ARTICLE
Auteur(s) :, Dominique
Figarella-Branger*, Corinne Bouvier
Service d’anatomie pathologique et de neuropathologie. Hôpital
de la Timone et Laboratoire de biopathologie nerveuse et musculaire
(EA3281), Faculté de Médecine, Timone, Marseille
Les gliomes sont les tumeurs primitives du système nerveux central
(SNC) les plus fréquentes. Ils peuvent se développer dans tout le
système nerveux central bien que, en fonction du type histologique,
certains territoires soient préférentiellement impliqués.En
histologie, on distingue, en fonction du type cellulaire, les
astrocytomes, les oligodendrogliomes et les gliomes mixtes :
oligo-astrocytomes. On oppose les gliomes infiltrants qui peuvent
être bénins ou malins aux gliomes circonscrits, majoritairement
représentés par l’astrocytome pilocytique bénin.L’astrocytome
pilocytique est l’apanage de l’enfant, les gliomes infiltrants
s’observent à tout âge mais plus fréquemment chez
l’adulte.L’incidence des gliomes est relativement faible par
rapport aux autres cancers. Une étude récente effectuée dans le
cadre de l’Anocef [1] montre que l’incidence des tumeurs cérébrales
primitives, majoritairement représentées par les gliomes, semble en
augmentation, en partie en raison de l’amélioration des techniques
de diagnostic et de l’augmentation de l’espérance de vie.La
classification des gliomes demeure en 2003 un challenge. En effet,
si la classification internationalement reconnue reste celle de
l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il s’avère que cette
classification souffre d’un défaut majeur de reproductibilité
[2-4]. Ce manque de reproductibilité entrave de façon considérable
l’évaluation de l’efficacité des thérapeutiques.Pour pallier les
problèmes de reproductibilité, une nouvelle classification a
récemment été proposée par l’hôpital Sainte-Anne [5, 6]. Elle
propose d’intégrer les données de la clinique et de l’imagerie. On
comprend donc que cette approche nouvelle engendre des difficultés
et une certaine suspicion dans la mesure où il a longtemps été
admis que la « vérité résidait dans le microscope ». Par
ailleurs, il n’existe pas de règle simple pour passer d’une
classification à l’autre puisque leurs rationnels d’analyse sont
radicalement différents. Ainsi, classer une tumeur selon les deux
systèmes est parfois utopiste ou trop simplificateur et peut
conduire à des aberrations.Parallèlement à ce bouleversement
conceptuel, la biologie moléculaire a progressé ces dix dernières
années et des altérations moléculaires ont été rapportées dans les
différentes catégories de gliomes. Cependant, dans chaque
catégorie, des altérations moléculaires dites spécifiques ne
concernent qu’un pourcentage variable de tumeurs.Cette
classification moléculaire, toujours rapportée à la classification
de l’OMS, aboutit donc à un cercle vicieux [7]. Une classification
moléculaire pourrait permettre d’avancer dans la compréhension des
gliomes, à condition de se faire sans a priori, sans le
« carcan » des classifications actuelles. Par ailleurs,
si cette approche pouvait permettre de progresser, il est clair que
les techniques de biologie moléculaire ne sont pas utilisables en
routine dans tous les laboratoires et il ne faut pas perdre de vue
l’objectif d’une classification « mondiale » simple,
reproductible et utilisable par toute la communauté
scientifique.Dans une première partie, nous rapporterons les
données concernant la classification de l’OMS (historique,
classification actuelle et problèmes posés), dans une seconde
partie, nous exposerons la classification de l’hôpital Sainte-Anne
selon les mêmes modalités. La troisième partie sera une réflexion
sur les moyens à mettre en œuvre pour la mise en place de
« la » classification des gliomes.
Classification de l’OMS
Historique
La classification de l’OMS a toujours intimement mêlé type
histologique et grading. Elle est issue de deux grands concepts
contradictoires, la théorie des restes embryonnaires de Bailey et
Cushing [8] — selon laquelle les tumeurs dériveraient de cellules
embryonnaires susceptibles de se différencier — et l’hypothèse de
Kernohan [9] — qui proposait que les gliomes se développent à
partir de cellules adultes susceptibles de se dédifférencier.
