ARTICLE
Auteur(s) : Sylvie Rodrigues1 Erik
Bruyneel1, 2 Christelle M. Rodrigue1 Emami
Shahin1 Christian Gespach1
1 Inserm U482, Signalisation et fonctions
cellulaires : applications au diabète et aux cancers digestifs,
Hôpital Saint‐Antoine, 75571 Paris Cedex 12 E‐mail :
gespach@st‐antoine.inserm.fr 2 The Laboratory of
Experimental Cancerology, Ghent University Hospital, B‐9000, Ghent,
Belgium
L’apparition des adénocarcinomes est un processus progressif et
complexe résultant de l’instabilité du génome et conduisant à la
dérégulation généralisée de l’expression génique et des voies de
transduction du signal. Ces dysfonctionnements aboutissent à la
perte du contrôle de la prolifération cellulaire et de l’identité
fonctionnelle des cellules épithéliales [1, 2]. Le dérèglement du
cycle cellulaire se traduit par un risque accru d’erreurs dans
la réplication de l’ADN, un mécanisme complexe qui fait appel à des
contrôles de l’intégrité de l’ADN. Par exemple, le gène suppresseur
de tumeurs p53 se comporte comme un frein de la progression du
cycle de division cellulaire et dirige les cellules vers l’apoptose
quand l’intégrité du génome est altérée. Quand ce « gardien du
génome » fait défaut, la progression dans le cycle se fait de
manière anarchique et les systèmes de réparation des erreurs de
réplication ou des mutations deviennent inopérants. Dans le cas du
cancer colorectal (CCR), ces altérations génétiques et moléculaires
se concrétisent par l’apparition de cryptes aberrantes qui
précèdent la genèse de l’adénome ancré dans la muqueuse colique.
L’étape ultérieure comprend l’évolution de l’adénome vers des
formes plus péjoratives susceptibles d’acquérir des fonctions
cellulaires nouvelles, comme l’invasion locale des tissus adjacents
et de la paroi intestinale, la résistance contre l’apoptose et
l’induction de l’angiogenèse (angiogenic switch) [3, 4], qui
va favoriser la croissance tumorale et la formation de métastases.
La progression des tumeurs digestives est contrôlée dans ses étapes
précoces par des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie
(habitudes alimentaires, régimes hypercaloriques, sédentarité,
etc.). Des prédispositions familiales et des altérations
moléculaires sporadiques conduisent à l’activation d’éléments
oncogéniques ou à la perte de gènes suppresseurs de tumeurs.
L’importance de facteurs génétiques directement acquis est
particulièrement illustrée dans la polypose adénomateuse familiale
(PAF) caractérisée par des mutations affectant le gène APC
(adenomatous polyposis coli) et se traduisant par la
formation de plus de 100 adénomes. Le cancer colorectal héréditaire
non polyposique (HNPCC) est plus fréquent que la PAF et provient de
mutations germinales affectant les systèmes de réparation de l’ADN
(DNA mismatch repair), plus particulièrement les enzymes
hMSH2 et hMLH1 dans 90 % des cas de HNPCC [5] et, dans une moindre
mesure, hPMS1 et hPMS2. Des facteurs génétiques de prédisposition
au CCR sont impliqués dans les cancers sporadiques chez les membres
de familles à risque dont la fratrie est concernée par le CCR ou
des adénomes avant l’âge de 60 ans [6]. Les malades qui ne
remplissent pas les critères diagnostiques de PAF ou de syndrome
HNPCC ont un risque 2 fois plus grand de développer des tumeurs
colorectales et 4 à 6 fois plus important, par rapport à la
population générale, en fonction du nombre de parents atteints [7].
Les CCR sont majoritairement sporadiques (70 % de tous les cas) et
se subdivisent selon deux mécanismes de progression généralement
induits par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs. Le premier
mécanisme, observé dans 80 % des cas, concerne l’instabilité
chromosomique caractérisée par la perte de l’hétérozygotie et des
réarrangements chromosomiques importants [8]. Le second mécanisme
survient dans les CCR caractérisés par une instabilité de séquences
répétitives dites microsatellites (microsatellite
instability ou MSI) associée à des mutations inactivantes ou à
la méthylation du promoteur des enzymes de réparation de l’ADN. Ces
altérations épigénétiques se manifestent par des méthylations
inactivantes sur le promoteur de hMLH1 [9]. Cette hyperméthylation
au niveau du locus hMLH1 est le reflet de l’hyperméthylation de
nombreux gènes et du phénotype CIMP (pour CpG island methylator
phenotype) [10]. L’inactivation des gènes de réparation de
l’ADN favorise ainsi l’instabilité génique généralisée et augmente
la fréquence des mutations acquises ultérieurement (mutator
phenotype). Les tumeurs sporadiques MSI sont souvent
mucineuses, majoritairement localisées dans le côlon droit et
généralement diploïdes [11]. Dans le cas des mutations somatiques
affectant les CCR sporadiques, il faut distinguer les altérations
moléculaires précoces qui concernent, par exemple, les éléments de
signalisation de la voie de Wnt, incluant APC dans 70 % des cancers
sporadiques, l’axine, les β‐caténines ; les (proto)oncogènes
induits par l’activation de la voie transcriptionnelle canonique
Wnt (surexpression de la cycline D1, régulateur majeur du cycle
cellulaire, de la cyclo‐oxygénase 2 ou Cox2, de c‐myc et de PPARγ),
le proto‐oncogene Ki‐ras, la tyrosine kinase src, l’activation du
récepteur de l’epidermal growth factor (EGF‐R), les
mutations ciblant la signalisation du TGFβ incluant les facteurs
transcriptionnels SMAD2 et 4, le récepteur du TGFβ de type II dans
les cancers MSI [12, 13], et le gène délété dans le cancer
colorectal DCC. La perte de la mucine Muc2, un événement fréquent
dans l’adénome, induit la cancérogenèse colorectale chez la souris
dont le gène MUC2 a été invalidé [14]. Dans les phases plus
tardives, au niveau de la transition adénome‐adénocarcinome,
d’autres altérations prennent le relais, comme par exemple
l’inactivation du gène suppresseur de tumeurs p53 observée dans
plus de 50 % des cas. Une attention toute particulière porte
actuellement sur la diversité moléculaire et la fonction des
cyclo‐oxygénases et sur leurs rapports avec les différentes
pathologies humaines, dont le cancer. En effet, l’administration
chronique d’anti‐inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibiteurs
de cyclo‐oxygénases à des patients atteints de PAF entraîne la
régression de certains adénomes préexistants [15]. Les
cyclo‐oxygénases sont des glycoprotéines membranaires
homodimériques qui possèdent un noyau hème et deux sites
catalytiques, un site cyclo‐oxygénase et un site peroxydase,
permettant la conversion de l’acide arachidonique en
prostaglandines et thromboxanes. Il existe trois isoformes, Cox1,
Cox2 et Cox3. Cox1 est la forme constitutive des cyclo‐oxygénases.
C’est une enzyme dite de maintenance exprimée dans tous les tissus,
à l’origine des précurseurs prostanoïques nécessaires à
l’homéostasie. Cox2 est inductible, absente dans la plupart des
tissus normaux et rapidement mobilisée dans les conditions
pathologiques comme l’inflammation ou le cancer. Récemment, une
troisième isoforme, Cox3, a été identifiée comme variant d’épissage
alternatif du messager de Cox1. Cox3 est présente dans le cœur et
le cortex cérébral où elle exercerait un rôle anti‐inflammatoire.
