ARTICLE
Auteur(s) :, Sophie de
Boüard1,*, Jean-Sébastien
Guillamo1,2
1Groupe régional d’étude sur le cancer (Grecan),
Université de Caen Basse-Normandie, Centre François-Baclesse,
avenue du Général-Harris, 14076 Caen Cedex 05
2Service de neurologie Dejerine, CHU Côte de Nacre,
14033 Caen Cedex
L’angiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux
sanguins à partir des vaisseaux préexistants. Ce processus joue un
rôle dans le développement de l’embryon à un stade tardif [1]. Chez
l’adulte, la grande majorité du réseau vasculaire est quiescents,
0,01 % des cellules endothéliales (CE) étant seulement en
division. L’angiogenèse physiologique est un phénomène étroitement
contrôlé, observé chez l’adulte exclusivement dans le système de
reproduction féminin et au cours de la réparation tissulaire. Elle
joue également un rôle important dans des conditions pathologiques
puisqu’elle est étroitement liée à la croissance tumorale. Dans ses
expériences princeps, Folkman a observé que des tumeurs implantées
dans des organes isolés et perfusés ont une croissance ralentie,
leur taille n’excédant pas quelques millimètres de diamètre. En
revanche, ces mêmes tumeurs réimplantées chez la souris se
développent rapidement et entraînent la mort de l’animal. À la
différence des tumeurs implantées dans les organes isolés et
perfusés, ces tumeurs sont vascularisées [2]. Le concept de
« dépendance angiogénique des tumeurs solides » a été
conforté par différentes expériences dans lesquelles les cellules
tumorales ont été séparées de l’endothélium pour prévenir toute
néovascularisation. Dans ces conditions, les auteurs ont constaté
que les tumeurs stoppent leur croissance de manière transitoire. La
croissance reprend rapidement dès que la vascularisation est
rétablie [3].L’angiogenèse tumorale dite
« bourgeonnante » correspond à la croissance de
néovaisseaux à partir des côtés ou des extrémités des vaisseaux
préexistants. Elle débute par la vasodilatation puis la
perméabilisation des vaisseaux primitifs qui permettent
l’extravasation des protéines plasmatiques, formant ainsi un
environnement favorable à la migration des CE. Ensuite, elle
nécessite l’activation des CE et leur prolifération, la dégradation
de la membrane basale grâce à des enzymes protéolytiques dont les
métalloprotéases matricielles (MMP) et les protéases du système des
activateurs du plaminogène, la migration des CE vers le stimulus
angiogénique avec notamment l’implication de molécules d’adhérence
cellulaire (CAM) comme les intégrines, l’adhérence des CE entre
elles pour constituer l’architecture des nouveaux vaisseaux, la
formation de la lumière vasculaire, l’élaboration d’une nouvelle
membrane basale, le recrutement des péricytes et la formation des
contacts entre les vaisseaux et les pieds astrocytaires (phénomène
observé uniquement dans le système nerveux) et, enfin, la
maturation fonctionnelle des néovaisseaux. Toutefois, l’allongement
des vaisseaux par ajout successif de CE n’est pas le seul mécanisme
responsable de la croissance des vaisseaux chez l’adulte. Des
cellules précurseurs des CE ont été isolées à partir du sang
humain. Ces précurseurs circulants peuvent se différencier en CE et
être incorporés au sein des néovaisseaux en croissance [4,
5].L’angiogenèse est donc une suite d’événements complexes qui
requiert des activités mitotiques, protéolytiques et
chimiotactiques des CE. De nombreuses molécules sont susceptibles
d’induire une action pro-angiogénique ou anti-angiogénique et
participent à l’établissement d’un équilibre assurant le maintien
de l’état basal. Un déséquilibre entre les facteurs
pro-angiogéniques et anti-angiogéniques à la suite d’altérations
environnementales (hypoxie, inflammation) et/ou génétiques
(mutations des cellules tumorales) peut alors déclencher le
processus angiogénique : c’est la conversion ou switch
angiogénique [6]. Les cellules tumorales favorisent la rupture de
l’équilibre en faveur de l’angiogenèse : en synthétisant leurs
propres facteurs angiogéniques, en activant les macrophages
infiltrés dans la tumeur qui libèrent à leur tour des facteurs
angiogéniques, en synthétisant des protéases spécifiques capables
de libérer des facteurs angiogéniques stockés dans la matrice
extracellulaire.
Angiogenèse des glioblastomes
Les glioblastomes font partie des tumeurs les plus angiogéniques.
La vascularisation des gliomes apparaît étroitement corrélée au
degré de malignité et au pronostic [7]. Au niveau
histopathologique, les glioblastomes sont notamment caractérisés
par une prolifération microvasculaire intense : 12,5 %
des CE sont en prolifération, ce qui suggère une accélération par
40 du taux de renouvellement normal des vaisseaux [8]. Les
vaisseaux tumoraux néoformés présentent des caractéristiques
structurales spécifiques : leur paroi est épaissie en raison
de l’hyperplasie des CE, la perméabilité vasculaire est augmentée
et la lame basale est plus fine [9, 10].
Les principaux facteurs impliqués dans l’angiogenèse des
glioblastomes sont les protéines de la famille du vascular
endothelial growth factor (VEGF) et leurs récepteurs VEGFR1 (flt1),
VEGFR2 (flk1/KDR) et VEGFR3 (flt4), les angiopoïétines 1 et 2 et
leur récepteur Tie2 (tyrosine kinase with immunoglobin and
epidermal growth factor homology domains), le basic fibroblast
growth factor (bFGF), les MMP, le système des activateurs du
plasminogène et certaines CAM (tableau 1( Tableau 1 )).