Ainsi, de la classification histopronostique de Bailey et
Cushing, la classification de l’OMS de 1979 [10] a hérité une
définition des catégories histologiques reposant sur la notion
subjective de différenciation et la valeur histopronostique
intrinsèque conférée à chacun des types histologiques. De la
classification de Kernohan, elle a retenu la valeur
histopronostique attribuée aux composantes anaplasiques. Dans cette
première classification, le glioblastome était individualisé du
groupe des astrocytomes ou des tumeurs oligodendrogliales et
appartenait au groupe des tumeurs mal différenciées et
embryonnaires.
En 1993 [11], le glioblastome a réintégré le groupe des
astrocytomes. Par ailleurs, tout en conservant la valeur
pronostique donnée au type histologique prédominant (astrocytome
fibrillaire, gémistocytique ou protoplasmique de grade
II, astrocytome anaplasique de grade III, glioblastome de
grade IV) et s’inspirant du grading des astrocytomes de
Sainte-Anne/Mayo [12], la classification de l’OMS a également
défini le grade en fonction de la présence ou non de critères de
malignité (atypies nucléaires, mitoses, prolifération
endothéliocapillaire et nécrose). Ainsi, l’astrocytome de grade II
est défini par la présence exclusive d’atypies nucléaires. La
classification de l’OMS 2000 [7], qui apporte peu de changement,
tolère cependant une mitose dans les grades II.
La classification des oligodendrogliomes et oligo-astrocytomes a
évolué parallèlement à celle des astrocytomes. En 1979, ces tumeurs
ont été classées en grade II ou en grade III selon qu’elles
comportent ou non des foyers d’anaplasie. Puis, dans la
classification de 1993, s’inspirant du grading de Smith [13], l’OMS
a introduit, pour différencier les oligodendrogliomes ou
oligo-astrocytomes (grade II) des oligodendrogliomes ou
oligo-astrocytomes anaplasiques (grade III), un ensemble de
critères histologiques peu spécifiques. Ces critères ont été
conservés dans la classification de 2000. Cependant, le groupe des
tumeurs mixtes oligo-astrocytaires est défini de façon hautement
subjective. Quel pourcentage de chaque composante est-il nécessaire
pour porter le diagnostic ?
Critères diagnostiques
La classification de l’OMS distingue, parmi les gliomes
astrocytaires, les grades I qui sont des gliomes circonscrits
(astrocytome pilocytique, astrocytome à cellules géantes sous
épendymaires), des grades II, III et IV observés essentiellement
dans le cadre des astrocytomes diffus (( figure 1 )). Au
xanthoastrocytome pléiomorphe, souvent circonscrit, est attribué un
grade II ; des formes avec anaplasie cytologique (grade III)
sont décrites dans ce groupe. Les principaux critères de diagnostic
des astrocytomes diffus, selon la classification de l’OMS 2000,
sont rapportés dans le tableau 1( Tableau
1 ).
Selon la classification de l’OMS, les oligodendrogliomes sont
divisés en deux grades : II et III (anaplasique) et sont
composés de cellules tumorales arrondies à noyaux réguliers, à
cytoplasmes clarifiés avec un aspect caractéristique dit en nid
d’abeille. Ils comportent généralement des zones micro-kystiques,
des calcifications et leur vascularisation est représentée par un
réseau dense de capillaires fins et branchés. Les principaux
critères de diagnostic des oligodendrogliomes et des
oligo-astrocytomes, sont rapportés dans le tableau 2( Tableau 2 ).
Tableau 1 Astrocytomes « diffus » :
Classification de l’OMS, version 2000
|
Astrocytomes
|
Différenciation
|
Densité cellulaire
|
Atypies nucléaires
|
Activité mitotique
|
Nécrose
|
Prolifération vasculaire
|
- Astrocytomes diffus de grade II
- - fibrillaires
- - gémistocytiques
- - protoplasmiques (rares)
|
Haut degré de différenciation
|
Modérée
|
Occasionnelles
|
Absente ou 1 mitose
|
Absente
|
Absente
|
|
Astrocytomes anaplasiques de grade III
|
Anaplasie focale ou dispersée
|
Augmentée diffusément ou focalement
|
Présentes
|
Présente
|
Absente
|
Absente
|
|
Glioblastomes de grade IV
|
Faible
|
Élevée
|
Marquées
|
Marquée
|
Présente
|
Présente
|
Tableau 2 Oligodendrogliomes et gliomes mixtes :
Classification de l’OMS, version 2000
|
Oligodendrogliomes et gliomes
|
Différenciation
|
Densité cellulaire
|
Atypies nucléaires
|
Activité mitotique
|
Nécrose
|
Prolifération vasculaire
|
|
Oligodendrogliomes de grade II
|
Bien différencié
|
Modérée
|
|
Absente ou occasionnelle
|
Absente ou peu conséquente
|
Non proéminente
|
|
Oligo-astrocytomes de grade II
|
Bien différencié
|
Faible ou modérée
|
?
