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Thérapies ciblées : actualités sur les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF dans le cancer du sein


Bulletin du Cancer. Volume 91, 257-60, Numéro spécial, Décembre 2004, Synthèse


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Nicolas Magné, Gérard Milano , Laboratoire d’oncopharmacologie, Centre Antoine-Lacassagne, 33 avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex 2, Département de radiothérapie, Institut Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique.

Résumé : Le niveau d’expression du récepteur à l’epidermal growth factor (REGF) dans les cancers du sein est généralement faible, sans impact sur le devenir de la maladie. Cependant, sa présence peut avoir un intérêt dans la prise en charge des cancers du sein en offrant la possibilité d’un traitement ciblé spécifique anti-REGF et en contournant des cas de résistance à l’hormonothérapie et aux anti-HER2 à travers les correspondances des voies REGF et récepteur de l’œstrogène. Sur des bases précliniques établies, les premiers essais thérapeutiques confirment les perspectives expérimentales, offrant une réelle possibilité de contourner la résistance à l’hormonothérapie. Des essais cliniques de plus large envergure sont encore nécessaires pour fournir des options thérapeutiques établies.

Mots-clés : REGF, cancer du sein, inhibiteurs

ARTICLE

Auteur(s) :, Nicolas Magné1,2, Gérard Milano1,*

1Laboratoire d’oncopharmacologie, Centre Antoine-Lacassagne, 33 avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex 2
2Département de radiothérapie, Institut Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique

Rappels fondamentaux sur le REGF et sa signalisation

Le récepteur à l’epidermal growth factor (REGF) est l’un des quatre membres de la famille HER de récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase [1] : REGF ou HER1, HER2 ou C-erbB2, HER3 et HER4. C’est une protéine d’environ 1200 acides aminés possédant un domaine transmembranaire et une partie extracellulaire glycosylée qui fixe son ligand. Le domaine intracellulaire, caractérisé par une activité tyrosine kinase, est activé lorsque le ligand se fixe à son récepteur [2]. Ce récepteur activé catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP vers la chaîne latérale d’un résidu tyrosine, à la fois sur le récepteur lui-même et sur des protéines cellulaires spécifiques [3, 4]. Ainsi, la liaison du ligand sur le REGF provoque la dimérisation du REGF, rendant les deux domaines intracellulaires capables de se phosphoryler mutuellement sur des résidus tyrosine. Il existe des phénomènes d’hétérodimérisation entre le REGF et d’autres membres de la famille HER. Les ligands préférentiels du REGF sont l’EGF et le TGFα. La phosphorylation des résidus tyrosine intracytoplasmiques déclenche des signaux de transduction intracellulaire, impliquant en particulier la voie des MAP-kinases, des phosphatidylinositol-3 kinases et de STAT3 (voie AKT) [3]. L’activation du REGF induit des modifications de la physiologie cellulaire avec, en particulier, une activation de la survie cellulaire et une inhibition de l’apoptose par les voies d’activation d’AKT [4, 5]. Inhiber les voies d’activation du REGF a pour objectif de ralentir la division cellulaire et de restaurer en partie les capacités apoptotiques des cellules tumorales.

Expression tumorale du REGF dans le cancer du sein

Le cancer du sein est très certainement la localisation tumorale qui a fait l’objet de la plus large exploration de l’expression du REGF [6]. Ce phénomène a été déclenché par la publication initiale de Sainsbury et al. qui, il y a près de deux décennies, suggéraient un rôle pronostique très prometteur du REGF dans le cancer du sein [7]. Cette valeur pronostique du REGF n’a que très rarement été confirmée par la suite. Une revue de Klijn et al. [8] portant sur plus de 5000 patientes confirme son absence en pathologie tumorale mammaire bien qu’une étude récente de Tsutsui et al., menée elle aussi sur une grande série de patientes, suggère une valeur pronostique indépendante du REGF dans le cancer du sein [9]. Cette dernière étude japonaise est cependant critiquable car elle porte sur un suivi court et n’inclut pas le grade SBR dans l’analyse multifactorielle [9].

Nous avons apporté notre contribution à ce débat sur la valeur pronostique du REGF dans le cancer du sein par une étude sur 780 patientes avec un suivi médian de 8 ans [10]. Il est à noter que nous avons utilisé un outil analytique réellement quantitatif : la mesure du nombre de récepteurs par technique biochimique de compétition de fixation du ligand (Scatchard). Sur ces bases, la concentration médiane du REGF dans la population étudiée était particulièrement basse (9 fmol/mg protéines) avec un écart allant du non détectable à près de 800 fmol/mg protéines. Il n’y avait pas de lien significatif entre l’expression tumorale du REGF et les facteurs pronostiques reconnus tels que la taille, le grade histologique SBR et l’envahissement ganglionnaire. En revanche, nous avons constaté une baisse constante et significative de l’expression du REGF en fonction de l’âge des patientes. Cette analyse a permis également de mettre en évidence une relation inversement significative entre le niveau d’expression du récepteur à l’œstradiol (RE) et celui du REGF.