Le rôle crucial du VEGF au cours du développement tumoral a été
finement étudié. Les glioblastomes sont hautement vascularisés et,
paradoxalement, la plupart des cellules tumorales sont en relative
hypoxie, du fait de leur croissance rapide et de phénomènes
microthrombotiques. L’hypoxie, qui résulte du défaut de perfusion
du tissu tumoral, semble constituer l’événement majeur à l’origine
de la synthèse du VEGF in vitro et in vivo [11, 12]. En effet,
l’expression du VEGF est observée dans les zones hypoxiques
jouxtant les plages de nécrose [13]. Dans ces zones hypoxiques, les
cellules palissadiques de glioblastomes surexpriment et/ou
stabilisent la sous-unité HIF1α (hypoxia inducible factor-1α).
L’oxygène étant nécessaire à la dégradation de cette sous-unité,
l’hypoxie provoque l’allongement de la durée de vie de la molécule.
La sous-unité HIF1α s’associe avec la sous-unité HIF1β, formant
ainsi le facteur de transcription HIF1 qui active la transcription
de différents gènes impliqués dans l’angiogenèse, dont
principalement le gène du VEGF [14, 15]. La sécrétion du VEGF dans
les régions hypoxiques tumorales établit un gradient de
concentration de ce mitogène qui induit l’attraction des vaisseaux
sanguins en croissance. Le VEGF sécrété par les cellules tumorales
agit de façon paracrine sur les récepteurs à activité tyrosine
kinase (RTK), VEGFR1 (ou flt1) et VEGFR2 (ou flk1/KDR)
spécifiquement exprimés par les CE [16].
L’EGF, le TGFα, le HGF/SF et l’interleukine 1 provoquent
également la surexpression du VEGF par les cellules de gliomes in
vitro [17-19]. Par ailleurs, la surexpression du VEGF peut être
induite par des mutations de gènes suppresseurs de tumeur,
notamment p53, PTEN et von Hippel-Lindau (vHL) et des oncogènes
dont ras et src [20, 21].
En plus du système VEGF/VEGFR, les angiopoïétines (Ang1 et Ang2)
et leurs récepteurs Tie1 et 2 jouent un rôle important dans le
remodelage et le maintien du système vasculaire. Des observations
cliniques [22] et expérimentales [23, 24] ont démontré l’existence
d’un réseau vasculaire dès les premiers stades du développement
tumoral. Cette observation suggère l’existence d’une première phase
de croissance tumorale durant laquelle la tumeur exploite des
vaisseaux normaux préexistants et se développe autour d’eux sans
induire de processus angiogénique. À la différence du schéma
classique de développement tumoral en deux phases (avasculaire puis
vasculaire), les auteurs proposent une hypothèse de croissance des
gliomes en deux phases vasculaires : la première dépendante
des vaisseaux natifs et la seconde associée à l’angiogenèse [23].
Dans les gliomes, l’apoptose des CE et la régression des vaisseaux
précèdent l’hypoxie puis la nécrose qui déclenche alors le
processus angiogénique [24]. L’Ang2 est impliquée dans ces
processus de régression des vaisseaux préexistants. Elle perturbe
les interactions entre Tie2 et son ligand Ang1, ce qui déstabilise
les vaisseaux qui régressent en l’absence de facteurs
pro-angiogéniques. Dans les gliomes, la synthèse du VEGF, qui fait
suite à la surexpression de l’Ang2, permet le déclenchement du
processus angiogénique [23, 24].
Tableau 1 Facteurs endogènes angiogéniques
|
Facteurs angiogéniques
|
Mécanismes d’action
|
|
Facteurs de croissance
|
|
VEGF
|
↑ la perméabilité vasculaire, ↑ la prolifération des CE
|
|
PlGF
|
↑ l’angiogenèse pathologique
|
|
bFGF
|
↑ la prolifération et la migration des CE
|
|
Pléiotrophine
|
↑ la prolifération et la différenciation des CE
|
|
PDGF
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
HGF/SF
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
EGF/TGFα
|
↑ la synthèse de facteurs pro-angiogénique
|
|
Système des angiopoïétines
|
|
Ang1 et Tie2
|
↑ la stabilisation des néovaisseaux, ↓ la perméabilité
vasculaire
|
|
Ang2 en présence de VEGF
|
Déstabilise les vaisseaux pour permettre la modification du réseau
vasculaire
|
|
Médiateurs de l’inflammation et cytokines
|
|
TNFα
|
↑ la différenciation des CE
|
|
IL8
|
↑ la prolifération des CE
|
|
IL3
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
Prostaglandines E1, E2
|
↑ la différenciation des CE
|
|
IL4
|
↑ la migration et la différenciation des CE
|
|
TGFα
|
↑ la production de molécules de la MEC, du VEGF, de l’IL8 et du
PDGF
|
|
IGF1
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
Molécules de la MEC, molécules d’adhérence cellulaire, protéases
matricielles et inhibiteurs
|
|
Gangliosides, acide hyaluronique, laminine, tenascine, collagène
IV
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
uPA et tPA
|
↑ le remodelage de la MEC, libère et active de nombreux facteurs de
croissance
|
|
PAI
|
↑ la stabilisation des néovaisseaux en empêchant la dissolution de
la MEC
|
|
MMP
|
↑ le remodelage de la MEC, libère et active de nombreux facteurs de
croissance
|
|
TIMP
|
↑ la stabilisation des néovaisseaux en empêchant la dissolution de
la MEC
|
|
PECAM
|
Molécules d’adhésion des cellules endothéliales nécessaires à la