|
Absente ou faible
|
Absente
|
Absente
|
|
Oligodendrogliomes anaplasiques de grade III
|
Anaplasie focale ou diffuse
|
Éventuellement augmentée
|
|
Éventuellement forte
|
Possible
|
Possible
|
|
Oligo-astrocytomes anaplasiques de grade III
|
?
|
Éventuellement forte
|
|
Éventuellement forte
|
Possible
|
Possible
|
Problèmes posés
La classification de l’OMS pose différents types de
problèmes : elle n’est pas reproductible, elle ne fait pas de
distinction entre cellules tumorales et parenchyme résiduel
infiltré, elle ne tient pas compte de l’hétérogénéité tumorale et
elle ne tient pas compte des données de la clinique et de
l’imagerie.
Par exemple, dans une étude portant sur 30 biopsies
stéréotaxiques, les discordances diagnostiques observées entre
quatre experts neuropathologistes d’hôpitaux nord-américains
étaient de 21 % pour la gliose, 60 % pour les
astrocytomes pilocytiques, 43 % pour les astrocytomes de grade
II, 64 % pour les astrocytomes anaplasiques et 38 % pour
les glioblastomes [2]. De plus, des discordances similaires étaient
observées lorsqu’il était demandé à un même observateur de
réinterpréter les mêmes préparations histologiques quelques
semaines plus tard. Dans une étude [4] portant sur des pièces
d’exérèse, la discordance inter-observateurs atteignait 48 %.
La confusion était observée entre astrocytome diffus versus
oligodendrogliome ou oligo-astrocytome ou encore entre astrocytome
pilocytique et oligodendrogliome.
Cette non-reproductibilité repose donc sur la difficulté de
distinguer la nature des cellules tumorales (astrocyte versus
oligodendrocyte), principalement du fait de l’absence de marqueur
fiable disponible en immunohistochimie reconnaissant
l’oligodendrocyte tumoral. Le problème est majoré pour les gliomes
mixtes. Elle repose également sur certains éléments trop subjectifs
du grading (comme la notion d’anaplasie ou de densité
cellulaire).
La classification de l’OMS ne distingue pas les cellules
tumorales du parenchyme résiduel infiltré par la tumeur et
considère les tumeurs comme un « tout » homogène. Or, une
tumeur homogène développée dans une zone fonctionnelle devrait la
détruire et s’accompagnerait de signes cliniques déficitaires, ce
qui n’est pas le cas pour la plupart des gliomes infiltrants de bas
grade.
Bien que l’OMS reconnaisse que les gliomes sont des tumeurs
hétérogènes, cette donnée n’est pas prise en compte dans
l’interprétation des prélèvements. Ainsi, la validité du diagnostic
est entièrement dépendante de la représentativité des prélèvements.
Mais, privé de la corrélation avec l’imagerie, le pathologiste ne
peut pas avoir la certitude d’avoir bénéficié d’un prélèvement
représentatif.
La classification de l’OMS ne tient pas compte des données de la
clinique et de l’imagerie. En particulier, elle est appliquée
indifféremment aux adultes et aux enfants. Or, chez ces derniers,
les tumeurs sont différentes et les tumeurs bénignes sont
majoritaires (fréquence de l’astrocytome pilocytique, des
gangliogliomes, des tumeurs neuroépithéliales
dysembryoplasiques).
Classification de l’hôpital Sainte-Anne
Historique
La classification actuelle des gliomes selon l’hôpital Sainte-Anne
découle pour l’essentiel de l’étude de biopsies étagées
stéréotaxiques corrélées à l’imagerie (scanner ou IRM [14]). Ces
travaux ont permis de définir la structure spatiale des
gliomes (infiltrants purs, solides purs ou mixtes), de préciser le
mode de croissance des gliomes, de redéfinir les critères
diagnostiques des oligodendrogliomes. Par ailleurs, la corrélation
entre histologie et imagerie permet d’apprécier la représentativité
des prélèvements. L’imagerie (scanner ou IRM) fournit un équivalent
de la macroscopie de la lésion.