Ce variant est impliqué dans les phénomènes de fièvre et de douleur
[16]. De nombreuses équipes ont caractérisé le rôle de Cox2 dans
certaines conditions physiopathologiques, incluant l’inflammation,
l’athérosclérose, la cancérogenèse, l’angiogenèse, le développement
du diabète, mais également dans les fonctions utérines, ovariennes,
les fonctions nerveuses et cérébrales, dans la maladie d’Alzheimer,
etc. [17]. Cox2 est exprimée dans les carcinomes gastriques [18],
les adénocarcinomes de la prostate [19] et les cellules tumorales
colorectales ; elle ne l’est pas dans la muqueuse digestive
adjacente au CCR [20]. Elle est induite dans les cellules
fibroblastiques pendant la transformation cellulaire dirigée par
l’oncogène v‐src [21]. Ces résultats suggèrent qu’elle est un
relais moléculaire de la cancérogenèse et non pas un épiphénomène
associé à la progression. En effet, l’invalidation du gène codant
Cox2 inhibe la croissance tumorale, altère la différenciation de
l’épiderme, atténue le risque de tumorigenèse de la peau et réduit
considérablement la formation de tératocarcinomes obtenus par
injection de cellules souches embryonnaires ES à des souris
syngéniques [22, 23]. Les inhibiteurs spécifiques de Cox2
entraînent la diminution du nombre et de la taille des polypes
colorectaux et la croissance tumorale [23, 24]. Mais quel est le
rôle de la forme inductible Cox2 pendant la cancérogenèse ? Pour
mieux comprendre l’implication de Cox2 dans la cancérogenèse, nous
avons choisi de mettre en avant, d’un point de vue fondamental, les
facteurs conduisant à l’induction de l’expression de Cox2, à son
activation enzymatique et de délimiter sa contribution dans la
genèse et la croissance des tumeurs.
Induction de Cox2
Cox2 est le produit d’un gène de petite taille (8,3 kb)
rapidement induit au cours des phases précoces de l’inflammation et
de la progression tumorale. Cette taille inférieure à 10 kb est
caractéristique des gènes rapidement transcrits, mécanisme
susceptible de faciliter une maturation rapide et une réponse
adaptée à l’environnement. Ce type de réponse immédiate est
révélateur des mécanismes d’adaptation au stress cellulaire.
Surexprimée ou induite dans les conditions inflammatoires, dans les
polypes et dans différents types de cancers, Cox2 est sous le
contrôle de régulations transcriptionnelles et
post‐transcriptionnelles complexes.
Régulation transcriptionnelle
Dans le CCR, Cox2 est transcrit de manière aberrante [25].
Plusieurs facteurs incluant des cytokines et des agents
pro‐inflammatoires, des facteurs de croissance, le sérum, des
oncogènes, des hormones et des promoteurs de tumeurs sont connus
pour induire Cox2 dans différents types cellulaires, notamment dans
les cellules épithéliales, les fibroblastes, les kératinocytes, les
monocytes\macrophages et les cellules endothéliales (figure 1). Les inducteurs
de l’inflammation comme les endotoxines bactériennes – les
lipopolysaccharides (LPS), les cytokines IL1β, TNFα (tumor
necrosis factor α), l’interféron γ (INFγ) et le PMA (phorbol
myristate acetate) – contribuent aux processus inflammatoires
en induisant Cox2 et la synthèse de prostaglandines
pro‐inflammatoires [26‐30].
.
Les facteurs de croissance, comme les prostaglandines, jouent un
rôle important dans l’homéostasie tissulaire par un mécanisme de
protection et de réparation des muqueuses, mais ils peuvent
également être impliqués dans la prolifération et la croissance des
tumeurs. La surexpression du TGFα ou l’activation constitutive de
son récepteur EGF‐R sont fréquemment observées dans les cancers
mammaires, coliques et pulmonaires dans lesquels Cox2 est
surexprimée. Les ligands de l’EGF‐R, comme l’EGF, le TGFα ou
l’épiréguline, induisent Cox2 pour exercer leurs effets
transformants [31, 32]. L’activation du récepteur de l’IGF
(insulin‐like growth factor) par son ligand induit la
prolifération et la progression des CCR par un mécanisme dépendant
de l’induction de Cox2 [33]. D’autres facteurs de croissance comme
l’HGF (hepatocyte growth factor) impliqué dans la
dissémination cellulaire, le TGFβ (transforming growth factor
β), le sérum mais aussi certains facteurs pro‐angiogéniques
comme le PDGF (platelet‐derived growth factor) et le FGF
(fibroblast growth factor), régulent Cox2 de manière
positive [34, 35].
L’activation des proto‐oncogènes se traduit par l’activation
chronique de voies de signalisation conduisant à la transformation
cellulaire et à la croissance tumorale. Le promoteur de Cox2 est
activé par les oncogènes impliqués dans les phases précoces du CCR,
comme Src et Ras [21, 36], l’activation de la voie Wnt par les
ligands Wnt1 ou 3 et le blocage de la sérine\thréonine kinase GSK3β
par le lithium [37‐39].
L’expression de Cox2 est sous le contrôle des agents promoteurs de
tumeurs. Les acides biliaires se comportent dans certaines
conditions comme des promoteurs endogènes des cancers digestifs en
induisant Cox2 via la phosphorylation de l’EGF‐R [40‐42].
Citons également les UVB et les UVA impliqués dans les carcinomes
de la peau [37, 43, 44], l’herpès virus HHV6, dont la réplication
serait dépendante de Cox2, [45] et HBx, protéine du virus de
l’hépatite B détectée dans des tumeurs hépatiques et qui participe
à l’invasion des cellules tumorales en augmentant l’expression de
métallo‐protéases matricielles MMP par un mécanisme dépendant de
Cox2 [46]. L’induction de Cox2 est contrôlée par des
pro‐carcinogènes, comme le benzo(a)pyrène B(a)P, un composé
aromatique polycyclique qui prédispose à la carcinogenèse par la
production d’agents mutagènes et de prostaglandines [47]. D’autres
facteurs impliqués dans l’apoptose (céramides et sphingomyélinase),
la réorganisation du cytosquelette (microtubule interfering
agent ou MIA), l’hypoxie qui joue un rôle clé dans
l’inflammation et l’angiogenèse, ou encore l’acide okaïdique,
inhibiteur de phosphatases, les peptides en trèfle, les mucines et
la NO synthase inductible régulent Cox2, impliquant cette enzyme
dans la réponse cellulaire au stress [48‐55].
En outre, Cox2 joue un rôle dans les processus de l’ovulation,
l’implantation de l’embryon dans l’endomètre utérin et la
parturition. Ces différentes étapes sont régulées par les hormones
du cycle menstruel FSH (follicule‐stimulating hormone), LH
(luteinizing hormone) et les œstrogènes qui induisent Cox2
par la voie PI3’‐kinase\Akt [56]. Les œstrogènes, oxydés en un
dérivé carcinogène (diéthylstilbestrol ou DES) par l’activité
peroxydase de Cox2 [57], ont des propriétés transformantes et
génotoxiques responsables de l’induction de la cancérogenèse
[58].
