ARTICLE
Auteur(s) :, Nicolas Magné1,2, Gérard
Milano1,*
1Laboratoire d’oncopharmacologie, Centre
Antoine-Lacassagne, 33 avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex 2
2Département de radiothérapie, Institut Jules-Bordet,
Bruxelles, Belgique
Rappels fondamentaux sur le REGF et sa signalisation
Le récepteur à l’epidermal growth factor (REGF) est l’un des quatre
membres de la famille HER de récepteurs transmembranaires à
activité tyrosine kinase [1] : REGF ou HER1, HER2 ou C-erbB2, HER3
et HER4. C’est une protéine d’environ 1200 acides aminés possédant
un domaine transmembranaire et une partie extracellulaire
glycosylée qui fixe son ligand. Le domaine intracellulaire,
caractérisé par une activité tyrosine kinase, est activé lorsque le
ligand se fixe à son récepteur [2]. Ce récepteur activé catalyse le
transfert d’un groupement phosphate de l’ATP vers la chaîne
latérale d’un résidu tyrosine, à la fois sur le récepteur lui-même
et sur des protéines cellulaires spécifiques [3, 4]. Ainsi, la
liaison du ligand sur le REGF provoque la dimérisation du REGF,
rendant les deux domaines intracellulaires capables de se
phosphoryler mutuellement sur des résidus tyrosine. Il existe des
phénomènes d’hétérodimérisation entre le REGF et d’autres membres
de la famille HER. Les ligands préférentiels du REGF sont l’EGF et
le TGFα. La phosphorylation des résidus tyrosine
intracytoplasmiques déclenche des signaux de transduction
intracellulaire, impliquant en particulier la voie des MAP-kinases,
des phosphatidylinositol-3 kinases et de STAT3 (voie AKT) [3].
L’activation du REGF induit des modifications de la physiologie
cellulaire avec, en particulier, une activation de la survie
cellulaire et une inhibition de l’apoptose par les voies
d’activation d’AKT [4, 5]. Inhiber les voies d’activation du REGF a
pour objectif de ralentir la division cellulaire et de restaurer en
partie les capacités apoptotiques des cellules tumorales.
Expression tumorale du REGF dans le cancer du sein
Le cancer du sein est très certainement la localisation tumorale
qui a fait l’objet de la plus large exploration de l’expression du
REGF [6]. Ce phénomène a été déclenché par la publication initiale
de Sainsbury et al. qui, il y a près de deux décennies, suggéraient
un rôle pronostique très prometteur du REGF dans le cancer du sein
[7]. Cette valeur pronostique du REGF n’a que très rarement été
confirmée par la suite. Une revue de Klijn et al. [8] portant sur
plus de 5000 patientes confirme son absence en pathologie tumorale
mammaire bien qu’une étude récente de Tsutsui et al., menée elle
aussi sur une grande série de patientes, suggère une valeur
pronostique indépendante du REGF dans le cancer du sein [9]. Cette
dernière étude japonaise est cependant critiquable car elle porte
sur un suivi court et n’inclut pas le grade SBR dans l’analyse
multifactorielle [9].
Nous avons apporté notre contribution à ce débat sur la valeur
pronostique du REGF dans le cancer du sein par une étude sur 780
patientes avec un suivi médian de 8 ans [10]. Il est à noter que
nous avons utilisé un outil analytique réellement
quantitatif : la mesure du nombre de récepteurs par technique
biochimique de compétition de fixation du ligand (Scatchard). Sur
ces bases, la concentration médiane du REGF dans la population
étudiée était particulièrement basse (9 fmol/mg protéines) avec un
écart allant du non détectable à près de 800 fmol/mg protéines. Il
n’y avait pas de lien significatif entre l’expression tumorale du
REGF et les facteurs pronostiques reconnus tels que la taille, le
grade histologique SBR et l’envahissement ganglionnaire. En
revanche, nous avons constaté une baisse constante et significative
de l’expression du REGF en fonction de l’âge des patientes. Cette
analyse a permis également de mettre en évidence une relation
inversement significative entre le niveau d’expression du récepteur
à l’œstradiol (RE) et celui du REGF.