Structure spatiale des gliomes
Deux composantes distinctes peuvent être observées dans les
gliomes :
- – le tissu tumoral solide n’est formé que de cellules
tumorales, cette composante s’accompagne d’une microangiogenèse, se
traduisant à l’imagerie par une prise de contraste ;
- – les cellules tumorales isolées : au sein de cette
composante, le parenchyme est morphologiquement et
fonctionnellement intact, il n’existe pas de vaisseaux néoformés.
Il n’y a donc pas de prise de contraste à l’imagerie mais, du fait
de l’œdème fréquemment associé, on observe au scanner une
hypodensité et à l’IRM un hyposignal en T1 et un hypersignal en
T2.
Les astrocytomes pilocytiques sont composés uniquement de tissu
tumoral, les glioblastomes de tissu tumoral et de cellules
tumorales isolées, les oligodendrogliomes et oligo-astrocytomes
peuvent également présenter une structure mixte mais sont le plus
souvent, au début de leur évolution, composés de cellules tumorales
isolées ( (figure 2) ).
Mode de croissance des gliomes
Les gliomes astrocytaires sont hautement angiogéniques,
contrairement aux oligodendrogliomes et aux oligo-astrocytomes qui
peuvent croître pendant des années sous forme de cellules tumorales
isolées sans entraîner de prise de contraste.
Dans les oligodendrogliomes, l’angiogenèse est un phénomène
tardif caractérisant le passage du grade A au grade B.
Les critères diagnostiques de l’oligodendrogliome ont été
redéfinis (cf. infra) puisque, dans la forme infiltrante pure, les
caractéristiques cellulaires (halo clair péritumoral) et
architecturales (réseau capillaire ramifié), telles qu’elles ont
été définies par l’OMS, sont manquantes.
Critères diagnostiques
La classification des gliomes selon l’hôpital Sainte-Anne distingue
trois catégories parmi les gliomes infiltrants : les
oligodendrogliomes ou oligo-astrocytomes de grade A
ou B ; les glioblastomes, plus récemment, une quatrième
catégorie, que nous n’aborderons pas ici, a été identifiée :
il s’agit des tumeurs glioneuronales malignes (TGNM) [15].
Les oligodendrogliomes peuvent être purement infiltrants ( (figure 3) )[15]
ou de structure mixte, solide et infiltrante. En l’absence de
marqueur disponible de l’oligodendrocyte tumoral, leurs
caractéristiques nucléaires sont cruciales pour leur
identification : ils comportent des noyaux arrondis avec une
membrane nucléaire nette et des amas chromatiniens leur conférant
un aspect « en bouton ». Ces aspects sont
particulièrement évidents sur les smears (écrasis). Dans la forme
infiltrante pure, le diagnostic est parfois difficile quand la
tumeur est localisée au niveau de la substance blanche, du fait de
l’induction d’une gliose astrocytaire immunoréactive avec un
anticorps anti-gliofilament (GFAP). C’est la raison pour laquelle
ces tumeurs sont interprétées, selon l’OMS, comme des astrocytomes
fibrillaires de grade II ou des astrocytomes anaplasiques de grade
III en présence d’une activité mitotique significative. En
revanche, le diagnostic d’oligodendrogliome devient plus aisé dans
le cortex où les cellules tumorales ont tendance à se grouper
autour des neurones (satellitose périneuronale). L’aspect
caractéristique en imagerie des formes infiltrantes pures le
facilite. Quand elles sont de petite taille, il existe en IRM T2 un
hypersignal à limite nette et à contour régulier, englobant le
cortex et la substance blanche sous-jacente. Dans les formes plus
étendues cependant, les limites de l’hypersignal sont en général
floues. Les formes infiltrantes pures sont rarement calcifiées.
Les oligodendrogliomes de structure mixte, solide et infiltrante
sont en général de diagnostic aisé quand la composante de tissu
tumoral solide présente l’aspect typique en nid d’abeille, avec
halo clair, périnucléaire et vascularisation endocrinoïde. Si
l’aspect typique est manquant, les caractéristiques nucléaires
définies ci-dessus permettent de faire le diagnostic. Dans ces
formes, les calcifications sont plus fréquentes (et une prise de
contraste souvent multinodulaire peut être observée).