survie des CE
|
|
E-sélectine
|
Molécules exprimées dans les néovaisseaux associés aux tumeurs,
mécanismes inconnus
|
|
ICAM3
|
Molécules exprimées dans les néovaisseaux associés aux tumeurs,
mécanismes inconnus
|
|
Intégrine αvβ3 et αvβ5
|
Interaction avec la MEC et les protéases, importante pour la
migration des CE ; liaison avec le VEGF
|
|
Oncogènes tumoraux
|
|
ras
|
↑ la synthèse du VEGF et des TGFα et β, ↓ la synthèse de
la TSP1
|
|
p53
|
↑ la synthèse du VEGF, ↓ la synthèse de la TSP1
|
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Von Hippel Lindau
|
↑ la synthèse du VEGF
|
|
Autres
|
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COX2
|
↑ la vasodilatation
|
|
Angiogénine
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
Adrénomédulline
|
↑ la vasodilatation, la prolifération et la migration des CE
|
|
Œstrogènes
|
↑ la prolifération, la migration et la différenciation des CE
|
|
Proliférine
|
↑ la migration des CE
|
Stratégies anti-angiogéniques pour les glioblastomes
Les glioblastomes sont des tumeurs hautement résistantes aux
traitements anticancéreux conventionnels. L’importance du phénomène
angiogénique en leur sein ainsi que l’étroite dépendance de la
croissance tumorale vis-à-vis de la néovascularisation incitent à
développer des stratégies anti-angiogéniques pour ces tumeurs [9,
25]. Les stratégies anti-angiogéniques ciblent en majorité les CE
qui constituent une population de cellules diploïdes génétiquement
stables et homogènes d’un patient à l’autre. La stabilité et
l’homogénéité cellulaires pourraient constituer un avantage
thérapeutique. En effet, à la différence des CE, les cellules
tumorales sont extrêmement instables et hétérogènes au sein même
d’une tumeur et sont donc susceptibles d’acquérir plus rapidement
une résistance aux traitements. De plus, l’angiogenèse
physiologique étant rare chez l’adulte, les thérapies
anti-angiogéniques pourraient en théorie présenter peu de
retentissement sur les tissus sains.
Quelle que soit la stratégie anti-angiogénique privilégiée, elle
a pour but de diminuer ou d’inhiber une ou plusieurs étapes
essentielles du processus angiogénique. On distingue trois grands
types de stratégies anti-angiogéniques : l’inhibition des
facteurs angiogéniques et/ou de leurs récepteurs et des voies de
signalisation qui en dépendent, l’inhibition des CE activées et
l’inhibition des CAM et/ou du remodelage de la matrice
extracellulaire. De très nombreuses molécules ont une action
anti-angiogénique, parfois à différents niveaux du processus
d’angiogenèse. Leurs modes d’action ne sont pas toujours connus. On
distingue, au sein de chaque classe d’inhibiteurs de l’angiogenèse,
les molécules endogènes impliquées dans les phénomènes
physiologiques de contrôle de l’angiogenèse et les autres
(synthétiques ou naturelles). La connaissance des mécanismes
moléculaires de l’angiogenèse a conduit au développement de
nombreuses molécules susceptibles de bloquer une ou plusieurs
phases du processus. Ainsi ont été créés des anticorps bloquant les
facteurs pro-angiogéniques ou leurs récepteurs, des récepteurs
solubles séquestrant les facteurs angiogéniques, des inhibiteurs
spécifiques des récepteurs à tyrosine kinase (RTK), des inhibiteurs
de protéases… La plupart des molécules testées dans des modèles in
vivo de glioblastomes expérimentaux et leurs effets sont regroupés
dans le tableau 2( Tableau 2 ) et
certaines stratégies sont détaillées ci-dessous.
Tableau 2 Stratégies anti-angiogéniques dans des
modèles expérimentaux de glioblastomes
|
Stratégies et traitements
|
Modèle de GBM
|
Résultats
|
[Réf]
|
|
Inhibiteurs des facteurs pro-angiogéniques et/ou de leurs
récepteurs et/ou des voies de signalisation cellulaires
|
|
Anticorps monoclonal A.4.6.1 spécifique du VEGF
|
G55 SC souris nude
|
↓ de 80 % du poids tumoral
|
[121]
|
|
G55 IC rats nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose, ↑ de l’invasion des G55, ↑ de la survie
|
[27]
|
|
U87MG IC souris nude
|
↓ de la densité vasculaire
|
[122]
|
|
E106 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[123]
|
|
DC101, anticorps polyclonal spécifique du VEGFR2
|
9L IC rats nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose, ↑ de l’invasion des 9L
|
[26]
|
|
BGM18 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
nécrose
|
[124]
|
|
SU5416, inhibiteur du VEGFR2
|
SF763T, SF767T, C6 SC souris nude
|
↓ du volume des tumeurs C6, pas d’effet sur les tumeurs
humaines
|
[35]
|
|
9L ICrats Fischer
|
↑ de la survie des rats, ↓ de la densité vasculaire, ↑ de
la nécrose et de l’apoptose
|
[36]
|
|
C6 SCsouris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[37]
|
|
Expression du dominant négatif du VEGFR2 par les cellules
tumorales
|
U87MG SC et IC souris nude , 9L SC souris nude, IC rats
Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[125]
|
|
9L IC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
survie des rats
|
[126]
|
|
D54MG transduite par le gène codant pour forme soluble du