La régulation transcriptionnelle des cyclo‐oxygénases et de Cox2
en particulier fait appel à des réseaux de signalisation complexes
utilisant des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase ou
couplés aux protéines G hétérotrimériques. Ces récepteurs
mobilisent des voies de signalisation conduisant à l’induction de
la transcription de Cox2, sans affecter le niveau de l’isoforme
constitutive Cox1. De manière générale, l’induction de Cox2 est
sous la dépendance des MAPK (mitogen‐activated protein
kinases) incluant les cascades ERK1\2, JNK\SAPK, et p38 (figure 1) contrôlées
par les facteurs de croissance, les cytokines, certains oncogènes,
les acides biliaires et les UV [35, 42, 43, 59‐61]. Ces voies de
transduction convergent vers l’activation de facteurs
transrégulateurs susceptibles de se fixer au niveau de la région
promotrice du gène codant Cox2. Le promoteur de Cox2 (pCox2) est
constitué d’une boîte régulatrice de type TATA box et de
nombreux motifs de type CRE (cAMP response element), Ebox,
NFIL6, AP2, SP1 et NFκB (figure 1) sur lesquels se
fixent les facteurs de transcription AP1, la famille ATF, la
protéine CREB (CRE binding protein), C\EBP ou NFκB qui sont
transloqués dans le noyau en réponse aux stimuli, incluant Src et
les UV [40, 43, 59].
Le pCox2 est régulé négativement par les glucocorticoïdes
(dexaméthasone), les cytokines anti‐inflammatoires IL4 et IL10 et
des agents chimiopréventifs comme le resveratrol, un anti‐oxydant
phénolique dérivé du vin, l’acide ursolique, un agent aux
propriétés anticancéreuses et anti‐inflammatoires présent dans le
romarin, l’acide rétinoïque et le carnosol [62‐65]. Ces agents
s’opposent à l’induction de Cox2 par le PMA dans les cellules
épithéliales mammaires humaines. Les effets inhibiteurs des
glucocorticoïdes sur pCox2 ou le niveau d’expression de l’enzyme
sont transmis par différents mécanismes transcriptionnels et
post‐transcriptionnels, incluant :
–
— le récepteur GR capable d’activer l’élément de réponse aux
glucocorticoïdes GRE et la suppression de la transcription
dépendante des facteurs AP1 et NFκB ;
–
— l’augmentation de IκB, régulateur négatif du facteur de
transcription NFκB [66] ;
–
— la déstabilisation du messager de Cox2.
Les ligands des récepteurs nucléaires PPARα et PPARγ, qui exercent
des effets anti‐inflammatoires et anticancéreux interfèrent avec
l’activation transcriptionnelle de Cox2 par le PMA ou le LPS, en
bloquant NFκB et AP1, par déplétion de c‐jun et compétition avec
CREB [67]. Les produits de Cox2, en se fixant sur les récepteurs
PPAR, exercent donc un rétrocontrôle négatif sur Cox2.
Nous avons vu que la méthylation de régions régulatrices de
certains promoteurs constitue un mécanisme clé dans la genèse des
cancers digestifs. L’hyperméthylation de pCox2 observée dans les
cancers gastriques et colorectaux est associée à une diminution
quantitative de l’enzyme [68]. Les mutations de P53 ou de APC
favorisent au contraire l’expression de Cox2. Les formes sauvages
p53 et APC inhibent la transcription de Cox2 par compétition avec
la protéine de liaison à la TATA box sur le pCox2 [69,
70].
Régulation post‐transcriptionnelle : stabilité du messager et
de la protéine Cox2
Dans les cancers, l’expression de Cox2 résulte non seulement de
l’activation de la transcription mais aussi de régulations
post‐transcriptionnelles caractérisées par la stabilisation du
messager de Cox2 (mCox2). En présence d’actinomycine D qui inhibe
la transcription, l’IL1α augmente le niveau de Cox2 en prolongeant
la demi‐vie du mCox2 [71]. Ainsi, dans les cellules tumorales, la
durée de vie de la protéine Cox2 est comprise entre 3 et 8 h au
lieu de quelques minutes dans la cellule normale. L’instabilité du
messager dépend de la présence d’une séquence AUUUA répétée
(AU‐rich) très conservée qui constitue un domaine ARE à
l’extrémité 3’UTR du mCox2 [72]. Cette séquence ARE est responsable
de la dégradation rapide du mCox2 et de l’inhibition de la
traduction [73]. La stabilisation du mCox2 s’effectue en dehors du
noyau, après passage dans le compartiment polysomal du réticulum
endoplasmique via le facteur d’export nucléaire CRM1 [74].
Cette stabilisation est favorisée par les IL1α et β et
IL17 impliquées dans la réponse inflammatoire et immunitaire, les
UVA, le TGFβ, Ha‐ras \Ki‐ras, ou par ses propres produits, les
prostaglandines PGE2, via l’activation du récepteur EP4 [71,
75‐79]. Ces différents agents activent les voies de signalisation
ERK1\2 pour Ha‐ras, p38 pour les interleukines et les PGE2, ou bien
la cascade PI3’‐K, Akt\PKB pour Ki‐ras [78, 79]. Par exemple,
l’activation de p38 induit la phosphorylation de l’hsp27 via
la kinase MAPKAPK2 et favorise ainsi l’interaction de la protéine
AUF1 (AU‐rich element\poly(U) binding factor 1) sur la
séquence ARE [80]. Le mécanisme de stabilisation du mCox2 dépend de
la fixation de protéines régulatrices sur la séquence ARE, comme
AUF1 (ARE‐binding factor 1), CBF‐A (CarG box‐binding
factor‐A) similaire à AUF1, la ribonucléase‐protéine hnRNPA0,
la CUGBP2 (cell undergoing radiation‐induced‐apoptosis), une
protéine de liaison à l’ARN rapidement induite et transloquée dans
le cytoplasme en réponse aux radiations, et l’HuR dont la
surexpression observée dans les tumeurs augmente Cox2 [81‐84]. HuR,
qui possède trois sites de fixation sur le promoteur de Cox2, est
associée à la stabilisation de gènes – dont Cox2 – et favorise la
prolifération tumorale [85, 86]. Les mécanismes impliqués dans la
balance dégradation\stabilisation des mCox2 via la séquence
ARE ne sont pas encore identifiés. La séquence ARE pourrait jouer
un rôle dans la perte de la queue poly A en stimulant l’activité
déadénylase et dans l’ubiquitination des messagers, favorisant
ainsi leur dégradation [87, 88].
La demi‐vie de la protéine Cox2 est comprise entre 13 et
50 minutes : cette isoforme est donc très minoritaire dans les
tissus normaux. Cox2 est très rapidement dégradée par
ubiquitination et par la voie du protéasome dans les cellules
normales [89]. L’inhibition du protéasome par l’époxomicine ou le
PSI (N‐benzyloxycarbonyl‐Ile‐Glu(O‐tert‐butyl)‐Ala‐leucinal)
stabilise Cox2 et entraîne son accumulation sous forme ubiquitinée
[90].
Localisation cellulaire et subcellulaire de Cox2
Contrairement à Cox1 dont l’expression est constitutive et
ubiquiste, Cox2 n’est généralement pas détectée dans les tissus
normaux, à l’exception du cerveau, des testicules, de la prostate
et des reins. Pendant les processus inflammatoires, le LPS induit
Cox2 dans les cellules épithéliales intestinales, les fibroblastes
sub‐épithéliaux et les villosités, mais pas dans les cellules
souches des cryptes intestinales [91]. Cox2 est détectée dans la
maladie de Crohn, les maladies inflammatoires de l’intestin
incluant les rectocolites hémorragiques, au niveau des cellules
épithéliales de surface et des cellules mononuclées de la lamina
propria [92]. Cox2 est exprimée très précocement dans les
colites et les cellules inflammatoires associées aux tumeurs
ulcérées, suggérant que Cox2 serait impliquée dans la cascade liant
l’inflammation et le cancer [93]. Dans l’ulcère gastrique, Cox2 est
localisée dans les macrophages et les fibroblastes localisés entre
les tissus nécrotiques et granuleux [94].
