ARTICLE
Auteur(s) :, Fabrice André, Jean-Charles Soria, H Assi,
Suzy Delaloge, Michel Spielmann
Département de médecine, Institut Gustave-Roussy, 94805
Villejuif
Les chimiokines sont des cytokines qui guident la domiciliation des
leucocytes. Leurs gradients permettent donc la migration sur leurs
sites fonctionnels des cellules exprimant les récepteurs aux
chimiokines. Par exemple, les cellules dendritiques matures, qui
ont pour fonction d’induire l’activation des lymphocytes T dans le
ganglion, expriment CCR7, récepteur du MIP3β qui est exprimé
essentiellement dans le ganglion. Les chimiokines sont classées en
quatre groupes en fonction des deux premières cystéines de la
portion N-terminale (CXC, CC, C, CX3C). A ce jour, plus de
cinquante chimiokines ont été identifiées.Les récepteurs aux
chimiokines sont des protéines de surface comportant 7 domaines
transmembranaires. Ils sont en général couplés aux protéines G.
Plus de 18 récepteurs ont été identifiés. Leur expression par les
leucocytes est régulée, notamment par l’hypoxie, le stade de
maturation, le stress inflammatoire… Compte tenu de leurs
caractéristiques et de l’analogie entre la domiciliation des
leucocytes et le phénomène métastatique, ils pourraient être
exprimés par les cellules tumorales et être impliqués dans le
phénomène métastatique [1, 2]. Dans cet article, nous reverrons
successivement les données suggérant ou démontrant que les
récepteurs aux chimiokines sont exprimés par les cellules
tumorales, que leur expression est régulée par des gènes impliqués
dans l’oncogenèse et qu’ils sont impliqués dans le phénomène
métastatique et les phénomènes d’invasion cellulaire ainsi que les
implications cliniques de ces découvertes.
Les cellules tumorales de cancer du sein expriment les
récepteurs aux chimiokines
Les cellules tumorales de cancer du sein expriment CXCR4 [3-6],
CCR7 [3], CCR5 [7, 8], CXCR3 [9]. CXCR4 est le récepteur de
SDF1/CXCL12. SDF1 est exprimé notamment dans le cerveau et les
poumons. L’expression de CXCR4 par les cellules tumorales de cancer
du sein a été rapportée dans au moins quatre études [3-6], dont
deux réalisées par immunohistochimie sur des cancers du sein. CCR7
est le récepteur du MIP3β, qui est exprimé dans les ganglions et a,
entre autres, la fonction de domicilier les lymphocytes naïfs et
les cellules dendritiques matures dans les ganglions. Même si cette
expression est moins bien documentée que celle de CXCR4, une étude
retrouve clairement par immunohistochimie que les cellules
tumorales de cancer du sein expriment CCR7 [3]. CCR5 est le
récepteur de RANTES, chimiokine permettant le recrutement des
monocytes sur les sites inflammatoires. L’expression de CCR5 par
les cellules tumorales a été mise en évidence dans les lignées
tumorales [7], mais aussi par immunohistochimie dans les cancers du
sein [8]. CXCR3, récepteur de CXCL10, a été retrouvé dans trois
lignées de cancer du sein. En revanche, son expression dans les
tissus de cancer du sein par immunohistochimie n’a jamais été
rapportée.
Au total, il existe un ensemble de données qui démontrent que
les récepteurs aux chimiokines sont exprimés par les cellules
tumorales de cancer du sein. Les données les plus solides ont été
obtenues avec CXCR4.
Régulation de l’expression des récepteurs aux chimiokines par
les cellules tumorales
Plusieurs données suggèrent que l’épithélium mammaire normal
n’exprime par les récepteurs aux chimiokines, mais que cette
expression survient avec la transformation cellulaire [3, 4].