VEGFR1
|
D54MG IC souris SCID
|
↑ de la survie des souris
|
[127]
|
|
C6 transduites par l’antisens du VEGF
|
C6 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
nécrose
|
[29]
|
|
SF188 transduites par l’antisens du VEGF
|
SF188 SC IC rats nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[30]
|
|
U87MG transduites par l’antisens du VEGF
|
U87MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, pas de formation
de tumeurs SC
|
[32]
|
|
Injection intratumorale d’adéno-antisens VEGF
|
U87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[31]
|
|
Co-implantation de 9L et de cellules productrices de
rétrovirus-antisens VEGF
|
9L IC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
nécrose, ↑ de la survie
|
[33]
|
|
SU6668 inhibiteur des RTK du VEGF, bFGF et du PDGF
|
C6 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[39]
|
|
suramine
|
9L IC rats Fischer
|
Pas d’effets antitumoraux, hématomes IC
|
[128]
|
|
C6 IC rats Wistar
|
Pas d’effets antitumoraux, hématomes IC, ↓ de la survie
|
[129]
|
|
E106 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[34]
|
|
1-naphtalènemonosulfonate (inhibiteur du bFGFR, apparenté à la
suramine)
|
C6 IC rats sprague-dawley
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[130]
|
|
Anticorps polyclonal spécifique du bFGF
|
U87MG IC rats nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[131]
|
|
Injection intratumorale de l’adénovirus-bFGFR tronqué
|
SC
|
↓ du volume tumoral
|
[132]
|
|
Expression du dominant négatif du bFGFR1 et du bFGFR2 par les
C6
|
C6 SC souris nude, IC rats Wistar
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[133]
|
|
U87MG transduite par rétrovirus-PF4, injection intratumorale de
l’adénovirus-PF4
|
U87MG IC souris nude
|
↓ de la densité vasculaire, ↑ de l’apoptose
|
[134]
|
|
Injection intratumorale de ribozymes U1snRNA de HGF/SF et son
récepteur c-met
|
U87MG, U373MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose, ↑ de la survie
|
[135]
|
|
Injection intratumorale de l’antagoniste NK4 de l’HGF/SF
|
U87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[136]
|
|
Squalamine
|
9L SC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[137]
|
|
Ibuprofène
|
C6 IC rats Sprague-Dawley
|
↓ du poids tumoral
|
[138]
|
|
Cellules tumorales transduites par les adénovirus p16 et p53
|
|
↓ de la densité vasculaire, surtout pour la restauration de
l’expression de p16
|
[139]
|
|
Inhibiteurs des cellules endothéliales activées
|
|
AS
|
U87MG, C6, 9L SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[42]
|
|
Injection intratumorale d’adénovirus-AS
|
C6 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire,↑ de l’apoptose
|
[140]
|
|
Injection intratumorale d’AAV-AS
|
C6 IC rats Wistar
|
↑ de la survie
|
[30]
|
|
Injection intramusculaire d’AAV-AS
|
U87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la survie
|
[141]
|
|
Injection intratumorale de rétrovirus et d’adénovirus-AS
|
RT2 IC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[142]
|
|
Fragment du plasminogène, kingles 1-3
|
U87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral, ↑ de l’apoptose
|
[43]
|
|
ES
|
SHG44 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[58]
|
|
C6 transduite par le gène codant pour l’ES
|
C6 SC rats Wistar, C6 IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[143]
|
|
Injection intratumorale de cellules productrices d’ES
encapsulées
|
U-87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[59]
|
|
Injection intratumorale de cellules productrices d’ES
encapsulées
|
BT4C IC rats BD-IX
|
↓ du volume tumoral, ↑ de la nécrose, ↑ de la survie
|
[60]
|
|
Injection d’ES (SC) + SU5416 (IP)
|
U-87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[144]
|
|
ES
|
BT4C SC rats BD-IX
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[145]
|
|
TNP470
|
U-87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[91]
|
|
T98G, U373MG, GB1, GB2, C6 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[92]
|
|
9L IC rats Fischer
|
Pas d’effet antitumoral
|
[93]
|
|
C6 SC rats Sprague-Dawley
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[94]
|
|
9L SC IC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[90]
|
|
E98, E106 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[96]
|
|
U87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[95]
|
|
Restauration de la sécrétion de la TSP1 via le transfert du
chromosome 10
|
U251MG, U87MG, LG11 SC souris nude
|
Pas de formation de tumeurs SC
|
[61]
|
|
C6 transduite par le gène codant pour l’IL4
|
C6 SC souris nude
|
↓ de la densité vasculaire
|
[146]
|
|
Injection de la doxorubicine encapsulée dans des liposomes
|
9L IC rats Fischer
|
↑ de l’apoptose et de la nécrose, hémorragie
|
[147]
|
|
9L et GL15 transduite par le gène codant pour l’IFNα
|
9L IC rats Fischer, IC rat nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
survie
|
[52]
|
|
Injection systémique d’IFNβ
|
U87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[88]