La comparaison REGF-cerbB2 (HER2) était attendue et a été menée par l’équipe de Tsutsui et al. [11]. Le marquage immunohistochimique des deux récepteurs pour une population de 670 patientes a conduit à l’identification de quatre groupes : REGF- et HER2- pour 417 patientes, REGF+ et HER2- pour 136 patientes, REGF- et HER2+ pour 72 patientes et enfin REGF+ et HER2+ pour 45 patientes. Les auteurs notaient une valeur pronostique plus forte pour HER2 que pour REGF [11]. On peut raisonnablement considérer que l’expression tumorale du REGF dans le cancer du sein se situe à un niveau mesurable mais relativement faible sans valeur pronostique reconnue. Un fait intéressant sur lequel on reviendra est la relation inverse entre REGF et récepteur aux estrogènes (RE) [10].

Relation REGF et RE dans la cancer du sein

Il existe au moins deux niveaux d’interaction cellulaire à visibilité claire entre RE et REGF. Le premier se situe au niveau de la phosphorylation de RE médiée par la voie REGF [12]. Il est important de noter que cette phosphorylation active la fonction transcriptionnelle de RE indépendamment de son interaction avec l’œstradiol, et ce même en présence du tamoxifène [13] ; cela confère une propriété d’hormonorésistance au RE phosphorylé via la voie REGF. Le second niveau d’interaction concerne le lien entre RE et PI3K [14]. En effet, non seulement PI3K phosphoryle et active RE mais REα est capable d’interagir avec la sous-unité p85a de PI3K au niveau de la membrane cellulaire ; cette interaction RE-PI3K conduit à l’activation de PI3K et à celle de la kinase AKT.

La relation inversement significative que nous avons antérieurement mise en évidence entre l’expression tumorale du REGF et celle du RE peut être mise en rapport avec des données cliniques et précliniques qui montrent une moindre efficacité du tamoxifène dans les cancers du sein surexprimant REGF et HER2 [15]. De même, une résistance acquise à la déprivation estrogénique est fréquemment associée à un accroissement d’activité de la voie ERK1/2 MAP kinase [16]. Des essais thérapeutiques ont été récemment mis en place afin de tester l’efficacité de l’association entre hormonothérapie et ciblage du REGF, afin de contrecarrer la résistance intrinsèque et de prévenir la résistance acquise à l’hormonothérapie [17, 18].

Principaux résultats cliniques obtenus avec les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF dans le cancer du sein

Sur les bases de l’existence d’un cross-talk entre les voies de signalisation du REGF et celles des récepteurs aux estrogènes, deux essais cliniques de phase II présentés lors du congrès de l’Asco 2003 ont testé le géfitinib (Iressa®) en monothérapie à la dose de 500 mg/j. Ainsi, Robertson et al. ont réparti les patientes en deux groupes : 13 patientes RE+ mais ayant acquis une résistance au tamoxifène et 20 patientes RE- [19]. La maladie était locorégionale chez 20 patientes et métastatique chez 13. Sur les 33 patientes incluses, seules 27 ont été analysables à 6 mois. Les 6 premières, qui avaient toutes reçu une dose de charge, ont été sorties de l’étude pour toxicité majeure, les autres ne recevaient plus de dose de charge. La toxicité a été de grade 1-2 (sauf 2 cas de rashs cutanés de grades 3-4). Après un suivi de 6 mois, 19 patientes étaient évaluables, 4 dans le groupe RE+ où l’on observait 1 réponse partielle et 3 maladies stables, et 15 dans le groupe RE- dont 1 réponse partielle, 1 maladie stable et 13 maladies en progression. À noter que seules les patientes ayant une tumeur n’exprimant pas HER2 ont présenté une réponse. L’utilisation du géfitinib en monothérapie pourrait offrir une nouvelle ligne thérapeutique chez les patientes présentant une hormonorésistance.

Le deuxième essai, présenté par Baselga et al., ne retrouve un bénéfice clinique que chez 4 patientes sur 31, et une seule toxicité de grades 3-4 (cutanée) [20]. Sa particularité réside essentiellement dans le fait de son étude pharmacodynamique associée. En effet, une corrélation statistiquement significative entre l’expression du REGF et celles du TGFα (ligand du REGF), du REGF phosphorylé (activé) et du MAPK phosphorylé (médiateur intracellulaire du REGF) est retrouvée dans 32 échantillons tumoraux avant la mise en route du traitement. L’analyse de 16 échantillons tumoraux prélevés à J28 du début de l’administration du géfitinib, met en évidence une diminution significative du REGF et du MAPK phosphorylés, démontrant ainsi la capacité de géfitinib à inhiber la voie de prolifération passant par le REGF.