Au sein de la cellule, Cox1 et Cox2 sont localisées dans la
membrane luminale du réticulum endoplasmique et dans les feuillets
internes et externes de l’enveloppe nucléaire des monocytes, des
cellules endothéliales et des fibroblastes avec une localisation
préférentielle et une activité Cox2 plus intense dans l’enveloppe
nucléaire [95, 96]. Dans les cellules quiescentes, Cox2 est
principalement nucléaire, localisée au niveau des pores du noyau et
dans la région péri‐chromatinienne considérée comme étant le site
de transcription active [97]. En réponse au TNFα, Cox2 est
localisée au niveau périnucléaire dans les cellules normales de
prostate et se distribue en foyers diffus non organisés au sein du
cytoplasme dans les cancers prostatiques [98]. La stimulation de
fibroblastes par le PMA ou l’IL1β induit Cox2 et sa localisation au
niveau du réticulum endoplasmique, de l’enveloppe nucléaire et de
la membrane plasmique, où elle est co‐localisée avec les cavéolines
pour former un complexe Cox2\cavéoline1 au niveau des cavéoles,
invaginations de la membrane plasmique riches en molécules de
signalisation, alors que le TGFα induit Cox2 et sa translocation
vers le noyau [99, 100]. La co‐culture de cellules endothéliales et
de muscle lisse induit Cox2 et sa redistribution rétrograde du
noyau vers l’enveloppe nucléaire et le cytoplasme [101]. La
stimulation des cellules endothéliales par l’IL1β entraîne la
localisation nucléaire de Cox2 dans les 12 premières heures de la
stimulation. Au delà de 17 h, la synthèse de prostaglandines est
associée à la re‐localisation de Cox2 du noyau vers l’enveloppe
nucléaire et le cytoplasme [97]. La mobilité dynamique de Cox2
déclenchée par un stimulus permet donc de juxtaposer Cox2 et les
différentes prostaglandines synthases dans des territoires
spécifiques et favorise ainsi la mise en place d’une réponse
adaptée à l’agression par la synthèse de dérivés appropriés.
Cox2 et tumeurs solides
Nous avons vu que les étapes précoces de la cancérogenèse
colique sont caractérisées en premier lieu par la formation de
cryptes aberrantes (ACF ou aberrant crypt foci). Ces
structures atypiques sont inductibles par l’azoxyméthane (AOM), un
puissant carcinogène. La cancérogenèse expérimentale est associée à
la détection de Cox2 dans le stroma et les lymphocytes
intra‐épithéliaux [102]. Cox2, faiblement exprimée dans la muqueuse
normale et les ACF hyperplasiques ou dysplasiques, est très
représentée dans les tissus tumoraux, au niveau du cytoplasme et de
la membrane nucléaire des cellules épithéliales et dans les
adénocarcinomes différenciés [103]. Elle est détectée dans la
majorité des adénomes sporadiques humains (77 %), principalement
dans les macrophages interstitiels superficiels et dans 86 % des
CCR [20, 104]. Dans les adénomes et les CCR de patients atteints de
PAF, de syndrome HNPCC ou de cancer sporadique, elle est exprimée
par les cellules endothéliales et les fibroblastes, dans les
granules denses du cytoplasme et la région périnucléaire des
cellules néoplasiques et dysplasiques [105, 106]. Les cancers
colorectaux métastatiques et leurs métastases hépatiques expriment
fortement Cox2, impliquant cette isoforme dans l’acquisition des
propriétés invasives et métastatiques [107]. En effet, Cox2 n’est
pas détectée dans la muqueuse adjacente normale du côlon, mais elle
est surexprimée dans le cancer colorectal par les cellules
cancéreuses différenciées, les cellules inflammatoires,
l’endothélium vasculaire et les fibroblastes des tissus lésés [20,
89, 108]. Son marquage est plus intense dans les cellules
cancéreuses, avec une localisation cytoplasmique périnucléaire
d’autant plus homogène que l’adénome est différencié [109].
Par rapport à la muqueuse normale, Cox2 est fortement exprimée
dans les adénocarcinomes gastriques au niveau des glandes
hyperplasiques et dans le cytoplasme des cellules néoplasiques de
tumeurs gastriques humaines, particulièrement dans les biopsies
contenant des lésions de métaplasies intestinales [18, 110].
L’expression ectopique de l’ADNc de Cox2, placé sous le contrôle du
promoteur du virus MMTV (murine mammary tumor virus), suffit
à induire l’apparition de tumeurs mammaires chez les souris
transgéniques [111]. La majorité des cancers mammaires invasifs
expriment Cox2 au niveau des cellules tumorales et stromales
adjacentes [112]. Cette expression est dépendante de la réponse aux
stéroïdes. Ainsi, Cox2 est minoritaire dans les cellules de cancer
du sein MCF7 œstrogéno‐dépendantes, alors qu’elle est fortement
exprimée dans la lignée mammaire MDA‐MB‐231 indépendante des
œstrogènes, hautement invasive et métastatique [113]. Le fort
niveau de Cox2 dans les cancers du sein est directement corrélé à
un ensemble de paramètres péjoratifs, incluant la taille et le
grade histologique des tumeurs, la présence de nodules axillaires
métastatiques, la perte des récepteurs aux œstrogènes et à la
progestérone (ER, PgR), un fort index mitotique, l’amplification de
l’oncogène HER2, et à un niveau élevé de p53, révélateur d’une
dérégulation du gène ou de mutations stabilisant la protéine [114,
115]. Au niveau pulmonaire, environ 90 % des tumeurs différenciées,
les carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes expriment Cox2
[116]. Cox2 est associée à un mauvais pronostic de survie dans les
adénocarcinomes pulmonaires non à petites cellules (NSCLC pour
non small cell lung carcinomas) et pourrait constituer un
marqueur de l’agressivité de ces tumeurs [117‐120]. Il existe une
corrélation entre le niveau de Cox2 et les capacités métastatiques
d’un cancer. En effet, l’inhibition spécifique de Cox2 bloque le
pouvoir invasif des cellules de carcinomes pulmonaires hautement
métastatiques NCI‐H460‐LNM35 et la métastase spontanée chez les
souris immunodéprimées SCID [121]. Dans les cancers de la vessie,
Cox2 est présente dans 86 % des carcinomes invasifs et dans 75 %
des carcinomes in situ, avec un marquage dans le cytoplasme
apical des cellules vésicales tumorales [122]. Elle est détectée
dans 93 % des mélanomes malins au niveau des cellules stromales
[123], dans le cancer de la prostate [19], les tumeurs ovariennes
humaines au niveau des cellules épithéliales et des macrophages
associés aux tumeurs [124] et dans les gliomes humains en
corrélation avec le grade histologique et une espérance de vie
réduite [125].
Voies métaboliques
Les cyclo‐oxygénases catalysent des réactions d’oxydation
via leur site cyclo‐oxygénase et des réactions de réduction
via leur site peroxydase. Elles ont pour substrats les
acides gras poly‐insaturés comme l’acide dihomo‐γ‐linolénique,
l’acide linoléique, l’acide linolénique et plus particulièrement
l’acide arachidonique (AA), élément constitutif des membranes
lipidiques libéré par hydrolyse des phospholipides par la
phospholipase A2 (PLA2). L’activation de la PLA2 induite par
l’augmentation de l’AMPc intracellulaire est responsable de la
translocation et de la mise à disposition de la principale source
d’AA utilisée par Cox2 dans l’intestin. Cependant, l’AA peut être
libéré de manière indirecte via la phospholipase C (PLC) ou
la PLD qui favorisent l’hydrolyse séquentielle du diacylglycérol
(DAG) par la DAG lipase et la monoacylglycéride lipase. Cox2 étant
plus représentée dans la membrane nucléaire, la PLA2 cytosolique
activée est transloquée dans l’enveloppe périnucléaire et libère
l’AA à partir de phospholipides de la membrane nucléaire. Les deux
isoformes de la cyclo‐oxygénase convertissent l’AA. Cependant, la
synthèse de prostanoïdes par Cox1 et Cox2 se fait par utilisation
de réservoirs différents. En effet, l’AA endogène libéré par les
flux calciques n’est pas converti par Cox1 mais exclusivement par
Cox2, suggérant que, contrairement à Cox1, Cox2 utilise le
réservoir intracellulaire d’AA libéré par une stimulation [126,
127]. De plus, en présence d’une faible concentration de substrat,
l’activité de Cox2 prédomine et assure la conversion de l’AA.