|
|
Injection intratumorale d’anticorps anti-adrénomédulline
|
U-87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[148]
|
|
Inhibiteurs des molécules d’adhérence cellulaire et du
remodelage de la matrice extracellulaire
|
|
Injection systémique de l’EMD121974
|
U87MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
survie
|
[99]
|
|
Injection systémique de PEX
|
U87MG, U373MG, U118MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[101]
|
|
Injection intratumorale d’antisens uPAR-uPA
|
U87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[149]
|
|
Injection d’un inhibiteur de la synthèse du collagène de type
1 : l’halofuginone
|
C6 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[102]
|
|
Injection intratumorale d’antisens uPAR-MMP9
|
U87MG SC souris nude
|
↓ du volume tumoral
|
[150]
|
|
Injection d’un antagoniste de la liaison uPA-uPAR : un
fragment octamérique de l’uPA (A6)
|
U87MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral, ↑ de la survie des souris
|
[107]
|
|
Combinaison du traitement anti-angiogénique avec la
chimiothérapie ou la radiothérapie
|
|
TNP470 + témozolomide
|
C6 SC rat Sprague-Dowley
|
↓ de la capture du témozolomide par la tumeur
|
[94]
|
|
AAV-angiostatine + adénovirus-TK
|
C6 IC rat Wistar
|
↑ de la survie des rats
|
[104]
|
|
PEX + carboplatine + étoposide
|
U87MG IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de
l’apoptose
|
[105]
|
|
Minocycline + BCNU
|
9L IC rats Fischer
|
↓ du volume tumoral
|
[109]
|
|
Inhibiteur de PKC + BCNU
|
T98G SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, ↑ de la
survie, l’inhibiteur de PKC potentialise l’effet du BCNU
|
[151]
|
|
Thalidomide + BCNU
|
C6 SC rat Wistar
|
↓ du volume tumoral, pas d’effet antiangiogénique, effet
antiprolifératif
|
[106]
|
|
A6 + cisplatine
|
U87MG SC IC souris nude
|
↓ du volume tumoral, ↑ de la survie des souris
|
[107]
|
|
Angiostatine + irradiation
|
D54 SC souris nude
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire
|
[152]
|
|
TNP470 + irradiation
|
U87MG SC IC souris nude
|
Le TNP-470 potentialise l’effet de la radiothérapie
|
[114]
|
|
Adénovirus-TNFα + irradiation
|
D54 SC souris nude
|
↓ de la densité vasculaire, ↑ de la thrombose
vasculaire, ↑ de la nécrose des cellules endothéliales
|
[110]
|
|
SU5416 + VEGFR2 + irradiation
|
GL261 SC souris C57Bl6
|
↓ de la radiorésistance des cellules tumorales
|
[115]
|
|
SU11248 + irradiation
|
GL261 SC souris C57Bl6
|
↓ du volume tumoral et de la densité vasculaire, SU11248
potentialise l’effet de la radiothérapie
|
[153]
|
|
DC101 + irradiation
|
U87MG SC souris nude
|
Le traitement par DC101 potentialise l’effet de la
radiothérapie
|
[112]
|
Inhibition des facteurs angiogéniques, de leurs récepteurs ou
des voies de signalisation cellulaires
Anticorps bloquants
Le traitement par anticorps contre le VEGFR2 (DC101) inhibe
l’angiogenèse des tumeurs 9L (lignée de gliosarcome de rat)
implantées en intracérébral (IC) [26]. De même, l’administration
d’anticorps contre le VEGF inhibe l’angiogenèse des glioblastomes
humains G55 implantés en IC chez le rat nude [27]. Toutefois, les
auteurs ont observé que les tumeurs traitées s’adaptent à l’absence
d’angiogenèse, notamment en se regroupant autour de vaisseaux
préexistants [26, 27].
Ribozymes et stratégies antisens
Les stratégies utilisant des ribozymes et des antisens diminuent la
synthèse des facteurs angiogéniques. Les ribozymes contre le VEGF
se lient à la partie 5’ du transcrit et provoquent sa dégradation,
diminuant ainsi les taux de VEGF synthétisé par les cellules de
glioblastome implantées en SC ou IC réduit la vascularisation et
retarde le développement tumoral [28-33].
Suramine
La suramine, qui empêche la liaison des facteurs de croissance
PDGF, bFGF et VEGF avec leurs récepteurs, inhibe la croissance de
fragments de glioblastomes humains implantés en SC chez la souris
nude [34]. Cette suppression de la croissance tumorale est associée
à des modifications de l’architecture vasculaire : la densité
des vaisseaux augmente mais ils sont plus petits, plus courts et
moins branchés [34].
Inhibiteurs des récepteurs
Parmi les nombreux inhibiteurs de synthèse récemment développés, le
SU5416, inhibiteur du VEGFR2, est actuellement engagé dans des
essais cliniques de phase I-II pour le traitement de gliomes
malins. Il inhibe la prolifération des CE induite par le VEGF, sans
modifier la prolifération des cellules tumorales de différents
types [35]. Son administration systémique inhibe la croissance de
tumeurs de différentes origines tissulaires, dont les
glioblastomes, implantées en SC et en IC [35-37]. Le ZD4190, un
autre inhibiteur du VEGFR2, inhibe la prolifération des HUVEC
induite par le VEGF in vitro et la croissance de nombreuses tumeurs
in vivo après administration orale [38]. Le traitement par le
SU6668, un inhibiteur des RTK du VEGF, bFGF et PDGF, diminue
l’angiogenèse de tumeurs C6 (lignée de gliome de rat) implantées en
SC chez la souris nude [39].