Certaines données d’immunohistochimie suggèrent notamment que
l’expression de CXCR4 survient tôt dans l’oncogenèse puisqu’elle
est observée dans les hyperplasies épithéliales atypiques. Elle
serait donc impliquée dans la carcinogenèse et/ou régulée par des
gènes impliqués dans la carcinogenèse. Trois études [10, 11]
réalisées avec des cellules normales ou tumorales ont rapporté que
l’hypoxie induit l’expression de CXCR4. À partir de ces données,
une équipe s’est intéressée au rôle du gène VHL dans la régulation
de CXCR4 [12]. Les résultats montrent que la suppression de VHL
induit l’hyperexpression de CXCR4. Cette hyperexpression est médiée
notamment par HIF1. Une autre étude [13] rapporte que l’expression
de CXCR4 pourrait être régulée par VEGF selon une boucle autocrine.
Au total, il existe des résultats concordants qui suggèrent que
l’expression de CXCR4 est régulée par les gènes impliqués dans la
réponse à l’hypoxie et donc l’angiogenèse.
Récepteurs aux chimiokines et métastases dans les cancers du
sein
Les récepteurs aux chimiokines étant impliqués dans la
domiciliation des leucocytes et régulés par les gènes impliqués
dans l’angiogenèse, il était logique d’étudier leur implication
dans le phénomène métastatique. Muller et al. [3] ont rapporté que
CXCR4 est impliqué dans la migration des cellules cancéreuses de
cancer du sein dans les poumons. En effet, les lignées exprimant
CXCR4 entraînent des métastases pulmonaires mais, surtout,
l’apparition de ces métastases est inhibée par l’administration
d’anticorps anti-CXCR4. D’autres études utilisant des inhibiteurs
spécifiques de CXCR4 ont confirmé l’implication de ce récepteur
dans la survenue de métastases dans les modèles de cancer du sein
[14, 15]. Une étude s’est intéressée au rôle de CCR7 dans la
survenue des métastases ganglionnaires [16]. Ses résultats montrent
que la transfection de CCR7 dans des lignées de mélanome entraîne
l’apparition de métastases ganglionnaires dans les modèles murins.
Au-delà de ces travaux qui établissent, grâce à des inhibitions
spécifiques (anticorps) ou grâce à des inductions de récepteurs
(transfection), le rôle des récepteurs aux chimiokines dans la
survenue des métastases, de nombreux autres travaux se sont
intéressés à l’implication des récepteurs aux chimiokines dans les
phénomènes d’invasion et de migration cellulaire. Ils mettent en
évidence que SDF1 entraîne la migration des cellules tumorales
mammaires [17, 18]. Cette migration est médiée par CXCR4 puisque
l’inhibition de ce récepteur par des ARN interférences entraîne une
diminution de la migration cellulaire in vitro [19]. La migration
induite par SDF1 est médiée via une activation de la voie PI3-K/AKT
[17, 18]. De plus, l’interaction SDF1-CXCR4 entraîne la
phosphorylation de focal adhesion kinase [17, 18] et l’activation
des métalloprotéinases MMP2 et MMP9 [18].
Au total, l’ensemble de ces données suggère que les récepteurs
aux chimiokines, notamment CXCR4, sont impliqués dans le migration
des cellules tumorales mammaires et la survenue de métastases. Deux
questions se sont posées : l’expression des récepteurs aux
chimiokines par les cellules tumorales est-elle corrélée au
pronostic ? L’inhibition pharmacologique des récepteurs aux
chimiokines a-t-elle un effet thérapeutique ?
Perspectives cliniques des récepteurs aux chimiokines
Alors que de nombreuses études précliniques suggèrent que les
récepteurs aux chimiokines sont impliqués dans les phénomènes
d’invasion cellulaire et de métastases, peu d’entre elles ont
rapporté une corrélation entre l’expression de ces récepteurs par
les cellules tumorales mammaires et le pronostic du cancer du sein.
Deux études ont corrélé l’expression de CXCR4 par les cellules
tumorales à l’existence d’un envahissement ganglionnaire axillaire
[20, 21], mais elles ne retrouvent pas que l’expression de CXCR4
est un facteur pronostique indépendant. En revanche, l’expression
des récepteurs aux chimiokines a clairement été corrélée au
pronostic des cancers bronchiques [2], gastriques [22] et du côlon
[23].