Ainsi, l’activité de Cox2 requiert de faibles concentrations de
substrat disponible à partir du réservoir intracellulaire d’AA.
L’activité des cyclo‐oxygénases est latente et requiert
l’interaction du site peroxydase avec des hydroperoxydes, ce qui
permet la formation d’un composé peroxyde et sa conversion en
espèces radicalaires tyrosyl qui se lient à l’extrémité du canal
cyclo‐oxygénase en l’orientant vers le site de liaison aux acides
gras. Ainsi, en présence d’une quantité adéquate d’AA et d’oxygène,
une molécule de cyclo‐oxygénase produit environ 103
molécules de prostaglandine G2 (PGG2), un composé hydroperoxyde
[128]. La diffusion membranaire de PGG2 vers la forme latente des
cyclo‐oxygénases les active progressivement. Cependant, l’activité
des cyclo‐oxygénases est maintenue sous forme latente si le PGG2
est intercepté par des agents capables de séquestrer les peroxydes
(peroxides scavengers) comme la glutathione peroxydase ou en
présence d’un agent réducteur de peroxydes intracellulaires [126,
128]. Par rapport à Cox1, le seuil de concentration en ions
peroxydes nécessaires à l’activation de Cox2 (2 nM) est 10 fois
moindre [129]. Au sein d’un même compartiment, une fraction
considérable de Cox2 peut donc être catalytiquement active à des
niveaux d’hydroperoxydes où la majorité de Cox1 est latente. Comme
pour l’AA, le niveau d’hydroperoxydes nécessaire à la synthèse de
prostaglandines par Cox2 est plus faible que pour Cox1 [129],
suggérant que l’activation de Cox2 est directement régulable par de
faibles concentrations de substrats et d’activateurs.
Activée, Cox2 catalyse la réaction d’oxydation de l’AA en PGG2
via le site cyclo‐oxygénase, suivie d’une réaction de
réduction du PGG2 en PGH2 via le site peroxydase (figure 2, A).
L’activation de différentes enzymes de type isomérase, synthase et
réductase, permet ensuite la conversion du PGH2 en prostanoïdes.
Ces prostanoïdes incluent les prostaglandines PGD2 et PGE2 qui
proviennent de l’isomérisation de PGH2, respectivement via
les PGD et PGE synthases, les prostacyclines PGI2 issues de la
conversion du PGH2 par la prostacycline synthase, les isoprostanes
PGF2α résultant de la réduction du PGH2 ou du PGE2, les
thromboxanes TXA2\TXB2 formés par la conversion du PGH2 par la
TX‐synthase (TX‐S) et les cyclopentones PGA2 et PGJ2 qui dérivent
des PGE2 et des PGD2 (figure 2, A). La production
d’un isotype particulier de prostanoïde est sous le contrôle de la
co‐localisation des différentes PGsynthases avec les
cyclo‐oxygénases et plus particulièrement de la PGsynthase la plus
proche du PGH2 produit par les cyclo‐oxygénases [130]. Ainsi, les
enzymes périnucléaires TX‐S, PGIS et mPGES convertissent le PGG2
produit par Cox2 et les enzymes cytosoliques (cPGES) réduisent le
produit de Cox1.
.
Les cyclo‐oxygénases libèrent des radicaux hydroperoxyles qui
exercent un rôle dans l’activation de carcinogènes en catalysant
l’oxydation de nombreux xénobiotiques en intermédiaires réactifs
susceptibles de lier l’ADN (figure 2, B). Ainsi, en
présence d’AA et de peroxydes, les cyclo‐oxygénases activent de
nombreux carcinogènes chimiques, comme les hydrocarbones
aromatiques polycycliques et les amines aromatiques, deux classes
de carcinogènes\mutagènes induisant la néoplasie extra‐hépatique
[131]. La conversion de l’hydrocarbone aromatique polycyclique
benzo(a)pyrène B(a)P, produit de combustion présent dans l’air
pollué ou la fumée de cigarette, prédispose à la carcinogenèse par
la production de mutagènes et de prostaglandines via
l’induction de Cox2 [47]. Cox2 génère également le malonaldéhyde
(MDA), un agent mutagène dont la synthèse est sous la dépendance de
l’activité de la TXA2 synthase qui transforme 50 % du PGH2 en TXA2
et 50 % en MDA. Produit dans les tissus à forte activité TXA2
synthase, le MDA forme avec les désoxyribonucléosides des complexes
responsables de mutations par addition\suppression de bases et
décalage du cadre de lecture ou par substitution au niveau des
transitions C\T fréquemment rencontrées dans les mutations de p53
dans le cancer du côlon [132, 133]. Les mutagènes ainsi formés
lient l’ADN en formant des adduits, par exemple sur les exons du
gène p53, favorisant ainsi les mutations [134]. Les
cyclo‐oxygénases ont cependant un taux de renouvellement limité et
subissent un phénomène d’auto‐inactivation qui résulte de
l’appauvrissement en substrats et peroxydes ou de la formation d’un
intermédiaire inactif bloquant le site catalytique [135].
Produits de Cox2 et cancérogenèse
Nous avons vu que Cox2 permet la synthèse de prostanoïdes, qui
incluent les prostaglandines\prostacyclines (PGE2, PGD2, PGI2), les
thromboxanes (TXA2), les cyclopentones (PGA2, PGJ2) et les
isoprostanes (PGF2α), mais aussi la formation de malonaldéhyde (MDA
agent mutagène) et d’espèces radicalaires qui, libérées par la
réaction d’oxydation, permettent l’activation de carcinogènes. La
synthèse de ces différents prostanoïdes survient quelques minutes
après la libération de calcium intracellulaire par les stimuli. Les
effets biologiques des produits de Cox2 sont transmis par
l’activation de récepteurs à sept domaines transmembranaires
couplés aux protéines G hétérotrimériques ou de récepteurs
nucléaires appartenant à la famille des PPAR (peroxisome
proliferator activated receptor) qui agissent directement comme
facteurs de transcription après fixation du ligand (figure 3).
.
Certains prostanoïdes exercent des effets non transformants. C’est
le cas des PGD2 qui constituent au contraire un signal
anti‐inflammatoire précoce en supprimant l’infiltration des
granulocytes dans la cavité pleurale inflammatoire [136, 137]. Les
PGI2 possèdent des propriétés antimétastatiques en inhibant les
interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules
endothéliales [138, 139]. Les cyclopentones (PGJ2\PGA2) sont
impliqués dans la réponse au stress, dans le développement et la
différenciation cellulaire mais aussi dans les mécanismes
d’inhibition du cycle cellulaire, de suppression de la réplication
virale et de régulation de l’expression génique en se fixant sur
les récepteurs nucléaires de la famille des PPAR.