Le grading des oligodendrogliomes selon l’hôpital Sainte-Anne
est mixte : histologique et neuroradiologique. Il repose sur
deux critères : l’hyperplasie des cellules endothéliales et la
prise de contraste en imagerie. Deux grades de malignité sont ainsi
définis :
- – le grade A, caractérisé par l’absence d’hyperplasie
endothéliale et de prise de contraste (survie médiane de
11 ans) ;
- – le grade B qui comporte une hyperplasie endothéliale
et/ou une prise de contraste (survie médiane de 3,5 ans)
[5].
L’hyperplasie endothéliale est définie par au moins la présence
dans un champ du microscope (objectif 10) de vaisseaux dont les
cellules endothéliales possèdent des noyaux qui se touchent :
elle caractérise la micro-angiogenèse.
De façon schématique, les oligodendrogliomes purement
infiltrants sont toujours de grade A, les oligodendrogliomes de
structure mixte, solide et infiltrante peuvent être de grade A ou
B, le grade B étant plus fréquent.
Un système de grading mixte, histologique et neuroradiologique
permet de pallier la représentativité des prélèvements.
Les oligo-astrocytomes possèdent les mêmes caractéristiques à
l’imagerie que les oligodendrogliomes. À l’histologie, à la
composante oligodendrogliale, telle qu’elle a été définie
ci-dessus, s’associe une composante astrocytaire d’aspect
gémistocytique. Cette composante astrocytaire est intimement mêlée
à la composante oligodendrogliale et ne forme pas de foyers
distincts. En effet, si des foyers distincts sont juxtaposés, il
est impératif d’écarter d’autres diagnostics et en particulier,
chez l’enfant, une tumeur neuroépithéliale dysembryoplasique.
La définition des glioblastomes est restrictive et
s’applique aux gliomes de haut grade dépourvus de différenciation
oligodendrogliale patente. Leur présentation clinique et leur
aspect en imagerie sont en général stéréotypés. Il s’agit le plus
souvent d’un adulte de plus de 45 ans ayant présenté des
symptômes d’installation récente. À l’imagerie, il existe une prise
de contraste unique en anneau et un œdème en doigt de gant.
L’aspect histologique est différent selon le siège du prélèvement.
Si ce dernier a été réalisé dans la prise de contraste, la
prolifération tumorale est dense, souvent polymorphe avec des
atypies cytonucléaires, des mitoses, une prolifération
endothéliocapillaire, plus ou moins de la nécrose. La
différenciation astrocytaire est certaine et exclusive, elle repose
sur une positivité hétérogène de la GFAP au sein des cellules
tumorales qui doit montrer tous les aspects intermédiaires entre
cellules franchement positives ou négatives. La présence d’une
disposition palissadique autour des foyers de nécrose n’est pas une
caractéristique des glioblastomes. Si le prélèvement est réalisé en
dehors de la prise de contraste dans la zone dite d’œdème, l’examen
histologique révélera la présence de cellules tumorales isolées. Il
s’agit le plus souvent d’éléments indifférenciés à noyaux
hyperchromatiques souvent oblongs, dépourvus de cytoplasme et
n’exprimant par la GFAP. Ils sont bien visibles sur les smears.
Cette composante est hautement proliférante, comme l’atteste le
marquage de nombreux éléments isolés dans ces zones avec
l’anticorps anti-MIB1. La corrélation avec l’imagerie est cruciale
dans ces cas-là, elle évitera de porter à tort un diagnostic
d’astrocytome de grade II ou anaplasique, s’il existe des
mitoses.
Problèmes posés
La classification de l’hôpital Sainte-Anne pose différents types de
problèmes. Elle nécessite par définition l’imagerie et oblige donc
un changement dans la prise en charge des prélèvements. Il ne
s’agit pas d’un problème insurmontable mais d’une culture à
acquérir par les neurochirurgiens et les anatomopathologistes qui
peut prendre du temps.
Pour les oligodendrogliomes, certaines difficultés émergent.
Dans certains cas, il peut être difficile de faire la distinction
entre un grade A ou un grade B : difficulté d’apprécier la
microangiogenèse à l’histologie et prise de contraste absente
(clichés trop précoces après injection de gadolium). Ces
difficultés sont la conséquence du processus de microangiogenèse
qui est un phénomène progressif. Elles imposent une standardisation
des procédures d’imagerie et une prudence dans l’interprétation de
certaines formes où la microangiogenèse est a minima à l’histologie
et la prise de contraste encore absente : transition grade A
vers grade B. Dans d’autres cas, il peut être difficile de faire la
distinction entre un glioblastome et un oligodendrogliome de haut
grade, surtout que l’existence de palissades périnécrotiques peut
être observée dans les oligodendrogliomes. Dans notre expérience,
la catégorie grade B ne rend pas compte de l’éventail de malignité
qui peut être observé dans cette forme et une réflexion sur
l’intérêt d’un éventuel grade C pourrait être menée.