Compte tenu de l’implication des récepteurs aux chimiokines dans
la survenue des métastases, des inhibiteurs ont été évalués dans
des modèles précliniques. Plusieurs d’entre eux sont actuellement
développés. Les analogues T140, qui composent la première famille,
sont des peptides de 14 acides aminés utilisés initialement dans
les infections à VIH. Deux équipes différentes [14, 15] ont
rapporté une inhibition de la survenue de métastases de MDA231 chez
la souris SCID. L’AMD3100 [24] est un inhibiteur de CXCR4 qui a
surtout été évalué dans l’infection à VIH. L’acide tannique,
notamment retrouvé dans le vin, est un puissant inhibiteur de
CXCR4. Une étude a mis en évidence que l’exposition de la lignée
MDA231 à des doses pharmacologiques d’acide tannique entraînait
l’inhibition de la migration cellulaire [25]. Enfin, le met-CCL5,
un inhibiteur de CCR5, entraîne la régression de tumeurs établies
dans les modèles murins [26] et pourrait donc également être
développé en cancérologie.
Au total, plusieurs inhibiteurs potentiellement utilisables en
clinique ont une activité dans les modèles in vivo murins ou in
vitro humains.
Conclusion
Les récepteurs aux chimiokines forment une nouvelle famille de
récepteurs impliqués dans la survenue de métastases des cancers du
sein. L’existence d’inhibiteurs utilisables en clinique et la mise
sur le marché d’anticorps monoclonaux utilisables en
immunohistochimie devraient à terme permettre à ces récepteurs
d’avoir une application en clinique.
Références
1 Balkwill F. Cancer and the chemokine network. Nature Rev
Cancer 2004 ; 4 : 540-50.
2 Spano JP, Andre F, Morat L, Sabatier L,
Besse B, Combadiere C, et al. Chemokine receptor
CXCR4 and early-stage non-small cell lung cancer: pattern of
expression and correlation with outcome. Ann Oncol 2004 ;
15 : 613-7.
3 Muller A, Homey B, Soto H, Ge N,
Catron D, Buchanan ME, et al. Involvement of
chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001 ;
410 : 50-6.
4 Schmid BC, Rudas M, Rezniczek GA,
Leodolter S, Zeillinger R. CXCR4 is expressed in ductal
carcinoma in situ of the breast and in atypical ductal hyperplasia.
Breast Cancer Res Treat 2004 ; 84 : 247-50.
5 Darash-Yahana M, Pikarsky E, Abramovitch R,
Zeira E, Pal B, Karplus R, et al. Role of high
expression levels of CXCR4 in tumor growth, vascularization, and
metastasis. FASEB J 2004 ; 18 : 1240-2.
6 Prest SJ, Rees RC, Murdoch C, Marshall JF,
Cooper PA, Bibby M, et al. Chemokines induce the
cellular migration of MCF-7 human breast carcinoma cells:
subpopulations of tumour cells display positive and negative
chemotaxis and differential in vivo growth potentials. Clin Exp
Metastasis 1999 ; 17 : 389-96.
7 Manes S, Mira E, Colomer R, Montero S,
Real LM, Gomez-Mouton C, et al. CCR5 expression
influences the progression of human breast cancer in a
p53-dependent manner. J Exp Med 2003 ; 198 : 1381-9.
8 Azenshtein E, Luboshits G, Shina S,
Neumark E, Shahbazian D, Weil M, et al. The CC
chemokine RANTES in breast carcinoma progression: regulation of
expression and potential mechanisms of promalignant activity.
Cancer Res 2002 ; 62 : 1093-102.
9 Goldberg-Bittman L, Neumark E, Sagi-Assif O,
Azenshtein E, Meshel T, Witz IP, et al. The
expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand, CXCL10,
in human breast adenocarcinoma cell lines. Immunol Lett 2004 ;
92 : 171-8.
10 Scheurer SB, Raybak JN, Rosli C, Neri D,
Elia G. Modulation of gene expression by hypoxia in human
umbilical cord vein endothelial cells: A transcriptomic and
proteomic study. Proteomics 2004 ; 4 : 1737-60.