Les autres prostanoïdes (PGE2, TXA2 et PGF2α) exercent des effets
pro‐inflammatoires et participent à la progression tumorale. PGE2
constitue le principal produit dérivé des cyclo‐oxygénases présent
au site de l’inflammation [140]. Il joue le rôle de médiateur de
l’inflammation en augmentant la perméabilité vasculaire et la
contraction ou la dilatation du muscle lisse. De plus, il
sensibilise les terminaisons périphériques des nocirécepteurs,
entraînant une hypersensibilité locale à la douleur. Il est le
produit de la PGE2‐synthase (PGES) qui existe sous deux formes,
cytosolique (cPGES) ou membranaire (microsomal mPGES). L’activité
des mPGES et leur expression sont augmentées par les stimuli
pro‐inflammatoires, dans les adénomes et les cancers colorectaux
humains [141]. Les mPGES, co‐localisées avec les cyclo‐oxygénases
au niveau de la membrane périnucléaire, sont préférentiellement
couplées à Cox2, notamment en présence d’une quantité limitée d’AA
[142]. Les cellules co‐transfectées de manière stable avec les ADNc
codant Cox2 et mPGES sont transformées, prolifèrent plus vite, sont
hautement agrégées et forment des tumeurs chez la souris athymique,
suggérant que PGE2 est un médiateur des effets transformants de
Cox2 [142, 143]. Cox2 est associée à un haut niveau de PGE2 dans
les tumeurs de la tête et du cou et son inhibition par le celecoxib
ou par l’utilisation d’un anticorps neutralisant PGE2 inhibe la
croissance tumorale [144].
Les PGE2 possèdent quatre récepteurs isotypes (EP1 à EP4) couplés
aux protéines Gαi, Gαs ou Gαq. Des expériences d’invalidation des
gènes (KO) codant ces récepteurs ont permis de mettre en évidence
les sous‐types impliqués dans la cancérogenèse colique.
Contrairement au récepteur EP3, le récepteur EP1 est impliqué dans
la cancérogenèse colique chez la souris [145] alors que la délétion
du récepteur EP2 diminue le nombre et la taille des polypes chez la
souris APCΔ716 [146]. L’invalidation du gène codant EP4
montre que ce récepteur est indispensable à la formation de cryptes
aberrantes induites par l’azoxyméthane (AOM). L’implication de EP4
dans les étapes précoces de la cancérogenèse colique est confirmée
par l’ONO‐AE2‐227, un antagoniste spécifique du récepteur EP4 qui
diminue le nombre de polypes chez la souris min (multiple
intestinal neoplasia). À l’inverse, l’agoniste de EP4
(ONOAE1‐329) et le PGE2 augmentent le nombre de colonies capables
de proliférer en milieu semi‐solide (agar mou), reflétant la
capacité de croissance indépendante de l’ancrage, un mécanisme
associé à la progression tumorale [147]. Cependant, le dérivé PGE2
n’est pas suffisant pour induire le phénotype transformé et
requiert Cox2. En effet, PGE2 augmente la formation de colonies par
les cellules de cancer du côlon HCA7 qui expriment Cox2, mais pas
dans la lignée HCT116 qui n’exprime pas Cox2 [148]. Cette
dépendance s’explique par le fait que les PGE2 régulent
positivement l’expression et l’activité de Cox2. Ainsi, la
surexpression de Cox1 induit la synthèse des PGE2 et Cox2
via une boucle de rétrocontrôle positif impliquant EP2 [146,
149]. En retour, Cox2 augmente le niveau des PGE2 qui stimulent
l’expression du récepteur EP2 à la surface cellulaire [150].
L’activation de EP4 par les PGE2 favorise l’exocytose dépendante de
l’AMPc intracellulaire et régule positivement le pouvoir invasif
des cellules de carcinome pulmonaire NSCLC par un mécanisme
dépendant de la métalloprotéase matricielle 2, MMP2 [151, 152]. La
stimulation de la lignée de carcinome colorectal humain LS174 par
les PGE2 induit l’augmentation de la motilité cellulaire et
entraîne un changement de morphologie du tapis cellulaire
caractérisé par la formation de protubérances et de fibres de
stress. L’effet est transmis par le récepteur EP4 qui active la
voie PI3’‐K‐Akt, suggérant que PGE2, qui inhibe la mort cellulaire
programmée et induit Bcl2, favorise le potentiel invasif des
cellules de carcinomes coliques [148, 153]. Les PGE2 jouent
également un rôle dans l’angiogenèse en favorisant l’adhésion des
cellules Huvec contrôlée par les récepteurs d’adhésion
cellule‐matrice de type intégrines αvβ3, en favorisant l’activation
de Rac et l’étalement cellulaire par une voie dépendante de la
cascade AMPc\protéine kinase A [154]. Les mécanismes d’adhésion, de
migration et d’invasion cellulaires dépendants de PGE2 pourraient
impliquer la phosphorylation rapide de l’EGF‐R et l’activation de
la voie ERK2 dans les cellules épithéliales normales et du cancer
du côlon. Cette trans‐activation de l’EGF‐R par les PGE2 serait
associée au clivage du pro‐TGFα via les MMP activées par src
[155]. Ainsi, les PGE2 générés dans les carcinomes colorectaux
affectent le comportement des cellules épithéliales en favorisant
la croissance et la survie cellulaires, la motilité et l’adhésion,
autant d’étapes indispensables à la progression d’une tumeur.
Le TXA2, quant à lui, active les récepteurs TPα et TPβ
fonctionnellement couplés aux protéines G‐hétérotrimériques Gαs,
Gαq, Gαi2 et Gα12\13. Les récepteurs TP sont activés par le TXA2 et
les isoprostanes pour transmettre les signaux du stress oxydatif.
Le TXA2 est surexprimé dans les tissus tumoraux, péritumoraux et
dans les ganglions lymphatiques par rapport à la muqueuse saine
[156]. Il est induit par les facteurs angiogéniques (VEGF, FGFb) et
produit par les cellules endothéliales microvasculaires humaines
activées [157, 158]. Il joue un rôle dans l’angiogenèse en
induisant la migration des cellules endothéliales [157].
L’inhibition de la transduction du signal via le récepteur
du TXA2 par l’antagoniste SQ‐29 548 inhibe la migration des
cellules endothéliales et l’angiogenèse induite par le FGF [158].
Le TXA2 est impliqué dans le processus métastatique. L’inhibition
de la synthèse de TXA2 par le carboxyheptal imidazol (CI) ou le
furegrelate abolit le développement des métastases pulmonaires
[157].
Les isoprostanes PGF2α sont des analogues des prostaglandines
formés via les cyclo‐oxygénases ou par action directe de
radicaux libres sur l’AA [159]. Différents agents
pro‐inflammatoires (TNFα, IL1β, INFγ et LPS) activent la formation
des PGE2 et de l’isoprostane 8‐iso‐PGF2α par les plaquettes et les
monocytes, via les cyclo‐oxygénases [160]. L’isoprostane
8‐épi‐PGF2α est augmenté dans les situations expérimentales ou
cliniques et le stress oxydatif induits par la fumée de cigarette
[161]. C’est un vasoconstricteur par un mécanisme dépendant des
flux calciques et de la PKC [162]. Le 8‐épi‐PGF2α est un agoniste
partiel du récepteur TP et se lie à son propre récepteur FP couplé
à Gαq et à la production d’inositols triphosphates IP3 et à la
synthèse de l’ADN dans le muscle lisse vasculaire [163, 164].
Enfin, la cyclo‐oxygénase est capable d’activer différents
carcinogènes environnementaux et alimentaires comme le
benzo(a)pyrène présent dans l’air pollué, la fumée de cigarette, le
goudron, l’huile et les aliments grillés. Cette activation utilise
la voie des amines aromatiques et hétérocycliques et les
hydrocarbones polycycliques, au niveau de sites extra‐hépatiques
pendant les étapes précoces ou tardives de la cancérogenèse
[165].