La classification de l’hôpital Sainte-Anne est parfaitement
adaptée pour les tumeurs hémisphériques mais elle est, dans notre
expérience, plus difficile à utiliser pour les tumeurs du tronc
cérébral. Une des raisons pourrait être la fréquente mauvaise
qualité et l’exiguïté des prélèvements rendant difficile
l’appréciation des caractérisations nucléaires des
oligodendrogliomes. Une autre raison pourrait être une origine
embryologique différente pour certaines de ces tumeurs.
La classification de l’hôpital Sainte-Anne n’est pas reconnue
par la communauté scientifique internationale et la correspondance
avec le grading de l’OMS, s’il peut aisément être réalisé dans
certains cas (oligodendrogliomes de grade B, oligodendrogliomes de
grade II ou III de l’OMS par exemple), est difficile, voire
impossible, dans d’autres (oligodendrogliome de grade A versus
astrocytome anaplasique par exemple s’il existe de rares mitoses).
Enfin, il est nécessaire de tester sa reproductibilité entre
pathologistes de centres différents.
Vers « la » classification des gliomes
Il est bien évident qu’une réflexion urgente doit se mettre en
place pour aboutir à une classification unique des gliomes. Il nous
semble que quelques leçons peuvent être tirées des classifications
et des difficultés actuelles.
La représentativité des prélèvements est cruciale pour
l’établissement d’un diagnostic. En l’absence d’examen
macroscopique possible dans les gliomes, l’imagerie est son
équivalent. Cette notion est admise en pathologie osseuse, elle
doit prévaloir pour les tumeurs du système nerveux. La corrélation
avec l’examen neuroradiologique devrait se faire avant
l’interprétation par le pathologiste afin de vérifier la
représentativité des prélèvements. Cette démarche n’est pas encore
appliquée dans tous les centres pour des raisons diverses et
surtout logistiques. Dans tous les cas cependant, il est nécessaire
de vérifier la concordance entre l’examen neuroradiologique et le
diagnostic histopathologique avant l’instauration de toute
thérapeutique complémentaire.
Dans l’avenir, des techniques plus sophistiquées comme
l’imagerie métabolique pourraient permettre de donner des éléments
d’orientation diagnostique avant l’intervention chirurgicale [16]
mais la corrélation entre les informations acquises par ces
techniques et l’histologie devra se faire dans les mêmes
territoires.
Les tumeurs sont différentes selon l’âge et la topographie et
les données cliniques doivent être prises en compte dans
l’interprétation morphologique.
Ainsi, il est très probable que certains gliomes hémisphériques
de l’enfant soient en fait des tumeurs neuroépithéliales
dysembryoplasiques [17] comme l’atteste la survie prolongée des
séries pédiatriques de gliomes [18, 19]. De même, les astrocytomes
pilocytiques bénins peuvent être de mauvais pronostic (récidives
précoces, dissémination et décès) dans certaines localisations
comme le siège chiasmatique. L’impossibilité de réaliser une
exérèse totale dans cette topographie pourrait être un élément
d’explication mais il est également possible que le comportement
biologique des cellules tumorales soit différent dans cette
localisation pour des raisons encore mal élucidées [20].
Les difficultés à classer une tumeur en astrocytome ou en
oligodendrogliome pourraient découler du fait que les tumeurs
dérivent de cellules plus indifférenciées, progénitrices, possédant
les capacités de se différencier dans le sens astrocytaire et
oligodendroglial. En effet, de nombreux travaux ont souligné
l’absence d’expression des marqueurs classiques de
l’oligodendrocyte mature dans les oligodendrogliomes. Il en est
ainsi de la protéine basique, de la myéline (MBP), de la protéine
associée à la myéline (MAG) ou encore de marqueurs plus précoces
comme le galactocérébroside C, la 2’-3’ cyclique nucléotide 3’
phosphatase (CNP) [21, 22]. En revanche, des marqueurs de cellules
progénitrices du linéage O-2A comme NG2, PDGFRα ou encore PEN5,
sont retrouvés dans ces tumeurs [23, 24].