Inhibition des cellules endothéliales activées
Angiostatine
L’angiostatine est une protéine de 38 kD libérée après clivage du
plasminogène par l’élastase [40] ou par la MMP2 [41]. Elle induit
une diminution de la vascularisation et de la croissance de gliomes
implantés en IC [42-44]. Elle semble agir indépendamment de la
présence de la barrière hémato-encéphalique [42-44]. Dans les
tumeurs traitées, on observe une augmentation de l’index
apoptotique et une diminution du taux d’ARNm du VEGF, mais
également une augmentation du taux d’ARNm du bFGF. L’angiostatine
pourrait donc moduler la synthèse de facteurs de croissance par les
cellules tumorales et endothéliales. D’autres modes d’action sont
vraisemblablement impliqués car les tumeurs formées de cellules de
gliomes U87, pourtant sensibles à l’angiostatine, ne présentent pas
de diminution des taux de VEGF [45]. Moser et al. [46] ont
identifié la sous-unité α de l’ATP synthase comme un des
récepteurs possibles de l’angiostatine. Cette ATP synthase,
présente à la surface des CE et de certaines lignées de cellules
tumorales, permet, grâce aux flux de protons, de synthétiser des
molécules d’ATP à la surface des cellules. Ces molécules pourraient
ensuite être transportées dans la cellule. En effet, les cellules
capables de maintenir un haut niveau d’ATP intracellulaire sont
plus résistantes à la mort cellulaire due à l’hypoxie [47]. En se
liant à la sous-unité α de l’ATP synthase, l’angiostatine
perturberait la production d’ATP des CE, les rendant de ce fait
plus vulnérables à l’hypoxie [46]. Elle pourrait également se lier
aux intégrines αvβ3 à la surface des CE, perturbant ainsi la
voie de transduction du signal [48]. Toutefois, si l’apport
d’angiostatine par différentes stratégies ralentit la croissance de
nombreux types de cancer [49-51], des études récentes sur
différents modèles expérimentaux de tumeurs mettent en évidence une
hétérogénéité dans la réponse thérapeutique à l’angiostatine
[52-54].
Endostatine
L’endostatine est une protéine de 20 kD issue du clivage de la
portion carboxy-terminale du collagène XVIII [55]. Ses activités
anti-angiogéniques sont similaires à celles de l’angiostatine. Elle
a induit des régressions de tumeurs implantées en SC chez la souris
nude, se maintenant tant que durait le traitement. Les tumeurs
ré-évoluant après arrêt du traitement s’avéraient à nouveau
sensibles à l’endostatine lors de la reprise des injections
thérapeutiques. Les régressions tumorales sont totales et
définitives après plusieurs cycles d’injections, sans apparition de
résistance au traitement [56]. Le traitement de CE par
l’endostatine provoque une diminution des protéines
anti-apoptotiques Bcl2 et BclX [57]. Toutefois, l’essentiel du
mécanisme d’action de l’endostatine demeure inconnu. L’injection
systémique d’endostatine est efficace sur la croissance des
glioblastomes en SC [58]. Sa libération locale, via l’implantation
de cellules productrices dans la tumeur, conduit à une diminution
de la densité vasculaire, à un ralentissement de la croissance
tumorale des glioblastomes implantés en SC [59] ou en IC [60], et
donc à l’augmentation de la survie des rats porteurs de
glioblastomes en IC [60].
Thrombospondine 1
La thrombospondine 1 (TSP1) n’est pas exprimée par les cellules de
glioblastome. Cet inhibiteur endogène de l’angiogenèse est en
revanche présent dans le tissu cérébral normal et dans les gliomes
de bas grade [61]. La TSP1 est synthétisée de façon constitutive
par les fibroblastes, les CE et les macrophages. Elle inhibe la
prolifération des CE in vitro, l’angiogenèse in vivo [62] et induit
l’apoptose des CE activées de façon spécifique in vitro [63]. Son
expression est sous le contrôle de p53. La mutation ou la délétion
du gène TP53 est associée à une diminution de l’expression de la
TSP1 [20]. Par ailleurs, l’introduction du chromosome sauvage 10,
porteur du gène de la TSP1, dans trois lignées de glioblastomes
humains empêche la formation de tumeurs chez la souris nude et
provoque le passage à un phénotype anti-angiogénique [61]. L’action
anti-angiogénique de la TSP1 semble passer par sa capacité à
séquestrer ou à activer des cytokines et des protéases qui jouent
un rôle dans le contrôle de l’angiogenèse [64].
Interféron α
L’interféron α (IFNα) est une cytokine pléiotrope synthétisée par
les leucocytes qui, en plus de ses actions antivirales,
immunostimulantes et antiprolifératives, possède des effets
anti-angiogéniques puissants [65]. Les IFNα1 et α2 sont les
plus étudiés pour leurs propriétés antitumorales [66]. L’IFNα
diminue la prolifération et la migration des CE [67], la production
de bFGF et de MMP9 par les cellules tumorales [68, 69] et la
croissance de plusieurs tumeurs expérimentales in vivo [70-73]. De
plus, il peut affecter directement les cellules tumorales en
diminuant leurs taux de prolifération [71, 72] et leurs capacités
invasives [74] et en stimulant l’apoptose [75].
L’IFNα est utilisé couramment en clinique pour le traitement des
hépatites et de nombreuses tumeurs malignes dont certaines
leucémies, le sarcome de Kaposi, les mélanomes et les carcinomes
rénaux. Cette cytokine a été le premier inhibiteur de l’angiogenèse
utilisé chez l’homme avec succès pour le traitement de tumeurs
pédiatriques d’origine vasculaire [76-78]. Cependant, les essais
cliniques d’injection systémique d’IFNα, en association avec
d’autres traitements, n’ont pas démontré d’effet bénéfique chez des
patients porteurs de gliomes malins [79-82]. Le manque d’efficacité
de l’IFNα peut être expliqué par sa demi-vie courte et par ses
nombreux effets secondaires [83] qui limitent la dose administrable
par voie systémique et, par conséquent, sa concentration au niveau
de la tumeur. Des stratégies d’apport local d’IFNα sont donc à
privilégier. En effet, la libération intratumorale d’IFNα semble
bien tolérée [84] et permettrait de limiter le développement
d’anticorps neutralisants [85].