11 Schioppa T, Uranchimeg B, Saccani A,
Biswas SK, Doni A, Rapisarda A, et al.
Regulation of the chemokine receptor CXCR4 by hypoxia. J Exp Med
2003 ; 198 : 1391-402.
12 Staller P, Sulitkova J, Lisztwan J,
Moch H, Oakeley EJ, Krek W. Chemokine receptor CXCR4
downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL. Nature
2003 ; 425 : 307-11.
13 Bachelder RE, Wendt MA, Mercurio AM. Vascular
endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an
autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4. Cancer
Res 2002 ; 62 : 7203-6.
14 Liang Z, Wu T, Lou H, Yu X,
Taichman RS, Lau SK, Nie S, Umbreit J,
Shim H. Inhibition of breast cancer metastasis by selective
synthetic polypeptide against CXCR4. Cancer Res 2004 ;
64 : 4302-8.
15 Tamamura H, Hori A, Kanzaki N,
Hiramatsu K, Mizumoto M, Nakashima H, et al.
T140 analogs as CXCR4 antagonists identified as anti-metastatic
agents in the treatment of breast cancer. FEBS Lett 2003 ;
550 : 79-83.
16 Wiley HE, Gonzalez EB, Maki W, Wu MT,
Hwang ST. Expression of CC chemokine receptor-7 and regional
lymph node metastasis of B16 murine melanoma. J Natl Cancer Inst
2001 ; 93 : 1638-43.
17 Lee BC, Lee TH, Avraham S, Avraham HK.
Involvement of the chemokine receptor CXCR4 and its ligand stromal
cell-derived factor 1alpha in breast cancer cell migration through
human brain microvascular endothelial cells. Mol Cancer Res
2004 ; 2 : 327-38.
18 Fernandis AZ, Prasad A, Band H, Klosel R,
Ganju RK. Regulation of CXCR4-mediated chemotaxis and
chemoinvasion of breast cancer cells. Oncogene 2004 ;
23 : 157-67.
19 Chen Y, Stamatoyannopoulos G, Song CZ.
Down-regulation of CXCR4 by inducible small interfering RNA
inhibits breast cancer cell invasion in vitro. Cancer Res
2003 ; 63 : 4801-4.
20 Cabioglu N, Yazici MS, Arun BK, Smith TL,
Hortobagyi GN, Price JE, et al. Expression of CXCR4
predicts lymph node metastasis in early breast cancer. Proc Am Soc
Clin Oncol 2004 ; A : 9525.
21 Kato M, Kitayama J, Kazama S, Nagawa H.
Expression pattern of CXC chemokine receptor-4 is correlated with
lymph node metastasis in human invasive ductal carcinoma. Breast
Cancer Res 2003 ; 5 : R144-R150.
22 Mashino K, Sadanaga N, Yamaguchi H,
Tanaka F, Ohta M, Shibuta K, et al. Expression
of chemokine receptor CCR7 is associated with lymph node metastasis
of gastric carcinoma. Cancer Res 2002 ; 62 : 2937-41.
23 Kim J, Takeuchi H, Foshag L, Bilchik A.
Colorectal cancer expression of chemokine receptor CXCR4 promotes
liver metastasis. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; A3582.
24 Hatse S, Princen K, Bridger G, De
Clercq E, Schols D. Chemokine receptor inhibition by
AMD3100 is strictly confined to CXCR4. FEBS Lett 2002 ;
527 : 255-62.
25 Chen X, Beutler JA, McCloud TG,
Loehfelm A, Yang L, Dong HF, et al. Tannic acid
is an inhibitor of CXCL12 (SDF-1alpha)/CXCR4 with antiangiogenic
activity. Clin Cancer Res 2003 ; 9 : 3115-23.
26 Robinson SC, Scott KA, Wilson JL,
Thompson RG, Proudfoot AE, Balkwill FR. A chemokine
receptor antagonist inhibits experimental breast tumor growth.
Cancer Res 2003 ; 63 : 8360-5.
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