Cox2 et fonctions cellulaires associées à la cancérogenèse
Dans les polypes et les adénomes colorectaux humains, Cox2
favorise la progression tumorale par différents mécanismes
cellulaires et moléculaires, incluant :
–
— l’inhibition de contact et la croissance indépendante de
l’ancrage ;
–
— la prolifération et la survie cellulaires ;
–
— la diminution de l’expression des E‐cadhérines impliquées dans
les interactions cellule‐cellule ;
–
— la déplétion du récepteur 2 du TGFβ, permettant ainsi aux
cellules d’échapper au contrôle du cycle cellulaire par le TGFβ1
[166].
L’induction de Cox2 est directement corrélée à un mauvais pronostic
et à différents phénotypes cellulaires et paramètres cliniques dans
les tumeurs colorectales humaines, incluant la masse tumorale et la
différenciation cellulaire, le nombre de ganglions lymphatiques
métastatiques et le grade histopathologique [167]. Cox2 est donc
impliquée dans la croissance tumorale et la progression du cycle
cellulaire, la différenciation, l’apoptose, les interactions
intercellulaires ou cellules\matrice extracellulaire, mais aussi
dans l’angiogenèse tumorale, l’invasion et la métastase (figure 4)..
Cox2 est associée à des anomalies de la différenciation des
kératinocytes conduisant à une hyperplasie et stimule la croissance
des cancers colorectaux et gastriques via les
prostaglandines [168, 169]. Le facteur de transcription NFκB,
impliqué dans la prolifération cellulaire et dans la régulation de
Cox2, est constitutivement localisé dans le noyau. Si les cellules
cancéreuses sont traitées par un anti‐sens de la sous‐unité p50 de
NFκB ou par un mutant dominant négatif de son inhibiteur IκB, on
observe une diminution de Cox2 et de la prolifération. De même,
l’inhibition de Cox2 mime le blocage de NFκB en supprimant la
prolifération cellulaire [170]. La voie Cox2 est impliquée dans la
prolifération et la transformation cellulaires contrôlées par la
forme activée de la protéine G hétérotrimérique AGα12, qui induit
la libération de l’AA en réponse aux facteurs de croissance. Les
inhibiteurs de Cox2 bloquent la synthèse de l’ADN et la
prolifération cellulaire stimulée par l’activation de Gα12 [171].
Dans les néoplasies intestinales, les fibromatoses agressives
humaines et les lésions des souris transgéniques APC+\APC1636N
exprimant Cox2, le blocage de Cox2 inhibe la prolifération [172,
173]. Si on croise les souris APC avec les animaux dont le gène
codant Cox2 a été invalidé par recombinaison homologue
(COX–\–), le nombre de fibromes ne varie pas, mais on
assiste à la diminution de la taille des tumeurs et des lésions
gastro‐intestinales, suggérant que le contrôle de Cox2 peut exercer
un rôle important en thérapie antitumorale [173].
Les effets biologiques de Cox2 dépendent de la position des
cellules dans les différentes phases du cycle de prolifération. Les
cellules en phase de quiescence G0 répondent fortement aux
inducteurs de Cox2 et son expression est étroitement contrôlée
pendant la transition G0‐G1. En phase stationnaire G0, l’induction
de Cox2 permet la mise en place des mécanismes de défense, la
réponse inflammatoire et l’angiogenèse. Quand les cellules entrent
dans le cycle cellulaire, l’expression de Cox2 diminue
progressivement. En phase S, phase de réplication active de l’ADN,
les cellules sont plus particulièrement soumises au stress oxydatif
généré par Cox2, ce qui favorise les mutations de l’ADN et la
tumorigenèse [174]. Cox2 et les PGE2 ne sont pas détectées dans les
cellules quiescentes et sont induites par le sérum et exprimées au
cours de la transition G0\G1 du cycle cellulaire [175]. La
surexpression de Cox2 déplète la population de cellules en phase S
du cycle cellulaire en favorisant l’accumulation des cellules en
G0‐G1. Cet effet n’est pas inversé par le NS398, l’indométacine ou
un mutant de Cox2 déficient pour son activité cyclo‐oxygénase,
suggérant que l’inhibition de la progression du cycle cellulaire
par Cox2 s’effectue par un mécanisme ne nécessitant pas la
production de prostaglandines [176]. L’arrêt des cellules
épithéliales intestinales en phase G1 induit par Cox2 compromet
l’adhésion cellulaire et confère des propriétés de résistance
contre l’apoptose [177].
Cox2 est associée à la survie cellulaire et à la résistance contre
l’apoptose via le facteur de survie Bcl2 et la déplétion du
récepteur TGFβ2, un régulateur majeur de l’apoptose [178‐180]. La
lignée de carcinome colique HCT15 transfectée par Cox2 résiste à
l’apoptose induite par le NS398, le sulindac et le 5FU, en
diminuant le relargage de cytochrome c et en inhibant l’activation
des caspases 3 et 9 et des cystéines protéases capables de cliver
les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN. Dans les
cellules différenciées PC12, Cox2 inhibe l’apoptose induite par le
facteur de croissance neuronal (NGF) en bloquant l’activation de la
caspase 3 [181]. L’analyse du transcriptome des cellules PC12
transfectées par Cox2 révèle l’induction de la DLC (dynein light
chain), un inhibiteur de la NO synthase (NOS) neuronale (nNOS)
PIN. La surexpression de DLC bloque l’apoptose induite par le NGF
et favorise son association avec PIN pour former le complexe
DLC\PIN qui inhibe l’activité de nNOS. Cox2 permet donc la survie
cellulaire par augmentation de l’expression de gènes
anti‐apoptotiques liés au NO et aux dérivés superoxydes [181]. Dans
les cellules interstitielles médullaires rénales exprimant
constitutivement Cox2, les ARN antisens et les inhibiteurs
pharmacologiques de Cox2 bloquent la synthèse de PGE2 et induisent
la mort cellulaire par fragmentation de l’ADN nucléaire [182]. Les
inhibiteurs de Cox2 induisent l’apoptose dans les adénocarcinomes
coliques, gastriques, prostatiques et mammaires [148, 183‐185] et
mettent en jeu divers mécanismes, comme la phosphorylation de Akt
ou l’accumulation de l’AA qui augmente la production de céramide,
un signal de mort cellulaire [186]. Le SC58125 et le NS398,
inhibiteurs sélectifs de Cox2, agissent quant à eux en
sensibilisant les cellules de cancer du côlon et de la prostate au
signal pro‐apoptotique via l’expression de la protéine PAR4
(prostate apoptosis response 4) et en régulant négativement
la protéine anti‐apoptotique Bcl2 [148, 185, 187]. Ainsi, les
xénogreffes de carcinome gastrique MKN45 exprimant Cox2 entraînent
la formation de tumeurs dont la taille est significativement
diminuée par le NS398, selon des mécanismes conduisant à la
réduction de la prolifération et de la survie cellulaires [184,
188]. Cox2 peut donc protéger contre l’apoptose :
–
— en diminuant la quantité de l’AA, un facteur
pro‐apoptotique ;
–
— en inhibant l’activité pro‐apoptotique de la NO‐synthase ;
–
— en induisant les protéines anti‐apoptotiques comme Bcl2.
Ainsi, Cox2 prolonge la survie des cellules cancéreuses soumises au
stress, aux radicaux libres, et favorise l’accumulation de
mutations génétiques additionnelles, l’apparition d’un cancer et sa
diversification vers des formes plus agressives, incluant les
métastases et la chimio\radiorésistance.