Plus récemment, les travaux ont rapporté l’expression des gènes
OLIG dans les oligodendrogliomes [25, 26]. Ces gènes codent pour
des protéines de la famille des bHLH (basic helix-loop-helix) qui
sont des facteurs de transcription exprimés par les progéniteurs
d’oligodendrocytes et les cellules qui en sont dérivées et les
neurones [27-29]. Les travaux réalisés au laboratoire [30] ont
montré cependant que l’expression d’OLIG 1 ou 2 n’était pas
l’apanage des oligodendrogliomes puisque, en RT-PCR et hybridation
in situ, tous les gliomes (en particulier les astrocytomes
pilocytiques) pouvaient les exprimer. L’expression d’OLIG2 pourrait
ainsi refléter une différenciation oligodendrogliale, cette
dernière n’étant pas synonyme d’oligodendrogliome. Ainsi,
l’expression d’OLIG2 dans les astrocytomes pilocytiques confirme
l’existence d’une différenciation dans le sens oligodendroglial
dans ces tumeurs. D’autres études sont nécessaires pour rechercher
si les marqueurs de cellules progénitrices gliales peuvent
permettre de mieux caractériser les gliomes, de préciser leur
histogenèse et d’aider le diagnostic.
Il est bien certain cependant que, tant que des anticorps
fiables, immunoréactifs en paraffine ne sont pas commercialisés,
ces études ne pourront pas être menées à grande échelle et
resteront confidentielles.
Les études de biologie moléculaire pourront certainement aider à
mieux classer les gliomes à condition qu’elles soient pratiquées
dans des sous-groupes homogènes de patients en termes de données
cliniques, d’imagerie et d’histologie. Ainsi, parmi les altérations
génétiques observées de façon récurrente dans les gliomes, les
pertes alléliques des chromosomes 1p et 19q identifient un
sous-groupe particulier d’oligodendrogliomes qui répondraient mieux
à la chimiosensibilité au PCV en termes de taux et de durée de
réponse [31-33]. Les oligodendrogliomes, caractérisés par une perte
combinée du 1p et du 19q, sont en général caractéristiques d’un
point de vue histologique : noyaux arrondis, aspect
en nid d’abeille et vascularisation endocrinoïde ; ils
sont de grade II ou III selon l’OMS. Faut-il pour autant dire que
les tumeurs qui ne possèdent pas ces pertes alléliques ne sont pas
des oligodendrogliomes ? Certainement pas, d’autant que des
oligodendrogliomes typiques de l’OMS n’ont pas ces pertes
alléliques ou encore qu’elles peuvent être observées dans des
glioblastomes. Inversement, selon C. Daumas-Duport, la rareté
des pertes alléliques 1p 19q dans les oligodendrogliomes de grade A
n’est pas un argument pour dire que ces tumeurs sont astrocytaires
et non oligodendrogliales et cela pour différentes raisons. Ces
altérations pourraient être acquises lors de la progression
tumorale (passage du grade A au grade B). Plus probablement, elles
ne peuvent pas être détectées dans ces tumeurs par technique de
perte de l’hétérozygotie puisque le ratio cellule
tumorale/parenchyme normal est inférieur au seuil de détection (qui
nécessite 40 à 80 % de cellules tumorales infiltrant le
parenchyme résiduel).
Il semble donc difficile actuellement de proposer une
classification purement moléculaire pour les oligodendrogliomes par
exemple et les gliomes en général.
Conclusion
Ces remarques illustrent bien la complexité de la situation et il
nous paraît urgent de redéfinir, sur la base des altérations
moléculaires ou de certains marqueurs du lignage des précurseurs
gliaux, des sous-catégories de tumeurs qui au départ possèdent les
mêmes caractéristiques cliniques, neuroradiologiques et
histologiques. Seule cette approche, qui nécessite la mise en place
d’études multicentriques de grande envergure, permettra d’apprécier
réellement la place de la biologie moléculaire et de proposer une
classification fiable des gliomes qui, certainement, intégrera les
donnés cliniques d’imagerie, d’histologie et moléculaire.
Remerciements
Nous remercions Mme G. Tijeras et M. C. Allasia pour leur
aide technique, le Pr C. Daumas-Duport pour sa lecture
critique du manuscrit. Ce travail a été réalisé avec le soutien
financier de l’Association pour la recherche contre le cancer, du
Geffluc et les crédits institutionnels du laboratoire EA 3281.
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