kunikane et
al. [43] ont apporté la preuve de l’intérêt du traitement précoce
dans cette population : 53 patients ont été randomisés entre
EPO et placebo, le traitement débutant 2 semaines seulement
après la chimiothérapie indépendamment du taux d’hémoglobine. Chez
les patients recevant de l’EPO, il n’a pas été observé de
diminution du taux d’hémoglobine. À l’inverse, chez patients sous
placebo, une baisse progressive durant toute la durée de la
chimiothérapie a été constatée.
Les référentiels de bonnes pratiques américains (guidelines
ASCO) [44] ou francais (Standards, Options, Recommandations) [27]
ne recommandent pas l’utilisation précoce systématique d’EPO,
réservée aux patients ayant un taux d’hémoglobine inférieur à
10 g/dL. Toutefois, la prescription d’EPO est considérée comme
une option pour les patients ayant un taux d’hémoglobine entre 10
et 12 g/dL, notamment lorsqu’une baisse prochaine est
prévisible, du fait de l’introduction d’un traitement anémiant par
exemple. L’administration d’EPO dès le diagnostic d’anémie, même
mineure, est donc en accord avec ces recommandations dans le cas du
cancer du poumon étant donné le pouvoir anémiant du traitement à
base de cisplatine. Pourtant, l’EPO n’est prescrite qu’à 50 %
environ des patients anémiques traités par chimiothérapie [13].
Différentes raisons peuvent expliquer cette réticence de
prescription :
- – le mode d’utilisation optimal de l’EPO est encore
indéterminé et des questions restent ouvertes concernant la
supplémentation en fer, le rythme d’administration. Toutefois, des
règles simples d’adaptation posologique et de supplémentation en
fer existent déjà [27]. Si elles ne répondent pas à toutes les
questions, elles permettent une utilisation plus rationnelle de
l’EPO. Elles sont peut-être trop peu connues et
utilisées ;
- – le coût de l’EPO est élevé. Toutefois, la plupart des
études coût/efficacité comparant l’EPO et la transfusion qui
rapportent un surcoût du traitement par EPO ne prennent pas en
compte le taux d’hémoglobine plus élevé atteint avec l’EPO [8].
Lorsque l’on compare les deux traitements en fixant comme critère
d’efficacité le même taux d’hémoglobine [36], l’EPO apparaît comme
la modalité la plus économique. Le rapport coût/efficacité dans le
système de soins français en pratique courante mériterait d’être
mieux précisé, en tenant compte notamment de l’avis des patients en
termes de qualité de vie. Il faudrait aussi considérer le problème
des coûts indirects de la transfusion et des économies de soins
générées par l’amélioration de la qualité de vie et de l’autonomie
des patients.
Enfin, il importe de considérer l’impact éventuel de la
correction de l’anémie sur les résultats des traitements
anticancéreux et la survie des patients. L’hypoxie tumorale, plus
marquée chez les patients anémiques, entraîne une résistance à
l’effet de l’irradiation ou de la chimiothérapie [26]. Cela
explique en partie la moins bonne réponse au traitement, notamment
par radiothérapie, chez les patients anémiques traités pour cancer
du col utérin ou des voies aérodigestives supérieures (VADS) [45,
46]. Il est envisagé que la correction de l’anémie limite l’hypoxie
tumorale et restaure une sensibilité au traitement. Des arguments
cliniques existent en ce sens. Il a ainsi été montré que la
correction de l’anémie par transfusion avant traitement améliorait
la survie des patients anémiques traités par radiothérapie pour
cancer des VADS ou du col utérin [8]. Selon l’étude de Glaser et
al. [47], le traitement par EPO de patients anémiques subissant une
radiochimiothérapie préopératoire pour cancer de l’oropharynx ou de
la cavité buccale augmente le taux de réponse et la survie de façon
significative. L’étude de Antonadou et al. retrouvait des résultats
similaires chez des patientes traitées pour tumeur pelvienne par
radiothérapie exclusive [48].
Depuis, la parution de l’étude de Henke et al. [49] montrant une
survie diminuée dans le bras EPO chez des patients recevant une
radiothérapie exclusive pour cancer ORL et randomisés entre fortes
doses d’EPO et placebo a relancé le débat. Ces résultats ont
d’ailleurs influencé les recommandations récentes des experts
français [27]. Si une seule étude ne suffit pas à remettre en cause
l’intérêt de l’EPO chez les patients traités par radiothérapie, il
importe de tenir compte de cette expérience dans la mise en œuvre
des futurs essais.
Concernant la chimiothérapie, nous disposons de peu
d’expériences cliniques publiées et les modèles expérimentaux sont
contradictoires. De nombreuses lignées tumorales présentent des
récepteurs à l’EPO et se développent plus rapidement sous EPO [26].
Toutefois, l’association d’EPO à la chimiothérapie peut augmenter
l’efficacité antitumorale envers des tumeurs humaines xénogreffées
[13]. En clinique, l’étude de Littlewood et al. [50] a montré une
tendance non significative vers une amélioration de la survie
globale (médiane de 17 versus 11 mois) des patients traités
par EPO versus placebo en cours de chimiothérapie sans platine.
Il n’existe pas d’étude spécifique au cancer pulmonaire ni pour
la radiothérapie, ni pour la chimiothérapie. Il n’existe pas
d’argument en défaveur du traitement par EPO [56]. Ainsi, lors des
études testant l’administration d’EPO à visée symptomatique, il n’a
pas été décrit de diminution nette de la survie des patients.
Toutefois, les résultats de l’étude de Henke nous montrent bien le
risque qu’il y aurait à généraliser les résultats positifs sans
tenir compte des localisations tumorales et des particularités
thérapeutiques. Des essais stratifiés selon les pathologies et les
traitements administrés pourront peut-être répondre précisément aux
questions restant en suspens.
Conclusion
L’anémie est fréquente chez les patients atteints de cancer
pulmonaire. Elle est souvent négligée et non traitée. Pourtant,
elle est délétère pour la qualité de vie des patients et peut
limiter les résultats positifs des traitements anticancéreux. Il
existe différentes options thérapeutiques validées permettant un
gain évident en qualité de vie. Nous avons montré ici l’importance
particulière du traitement de l’anémie pour la prise en charge
optimale des patients atteints de cancer du poumon. La recherche
clinique en soins palliatifs doit se développer pour répondre au
plus vite aux questions encore posées concernant cette
problématique.
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