La comparaison REGF-cerbB2 (HER2) était attendue et a été menée
par l’équipe de Tsutsui et al. [11]. Le marquage
immunohistochimique des deux récepteurs pour une population de 670
patientes a conduit à l’identification de quatre groupes :
REGF- et HER2- pour 417 patientes, REGF+ et HER2- pour 136
patientes, REGF- et HER2+ pour 72 patientes et enfin REGF+ et HER2+
pour 45 patientes. Les auteurs notaient une valeur pronostique plus
forte pour HER2 que pour REGF [11]. On peut raisonnablement
considérer que l’expression tumorale du REGF dans le cancer du sein
se situe à un niveau mesurable mais relativement faible sans valeur
pronostique reconnue. Un fait intéressant sur lequel on reviendra
est la relation inverse entre REGF et récepteur aux estrogènes (RE)
[10].
Relation REGF et RE dans la cancer du sein
Il existe au moins deux niveaux d’interaction cellulaire à
visibilité claire entre RE et REGF. Le premier se situe au niveau
de la phosphorylation de RE médiée par la voie REGF [12]. Il est
important de noter que cette phosphorylation active la fonction
transcriptionnelle de RE indépendamment de son interaction avec
l’œstradiol, et ce même en présence du tamoxifène [13] ; cela
confère une propriété d’hormonorésistance au RE phosphorylé via la
voie REGF. Le second niveau d’interaction concerne le lien entre RE
et PI3K [14]. En effet, non seulement PI3K phosphoryle et active RE
mais REα est capable d’interagir avec la sous-unité p85a de PI3K au
niveau de la membrane cellulaire ; cette interaction RE-PI3K
conduit à l’activation de PI3K et à celle de la kinase AKT.
La relation inversement significative que nous avons
antérieurement mise en évidence entre l’expression tumorale du REGF
et celle du RE peut être mise en rapport avec des données cliniques
et précliniques qui montrent une moindre efficacité du tamoxifène
dans les cancers du sein surexprimant REGF et HER2 [15]. De même,
une résistance acquise à la déprivation estrogénique est
fréquemment associée à un accroissement d’activité de la voie
ERK1/2 MAP kinase [16]. Des essais thérapeutiques ont été récemment
mis en place afin de tester l’efficacité de l’association entre
hormonothérapie et ciblage du REGF, afin de contrecarrer la
résistance intrinsèque et de prévenir la résistance acquise à
l’hormonothérapie [17, 18].
Principaux résultats cliniques obtenus avec les inhibiteurs des
récepteurs à l’EGF dans le cancer du sein
Sur les bases de l’existence d’un cross-talk entre les voies de
signalisation du REGF et celles des récepteurs aux estrogènes, deux
essais cliniques de phase II présentés lors du congrès de l’Asco
2003 ont testé le géfitinib (Iressa®) en monothérapie à
la dose de 500 mg/j. Ainsi, Robertson et al. ont réparti les
patientes en deux groupes : 13 patientes RE+ mais ayant acquis une
résistance au tamoxifène et 20 patientes RE- [19]. La maladie était
locorégionale chez 20 patientes et métastatique chez 13. Sur les 33
patientes incluses, seules 27 ont été analysables à 6 mois. Les 6
premières, qui avaient toutes reçu une dose de charge, ont été
sorties de l’étude pour toxicité majeure, les autres ne recevaient
plus de dose de charge. La toxicité a été de grade 1-2 (sauf 2 cas
de rashs cutanés de grades 3-4). Après un suivi de 6 mois, 19
patientes étaient évaluables, 4 dans le groupe RE+ où l’on
observait 1 réponse partielle et 3 maladies stables, et 15 dans le
groupe RE- dont 1 réponse partielle, 1 maladie stable et 13
maladies en progression. À noter que seules les patientes ayant une
tumeur n’exprimant pas HER2 ont présenté une réponse. L’utilisation
du géfitinib en monothérapie pourrait offrir une nouvelle ligne
thérapeutique chez les patientes présentant une hormonorésistance.
Le deuxième essai, présenté par Baselga et al., ne retrouve un
bénéfice clinique que chez 4 patientes sur 31, et une seule
toxicité de grades 3-4 (cutanée) [20]. Sa particularité réside
essentiellement dans le fait de son étude pharmacodynamique
associée. En effet, une corrélation statistiquement significative
entre l’expression du REGF et celles du TGFα (ligand du REGF), du
REGF phosphorylé (activé) et du MAPK phosphorylé (médiateur
intracellulaire du REGF) est retrouvée dans 32 échantillons
tumoraux avant la mise en route du traitement. L’analyse de 16
échantillons tumoraux prélevés à J28 du début de l’administration
du géfitinib, met en évidence une diminution significative du REGF
et du MAPK phosphorylés, démontrant ainsi la capacité de géfitinib
à inhiber la voie de prolifération passant par le REGF.