Se fondant sur l’existence d’une interaction synergique entre le trastuzumab et l’erlotinib observée in vitro sur des lignées d’origine mammaire humaine, Britten et al. ont rapporté à l’Asco 2004 les résultats d’un essai clinique de phase I chez des patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique et surexprimant HER2 [21]. Seize patientes ont été traitées par l’association trastuzumab et erlotinib (150 mg/j par voie orale en continu). Les toxicités ont été principalement de type dermatologique. Les doses recommandées ont été celles des mêmes produits utilisés en monothérapie. Il n’y avait pas d’interaction notable en termes de pharmacocinétique. Il est important de noter que 2 patientes ont eu une réponse partielle et une autre une réponse de type stabilité de la maladie.

Deux études de phase II présentées à l’Asco 2004 ont fait état d’associations intéressantes. La première a été rapportée par Ciardiello et al. [22]. Vingt-huit patientes ont reçu une association de docétaxel (75-100 mg/m2, un cycle toutes les 3 semaines) et de géfitinib (250 mg/j par voie orale en continu) dans le cadre d’une première ligne thérapeutique de leur cancer du sein métastatique. En termes de toxicité, on pouvait noter 57 % de neutropénie de grades 3-4, 1 cas de rash cutané de grade 4 et 2 cas de diarrhées de grade 3. En termes d’activité antitumorale, on observait 64 % de réponses objectives avec 2 réponses complètes et 7 réponses partielles. La seconde étude a été rapportée par Dickler et al. [23]. Treize patientes métastatiques ont reçu une association d’erlotinib (150 mg/j par voie orale en continu) et de bévacizumab, un anti-angiogenèse (15 mg/kg par voie intraveineuse, 1 cycle toutes les 3 semaines). En termes de toxicité, 1 patiente a eu une neutropénie de grade 3, 1 des nausées/vomissement de grade 3, 3 des diarrhées de grade 2, 6 des rash cutanées de grade 2. En termes d’activité antitumorale, sur 9 patientes évaluables, les auteurs ont observé 1 réponse partielle et 2 maladies stables. Il ne s’agit là que de résultats précoces mais de tels schémas thérapeutiques apparaissent tolérables avec des taux de réponses laissant entrevoir de nouvelles options potentielles dans la prise en charge des cancers du sein métastatiques.

En fait, la seule étude réellement publiée à ce jour sur l’emploi des inhibiteurs du REGF dans la prise en charge des cancers du sein reste l’observation d’un cas clinique. Schneeweiss et al. [24] décrivent une patiente ayant un cancer du sein métastatique en progression après quatre lignes différentes de chimiothérapie dont du trastuzumab (Herceptin®) et prise ensuite en charge par une association de géfitinib (500 mg/j) et de trastuzumab (2 mg/kg par semaine). Alors que la patiente était initialement résistante au trastuzumab, une réponse majeure a rapidement été observée tant au niveau des métastases cutanées que ganglionnaires, suggérant des perspectives de relais thérapeutique avec un anti-REGF chez des patientes HER2+ devenues métastatiques et résistant au trastuzumab.

D’autres essais cliniques tentent de mieux cibler les indications potentielles des inhibiteurs du REGF, notamment chez des patientes RE- surexprimant le REGF, chez des patientes résistantes au tamoxifène, en cas de carcinome in situ, en association avec des inhibiteurs d’aromatase, du fulvestrant, du trastuzumab ou des cytotoxiques plus conventionnels chez des patientes en situation métastatique avancée [6].

L’amélioration quasi constante des connaissances de la biologie de la cellule a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles cellulaires et donc de développer des thérapies dites « ciblées ». Après avoir démontré le potentiel clinique en termes d’efficacité en monothérapie, c’est bel et bien dans l’association des traitements cytotoxiques plus conventionnels (chimothérapie et/ou radiothérapie) ou hormonothérapie (première ou seconde génération) avec les thérapeutiques dites « ciblées » que se trouvera le chemin de l’efficacité maximale [25].

Références

1 Thompson DM, Gill GN. The EGF receptor: structure, regulation and potential role in malignancy. Cancer Surv 1985 ; 4 : 767-88.

2 Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth factor. J Biol Chem 1990 ; 265 : 7709-12.

3 Yarden Y, Ullrich A. Growth factor receptor tyrosine kinases. Annu Rev Biochem 1988 ; 57 : 443-78.

4 Yarden Y, Sliwkoski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Rev Mol Cell Biol 2001 ; 2 : 127-36.

5 Nicholson RI, Gee JM, Harper ME. EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 2001 ; 37(Suppl 4) : S9-S15.

6 Diéras V, Pierga JY, Vincent-Salomon A, Beuzeboc P, Pouillart P, De Cremoux P. Ciblage du récepteur du facteur de croissance épidermique dans les cancers du sein. Bull Cancer 2003 ; 90 : S257-262.