Le microenvironnement tumoral détermine le stress cellulaire
contrôlé par les cellules immunitaires, inflammatoires, les
fibroblastes et myofibroblastes pendant l’hypoxie et la thérapie
antitumorale. Le stress cellulaire à son tour engendre une cascade
de mécanismes génétiques et moléculaires complexes conduisant à la
mise en place de la survie cellulaire in situ et à la
prolifération métastatique. À cet égard, Cox2 est un médiateur
critique de l’angiogenèse tumorale, une étape précoce pendant la
progression du cancer colorectal [4]. Au‐delà de 2 à 3 mm de
diamètre, la tumeur solide est totalement dépendante de la
néovascularisation pour survivre et se développer. L’angiogenèse
tumorale est alors déclenchée par l’hypoxie qui induit Cox2 et par
le facteur HIF1α, un activateur de la transcription du VEGF. Les
PGE2 sont des relais entre l’hypoxie, Cox2 et l’expression du VEGF,
en régulant l’expression d’HIF1α et sa translocation nucléaire
[189]. Chez la souris C57BL\6 dont le gène Cox2 a été invalidé, on
assiste à la déplétion du VEGF, à la réduction de l’angiogenèse et
de la croissance tumorale [23]. Le blocage de Cox2 supprime
l’expression du VEGF et du bFGF, inhibe l’angiogenèse in
vivo et in vitro dépendante des GTPases apparentées à
Rho (Cdc42 et Rac) et des intégrines αvβ3 [190], ainsi que
l’étalement cellulaire et la migration in vitro. Les effets
antitumoraux des inhibiteurs de Cox2, comme le diclofenac, sont
donc associés à des effets anti‐angiogéniques [191, 192]. Des
co‐cultures de cellules endothéliales et de carcinome colique qui
surexpriment Cox2 activent la migration des cellules endothéliales
et la formation de pseudo‐tubes par l’intermédiaire des
prostaglandines et des facteurs angiogéniques. L’inhibition de Cox2
par le NS398 et les AINS bloque totalement la migration et la
réorganisation des cellules endothéliales, alors que l’inhibition
de Cox1 par un anti‐sens ne supprime que la formation des
pseudo‐tubes. Ces résultats montrent que les deux cyclo‐oxygénases
régulent l’angiogenèse selon des mécanismes différents : Cox2
induit la production de facteurs angiogéniques par les cellules
tumorales et Cox1 régule l’angiogenèse au niveau des cellules
endothéliales par un effet morphogène [193].
L’acquisition du pouvoir invasif par les cellules tumorales
constitue un événement clé pendant la progression des tumeurs
solides et la transition adénome‐adénocarcinome dans le cas des
cancers du côlon. Le niveau de Cox2 dans les carcinomes coliques
est d’autant plus élevé que la tumeur est de grande taille et
agressive. Cox2 est associée aux propriétés invasives et
métastatiques des cellules tumorales [107]. Cox2 augmente
l’adhésion des cellules tumorales :
–
— à la matrice extracellulaire, en diminuant l’expression des
E‐cadhérines, un gène suppresseur de tumeurs impliqué dans les
contacts cellule‐cellule [179, 194] ;
–
— aux cellules endothéliales, via les E‐sélectines,
favorisant ainsi le passage des cellules tumorales vers la
circulation sanguine et donc les métastases hépatiques [195].
Ainsi, dans les cellules tumorales pulmonaires NSLCC, Cox2 augmente
le pouvoir invasif via le récepteur de surface du
hyaluronate CD44 qui régule la croissance tumorale et la métastase
en favorisant l’adhésion cellule‐matrice, un pré‐requis à la
migration des cellules tumorales [152, 196]. Cox2 induit les
métalloprotéases, enzymes nécessaires à la protéolyse de la matrice
cellulaire [197], et favorise ainsi la transition carcinome in
situ‐carcinome invasif. Le pouvoir invasif requiert l’activité
enzymatique des deux isoformes Cox1 et Cox2. Les inhibiteurs
sélectifs de l’une ou l’autre des deux isoformes abolissent
l’invasion cellulaire induite par l’oncogène SRC ou les peptides en
trèfles et la formation du TXA2, qui activent le système
pro‐invasif utilisant le récepteur TXA2‐R et la sous‐unité Gαq
couplés à la cascade Ca2+\CaM‐MLCK
(calcium‐calmodulin‐dependent myosin light chain kinase) et
à la phosphorylation de la MLC impliquée dans le remodelage du
cytosquelette [51, 198]. L’injection de lignées cellulaires issues
d’un cancer mammaire hautement métastatique exprimant les deux
cyclo‐oxygénases entraîne la formation de tumeurs dont la
croissance est bloquée par les inhibiteurs des deux isoformes
[199]. Les activités enzymatiques des deux cyclo‐oxygénases sont
donc inter‐dépendantes.
La croissance tumorale est associée à l’invalidation de la réponse
immunitaire. Le mécanisme de suppression de la réponse immunitaire
requiert l’activation des monocytes\macrophages par le CSF
(colony stimulating factor) libéré par les cellules
tumorales. Les monocytes\macrophages activés produisent les
prostaglandines PGE2 qui inhibent la production de lymphokines
régulatrices de l’immunité, la prolifération des cellules B et T et
l’activité cytotoxique des cellules NK (natural killer). Les
PGE2 induisent directement l’IL10 et son effet immunosuppresseur
[200]. Le traitement des tumeurs par l’inhibiteur de Cox2 (SC236)
favorise la radiosensibilité de la tumeur aux irradiations γ sans
altération des tissus normaux et inhibe la croissance des tumeurs
de sarcome [201].
Conclusion
Cox2 est un acteur majeur de la progression des tumeurs solides
humaines et exerce un rôle critique à tous les stades de la
cancérogenèse. Non seulement elle se comporte comme un promoteur du
cancer colorectal par l’activation de carcinogènes mais elle assure
aussi le maintien et le développement de la tumeur en favorisant sa
croissance (prolifération et protection contre l’apoptose,
angiogenèse) et sa dispersion métastatique (migration‐invasion
cellulaires, implantation et prolifération métastatiques). Ainsi,
elle fait partie intégrante des cibles thérapeutiques actuelles
dans l’optique de la chimioprévention et du traitement des cancers.
Cette démarche peut consister à cibler l’activité fonctionnelle de
Cox2 par des inhibiteurs pharmacologiques ou à contrecarrer son
expression, en agissant en amont sur les voies de signalisation ou
les éléments de réponse responsables de son induction
transcriptionnelle, comme la voie de src, par exemple [202]. Ce
contrôle thérapeutique de la transcription de Cox2 peut être
envisagé par l’utilisation d’oligonucléotides compétiteurs des
séquences régulatrices de ce gène. Dans la même démarche, la
vectorisation de gènes correcteurs ou suicides dans les cellules
tumorales surexprimant Cox2 pourrait être assurée par des
constructions plasmidiques, des adénovirus ou des vecteurs inertes
comprenant les séquences régulatrices du promoteur de Cox2. En
aval, il est raisonnable d’imaginer que des ARN interférents
ciblant de manière spécifique les messagers de Cox2 puissent
apporter un bénéfice par rapport aux schémas thérapeutiques
actuels.
Une meilleure connaissance des mécanismes de stabilisation, de
dégradation de Cox2 et de ses inter‐relations fonctionnelles avec
Cox1 pourrait permettre d’améliorer l’impact thérapeutique
d’interventions pharmacologiques reposant sur le contrôle de
l’expression, de la localisation subcellulaire et de l’activité des
cyclo‐oxygénases pendant la progression des tumeurs solides. ▾
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