Interféron β
L’IFNβ est en compétition avec l’IFNα pour la liaison à leur
récepteur commun. Comme l’IFNα, il diminue la prolifération et la
migration des CE [70], la production de bFGF par les cellules
tumorales [86] et la croissance de certaines tumeurs in vivo [87,
88]. Le traitement par injection intrapéritonéale d’IFNβ diminue le
développement de gliomes humains implantés en SC chez la souris
nude [88]. L’IFNβ est actif au stade précoce du développement
tumoral en diminuant la vascularisation et en augmentant
l’apoptose.
TNP470
Le TNP470 (O-chloracétylcarbamoyl fumagillol ou AGM1470) est un
analogue de l’antibiotique fumagilline. Il inhibe la prolifération
et la migration des CE in vitro à des concentrations qui n’ont pas
d’effet sur d’autres types cellulaires [89]. L’injection systémique
de TNP470 dans des modèles murins de gliomes en SC ou IC provoque
une inhibition de la croissance tumorale dans la majorité des cas
[90-95]. Certaines résistances au traitement pourraient être
expliquées par le type de tumeurs xénogreffées et le délai entre
l’implantation et le début du traitement [96]. Le mode d’action de
cette molécule est mal connu.
Inhibition des CAM et du remodelage de la matrice
extracellulaire
Antagoniste de l’intégrine αvβ3
L’intégrine αvβ3, récepteur de protéines de la matrice
extracellulaire dont la vitronectine, n’est exprimée que dans les
vaisseaux en formation. Cette CAM apparaît donc comme une cible
intéressante pour une thérapie anti-angiogénique. L’ajout d’un
antagoniste des intégrines αvβ3 perturbe l’angiogenèse dans la
membrane chorio-allantoïdienne de poulet, provoquant la régression
des tumeurs transplantées. Les anticorps humanisés contre
l’intégrine αvβ3 (vintaxine) et sa forme murine (LM609) altèrent
l’angiogenèse et perturbent la croissance tumorale [97, 98]. Le
peptide cyclique EMD121974 contenant la séquence RGD
(arginine-glycine-acide aspartique) est un antagoniste des
intégrines αv. Il bloque l’angiogenèse et la croissance
tumorale dans un modèle orthotopique de glioblastome humain chez la
souris nude [99]. Ce peptide induit également l’apoptose des
cellules tumorales de glioblastome in vitro [100].
Inhibiteurs des protéases matricielles
Les inhibiteurs endogènes des protéases participent au bon
déroulement de la dégradation de la matrice extracellulaire. Ils
contrôlent le niveau de protéolyse afin de permettre l’invasion des
CE et leur réorganisation en néovaisseaux. Afin de faire pencher la
balance en faveur d’une diminution de l’activité des protéases, des
inhibiteurs endogènes ou de synthèse pourraient être libérés au
niveau de la tumeur. Parmi eux, un fragment de MMP2 (PEX) a montré
un effet anti-angiogénique et antitumoral sur des glioblastomes
humains implantés en IC chez la souris nude [101]. L’expression de
PEX apparaît corrélée au grade de la tumeur et à l’expression de
l’intégrine αvβ3 à laquelle il se lie. Contrairement à
d’autres molécules anti-angiogéniques, PEX a une action directe
antiproliférative sur les cellules de glioblastome elles-mêmes
[101]. Parmi les inhibiteurs de synthèse des protéases, on
distingue notamment des anticorps bloquants du système de l’uPA,
des antibiotiques qui présentent des activités anti-collagénase et
des peptides qui se logent dans le site catalytique des protéases,
empêchant ainsi la liaison substrats-protéases. Ainsi,
l’halofuginone, qui bloque la synthèse du collagène I, inhibe la
croissance tumorale et la vascularisation d’un glioblastome SC C6
chez la souris nude [102]. Le prinomastat est un inhibiteur des
MMP2, 9, 13 et 14. Il ralentit la croissance des gliomes in vivo
[103].
Combinaison des molécules anti-angiogéniques avec la
chimiothérapie ou la radiothérapie
Les études expérimentales testant la combinaison d’une molécule
anti-angiogénique et d’un agent anticancéreux conventionnel donnent
des résultats encourageants [104-109]. Par exemple, la combinaison
de l’A6, fragment octamérique de l’uPA qui empêche la liaison
uPA/uPAR, et du cisplatine diminue de façon synergique le volume
tumoral et la vascularisation de glioblastomes implantés en IC chez
la souris nude [107]. De même, la combinaison d’agents
anti-angiogéniques avec la radiothérapie révèle un effet
antitumoral synergique sur la croissance de gliomes implantés en SC
chez la souris nude [110-114]. L’inhibition par deux stratégies
différentes du fonctionnement du VEGFR2 diminue la radiorésistance
des cellules de gliomes et potentialise l’action antitumorale de la
radiothérapie in vivo [115].