7 Sainsbury JR, Farndon JR, Needham GK, Malcolm AJ, Harris AL. Epidermal-growth-factor receptor status as predictor of early recurrence of and death from breast cancer. Lancet 1987 ; 20 : 1398-402.

8 Klijn JG, Berns PM, Scmitz PI, Foekens JA. The clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in human breast cancer : a review on 5232 patients. Endoc Rev 1992 ; 13 : 3-17.

9 Tsutsui S, Ohno S, Murakami S, Hachitanda Y, Oda S. Prognostic value of epidermal growth factor receptor (EGFR) and its relationship to the estrogen receptor status in 1029 patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002 ; 71 : 67-75.

10 Ferrero JM, Ramaioli A, Largillier R, Formento JL, Francoual M, Ettore F, et al. Epidermal growth factor receptor expression in 780 breast cancer patients : a reappraisal of the prognostic value based on an eight-year median follow-up. Ann Oncol 2001 ; 12 : 841-6.

11 Tsutsui S, Ohno S, Murakami S, Kataoka A, Kinoshita J, Hachitanda Y. Prognostic value of the combination of epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 in breast cancer. Surgery 2003 ; 133 : 219-21.

12 Bunone G, Briand P, Miksicek R, Picard D. Activation of the unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorylation. EMBO J 1996 ; 15 : 2174-83.

13 Campbell RA, Bhat-Nakshatri P, Patel NM, Constantinidou D, Ali S, Nakshatri H. Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-mediated activation of estrogen α : a new model for anti-estrogen resistance. J Biol Chem 2001 ; 276 : 9817-24.

14 Simoncini T, Hafezi-Moghadam A, Brazil DP, Ley K, Chin WW, Liao JK. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase. Nature 2000 ; 407 : 538-41.

15 Kurokawa H, Lenferink AE, Simpson JF, Pisacane PI, Sliwkowski MX, Forbes JT, et al. Inhibition of HER2/neu (erbB-2) and mitogen-activated protein kinases enhances tamoxifen action against HER2-overexpressing, tamoxifen-resistant breast cancer cells. Cancer Res 2000 ; 60 : 5887-94.

16 Santen RJ, Song RX, McPherson R, Kumar R, Adam L, Jeng MH, et al. The role of mitogen-activated protein (MAP) kinase in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2002 ; 80 : 239-56.

17 Arteaga CL, Truica CI. Challenges in the development of anti-epidermal growth factor receptor therapies in breast cancer. Semin Oncol 2004 ; 31(1 Suppl 3) : 3-8.

18 Krozely P. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors : evolving role in the treatment of solid tumors. Clin J Oncol Nurs 2004 ; 8 : 163-8.

19 Robertson JFR, Gutteridge E, Cheung KL, Owers R, Koehler M, Hamilton L, et al. Gefitinib (ZD1839) is active in acquired tamoxifen (TAM)-resistant oestrogen receptor (ER)-positive and ER-negative breast cancer : results from a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22 : 7 ; (abst. 23).

20 Baselga J, Albanell J, Ruiz A, Lluch A, Gascon P, Gonzalez S, et al. Phase II and tumor pharmacodynamic study of gefinitib (ZD1839) in patients with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22 : 7 ; (abst. 24).

21 Britten CD, Pegram M, Rosen P, Finn RS, Wax A, Bosserman LD, et al. Targeting ErbB receptor interactions: a phase I trial of trastuzumab and erlotinib in metastatic HER2+ breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 23 : 206 ; (abst. 3045).

22 Ciardiello F, Troiani T, Caputo F, De Laurentis M, Palmieri G, Marinelli A, et al. A phase II study of gefitinib combined with docetaxel as first-line treatment in patients with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 23 : 58 ; (abst. 725).

23 Dickler M, Rugo H, Caravelli J, Brogi E, Sachs D, Panageas K, et al. Phase II trial of erlotinib (OSI-774), an epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitor, and bevacizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor (VEGF), in patients with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 23 : 127 ; (abst. 2001).

24 Schneeweiss A, Kolay S, Aulmann S, Von Minckwitz G, Torode J, Koehler M, et al. Induction of remission in a patient with metastatic breast cancer refractory to trastuzumab and chemotherapy following treatment with gefitinib (‘Iressa’, ZD1839). Anticancer Drugs 2004 ; 15 : 235-8.

25 Piccart M, Dochy E, Cardoso F. Actualités thérapeutiques dans le traitement médical du cancer du sein. Bull Cancer 2003 ; 90 : 46-52.


 

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