Se fondant sur l’existence d’une interaction synergique entre le
trastuzumab et l’erlotinib observée in vitro sur des lignées
d’origine mammaire humaine, Britten et al. ont rapporté à l’Asco
2004 les résultats d’un essai clinique de phase I chez des
patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique et
surexprimant HER2 [21]. Seize patientes ont été traitées par
l’association trastuzumab et erlotinib (150 mg/j par voie orale en
continu). Les toxicités ont été principalement de type
dermatologique. Les doses recommandées ont été celles des mêmes
produits utilisés en monothérapie. Il n’y avait pas d’interaction
notable en termes de pharmacocinétique. Il est important de noter
que 2 patientes ont eu une réponse partielle et une autre une
réponse de type stabilité de la maladie.
Deux études de phase II présentées à l’Asco 2004 ont fait état
d’associations intéressantes. La première a été rapportée par
Ciardiello et al. [22]. Vingt-huit patientes ont reçu une
association de docétaxel (75-100 mg/m2, un cycle toutes
les 3 semaines) et de géfitinib (250 mg/j par voie orale en
continu) dans le cadre d’une première ligne thérapeutique de leur
cancer du sein métastatique. En termes de toxicité, on pouvait
noter 57 % de neutropénie de grades 3-4, 1 cas de rash cutané de
grade 4 et 2 cas de diarrhées de grade 3. En termes d’activité
antitumorale, on observait 64 % de réponses objectives avec 2
réponses complètes et 7 réponses partielles. La seconde étude a été
rapportée par Dickler et al. [23]. Treize patientes métastatiques
ont reçu une association d’erlotinib (150 mg/j par voie orale en
continu) et de bévacizumab, un anti-angiogenèse (15 mg/kg par voie
intraveineuse, 1 cycle toutes les 3 semaines). En termes de
toxicité, 1 patiente a eu une neutropénie de grade 3, 1 des
nausées/vomissement de grade 3, 3 des diarrhées de grade 2, 6 des
rash cutanées de grade 2. En termes d’activité antitumorale, sur 9
patientes évaluables, les auteurs ont observé 1 réponse partielle
et 2 maladies stables. Il ne s’agit là que de résultats précoces
mais de tels schémas thérapeutiques apparaissent tolérables avec
des taux de réponses laissant entrevoir de nouvelles options
potentielles dans la prise en charge des cancers du sein
métastatiques.
En fait, la seule étude réellement publiée à ce jour sur
l’emploi des inhibiteurs du REGF dans la prise en charge des
cancers du sein reste l’observation d’un cas clinique. Schneeweiss
et al. [24] décrivent une patiente ayant un cancer du sein
métastatique en progression après quatre lignes différentes de
chimiothérapie dont du trastuzumab (Herceptin®) et prise
ensuite en charge par une association de géfitinib (500 mg/j) et de
trastuzumab (2 mg/kg par semaine). Alors que la patiente était
initialement résistante au trastuzumab, une réponse majeure a
rapidement été observée tant au niveau des métastases cutanées que
ganglionnaires, suggérant des perspectives de relais thérapeutique
avec un anti-REGF chez des patientes HER2+ devenues métastatiques
et résistant au trastuzumab.
D’autres essais cliniques tentent de mieux cibler les
indications potentielles des inhibiteurs du REGF, notamment chez
des patientes RE- surexprimant le REGF, chez des patientes
résistantes au tamoxifène, en cas de carcinome in situ, en
association avec des inhibiteurs d’aromatase, du fulvestrant, du
trastuzumab ou des cytotoxiques plus conventionnels chez des
patientes en situation métastatique avancée [6].
L’amélioration quasi constante des connaissances de la biologie
de la cellule a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles
cellulaires et donc de développer des thérapies dites
« ciblées ». Après avoir démontré le potentiel clinique
en termes d’efficacité en monothérapie, c’est bel et bien dans
l’association des traitements cytotoxiques plus conventionnels
(chimothérapie et/ou radiothérapie) ou hormonothérapie (première ou
seconde génération) avec les thérapeutiques dites « ciblées »
que se trouvera le chemin de l’efficacité maximale [25].
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