Perspectives cliniques
Les résultats prometteurs des thérapies anti-angiogéniques
expérimentales ont fait naître beaucoup d’espoir pour le traitement
des malades atteints de cancers. Les essais de thérapies
anti-angiogéniques des tumeurs cérébrales chez l’homme sont
maintenant une réalité. Plus de trente inhibiteurs de l’angiogenèse
ont été ou sont actuellement en cours d’évaluation clinique ;
une quinzaine d’entre eux incluent des patients atteints de tumeurs
cérébrales (tableau 3( Tableau 3
)). La plupart sont en phase I-II et très peu de résultats sont à
ce jour disponibles. Parmi les résultats publiés, le thalidomide a
été testé en phase II chez des malades porteurs de gliomes malins
préalablement irradiés. Le traitement était bien toléré mais ne
présentait une activité antitumorale que pour une minorité de
malades (12 %) [116]. La diminution des taux sériques de bFGF
était corrélée à la durée moyenne de survie des patients [116]. À
ce jour, les rares molécules ayant atteint la phase III n’ont pas
permis de conclure à un effet bénéfique des stratégies
anti-angiogéniques sur la survie ou la qualité de vie des patients
atteints de glioblastome. L’essai de phase III du
Marimastat® montre malheureusement une absence d’effet
thérapeutique sur les gliomes malins [117]. Ces premiers résultats
cliniques incitent à la prudence et mettent en lumière les
difficultés de transférer chez l’homme des stratégies
thérapeutiques par ailleurs parfaitement efficaces chez l’animal.
Les questions qui se posent aux cliniciens pour valider les
traitements anti-angiogéniques sont nombreuses. La première
concerne le choix de la molécule. L’angiogenèse est en effet un
phénomène complexe qui fait intervenir de nombreux partenaires
ayant parfois des actions redondantes. Le choix du blocage d’un
mécanisme impliqué de façon prépondérante dans l’angiogenèse d’une
tumeur donnée est indispensable. Une des raisons probables des
échecs des inhibiteurs de MMP ou du thalidomide est leur manque de
spécificité mais aussi d’efficacité pour bloquer une étape clé du
processus d’angiogenèse des gliomes malins. La deuxième question
concerne le moment où est appliqué le traitement anti-angiogénique.
Les agents anti-angiogéniques ne possèdent habituellement pas la
propriété d’éradiquer complètement les tumeurs, mais plutôt celle
de ralentir leur croissance. Il paraît logique d’envisager leur
application non sur une volumineuse tumeur déjà établie mais en
prévention de la récidive tumorale après exérèse chirurgicale. En
effet, la récidive constante des glioblastomes à partir des
cellules infiltrées est associée à une réactivation de
l’angiogenèse dans les berges de la cavité de résection. La
troisième question concerne la durée du traitement et la
biodisponibilité des molécules anti-angiogéniques. L’efficacité du
traitement anti-angiogénique sur la croissance tumorale passe par
une suppression prolongée de la vascularisation. La thérapie
génique pourrait permettre d’assurer un apport prolongé et local de
l’agent anti-angiogénique. Toutefois, elle se heurte encore à des
problèmes de manque d’efficacité du transfert de gène et de
sécurité d’utilisation de vecteurs viraux.
À l’heure actuelle, toutes ces interrogations ne sont pas
résolues et il faut attendre les résultats des essais en cours pour
privilégier telle ou telle stratégie. Néanmoins, des résultats
récents obtenus dans les cancers du rein et du côlon avec un
anticorps bloquant le VEGF [118-120] démontrent que le traitement
anti-angiogénique n’est plus une utopie et qu’il trouvera
prochainement sa place comme arme thérapeutique supplémentaire à
côté de la chirurgie, de la radiothérapie et de la
chimiothérapie.
Tableau 3 Essais cliniques anti-angiogéniques dans
les gliomes malins
|
Molécules
|
Phase
|
Mécanismes
|
Pathologie
|
Promoteur
|
|
PTK787/ZK22584
|
I
|
Bloquant du VEGFR-2
|
Glioblastomes
|
Novartis
|
|
SU5416
|
I-II
|
Bloquant du VEGFR-2
|
Gliomes malins
|
Sugen ; NCI
|
|
SU101
|
III
|
Inhibiteur du récepteur du PDGF
|
Gliomes malins
|
Sugen
|
|
STI571
|
I-II
|
Inhibiteur du récepteur du PDGF
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, glioblastomes
|
Novartis
|
|
Suramine
|
II
|
Bloquant des récepteurs à activité tyrosine kinase
|
Gliomes malins
|
NCI ; NABTT
|
|
Thalidomide
|
I-II
|
Mécanismes inconnus
|
Gliomes malins
|
Celgene
|
|
TNP470
|
II
|
Inhibiteur des cellules endothéliales dérivé de la fumagilline
|
Glioblastomes
|
TAP Pharma.
|
|
EMD121974
|
I-II
|
Antagoniste des intégrines présentes sur les CE
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, glioblastomes
|
Merck KGaA
|
|
CCI779
|
I-II
|
Analogue de la rapacyne inhibitrice de m-TOR
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, glioblastomes
|
NCI
|
|
PEG-IFNα2b
|
II
|
Effets multiples
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, glioblastomes
|
NCI
|
|
BG00001-IFNβ
|
I
|
Effets multiples
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, gliosarcomes,
glioblastomes
|
Biogen
|
|
ZD1839-Iressa®-Gefitinib
|
II
|
Inhibiteur du récepteur de l’EGFR
|
Glioblastomes
|
NCI
|
|
Prinomastat®
|
III
|
Inhibiteur des MMP
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, GBM
|
|
|
Marimastat®
|
III
|
Inhibiteur des MMP
|
Glioblastomes
|
British Biotech
|
|
COL3
|
I-II
|
Inhibiteur synthétique de MMP dérivé de la tétracycline
|
Astrocytomes et oligodendrogliomes anaplasiques, glioblastomes
|
Collagenex ; NCI
|
Remerciements
Nous remercions la ligue contre le cancer, comité du Calvados, et
la ligue nationale contre le cancer (SDB) pour leur soutien
financier.
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