Le ganglion sentinelle, qu’en est-il ?

ARTICLE

Auteur(s) :, Gilles Houvenaeghel¹, Max Buttarelli¹, Isabelle Rossi², Agnès Tallet³, Jocelyne Jacquemier⁴, Patrice Viens⁵

¹Département de chirurgie,
²Département de médecine nucléaire,
³Département de radiothérapie,
⁴Département d’anatomopathologie,
⁵Département d’oncologie médicale, Institut Paoli-Calmettes, 232 bd Sainte-Marguerite, 13006 Marseille cedex 9

Risques

Si la nécessité d’une courbe d’apprentissage a bien été démontrée, plusieurs questions restent non résolues. Un taux élevé d’identification de GS est le reflet d’une bonne technique, sachant qu’un échec d’identification ne représente pas un risque carcinologique pour la patiente dans la mesure où un curage axillaire sera pratiqué. Le nombre de cas à réaliser dans ce cadre doit être au moins de 10 [3, 5].

Cependant, le nombre de cas réalisés en période d’apprentissage doit être déterminé essentiellement par les cas de faux négatifs qui représentent un possible risque carcinologique. Le nombre de cas à réaliser durant cette période a été établi à au moins 20, voire 30, sur les données d’études multicentriques [3, 5, 10-12].

Il est cependant utile de rappeler que, pour obtenir 30 cas permettant l’évaluation des faux négatifs et donc présentant une atteinte ganglionnaire du GS et/ou des ganglions du curage, il sera nécessaire de pratiquer la procédure du GS dans environ 90 à 100 cas, puisque environ deux tiers des patientes présentant un cancer du sein à un stade précoce ne présentent pas d’atteinte ganglionnaire.

De plus, la validité réelle de ces taux a pu être discutée [13] du fait d’effectifs réduits avec des taux respectifs de faux négatifs de 1/30 (3,3 %) et 2/30 (6,7 %) pour 1 ou 2 cas. Il s’agit cependant de chiffres minimum requis (≤ 5 % de faux négatifs et 30 cas) au cours des conférences de consensus [14].

Cette courbe d’apprentissage pose également d’autres problèmes non résolus qui ne sont pas l’apanage de cette seule technique :

• • Le nombre de cas traités pendant la période d’apprentissage qui ne devrait probablement pas excéder 1 an, permettant de limiter ultérieurement les risques [11, 15].
• • La réalisation d’une technique avec des actes supplémentaires à celui du curage axillaire, hors essai thérapeutique, soulevant des problèmes éthiques, de bénéfice individuel direct et de cohabitation de plus en plus fréquente d’équipes ayant réalisé leur courbe d’apprentissage par rapport aux autres, chez des patientes de plus en plus au courant et demandeuses de procédés les plus récents et performants.

Il apparaît cependant que les médecins et chirurgiens actuellement en cours d’étude initiale ont déjà réalisé leur apprentissage (comme celle des autres techniques d’ailleurs) au cours de leur formation. Par ailleurs, pour les autres médecins et chirurgiens en exercice, l’apprentissage des nouvelles techniques pourrait être accéléré par des formations reconnues auprès d’équipes référentes.

Techniques

L’identification par le colorant seul a été défendue par quelques équipes, reconnaissant pour la plupart un risque accru d’échec d’identification et surtout de faux négatifs et un apprentissage plus long, même si d’excellents résultats ont été obtenus dans quelques équipes.

De plus, le prélèvement des GS nécessite fréquemment une dissection plus importante et moins ciblée qu’avec les isotopes, dans la mesure où les canalicules bleus qui guident la dissection vers les GS ne sont pas toujours facilement visualisés.

L’identification isotopique, avec un repérage précis peropératoire du ou des sites de fixation permet : 1) une incision ciblée et de petite taille pour repérer les GS ; 2) la vérification d’absence de fixation résiduelle significative au niveau du creux axillaire. Ses inconvénients sont représentés par un acte supplémentaire, certes peu invasif, et son coût. La réalisation de cette technique peut être aisément organisée de façon multidisciplinaire, si besoin au sein de deux plateaux techniques sur deux sites différents.

L’intérêt de clichés de scintigraphie en préopératoire reste débattu. Ces clichés n’ont pas permis d’améliorer les taux d’identification et de faux négatifs dans les études publiées. Ils permettent cependant :

• • de vérifier une bonne corrélation entre les données per-opératoires et préopératoires, en particulier le nombre et la localisation des GS ;
• • de visualiser des sites de fixation extra-axillaires, en particulier de la chaîne mammaire interne (CMI), dont l’intérêt pratique reste cependant à démontrer ;
• • d’être vigilant en cas de fixation isotopique modérée ou médiocre, plus fréquemment corrélée à une atteinte ganglionnaire importante [17]. Il est donc important de rappeler la nécessité de palper le creux axillaire par l’incision réalisée et de prélever tout ganglion augmenté de volume et/ou induré, afin de minimiser le risque de faux négatifs.

L’ensemble de ces observations a conduit à recommander l’utilisation de la technique combinée de l’identification [6, 8, 18, 19].

Les autres facteurs pouvant intervenir sur le taux de faux négatifs sont :

• • La localisation de la tumeur dans les quadrants supéro-externes du sein, localisation la plus fréquente, est corrélée à un plus fort taux de faux négatifs [19]. Cela peut être attribué à une difficulté d’identification des GS situés le plus souvent dans la partie inférieure de l’étage I de Berg et donc à proximité du site d’injection isotopique lorsqu’il est réalisé en péritumoral. Dans les cas de tumeurs très externes ou du prolongement axillaire, il peut donc être utile de décaler le site d’injection soit en péri-aréolaire, soit plus interne afin d’éviter cet écueil.
• • Le nombre de GS prélevés : le taux de faux négatifs semble plus important lorsqu’un seul GS a été prélevé [6]. Cependant, le nombre de GS prélevés et analysés est le plus fréquemment de 1 ou 2. Lorsqu’ils sont fixants, les troisième, voire quatrième ou cinquième GS peuvent être atteints [3], d’où l’importance de prélever tous les GS fixants de manière significative (> 10 % du plus fixant), de palper le creux axillaire et d’établir une corrélation avec la scintigraphie préopératoire si elle est réalisée.
• • Plusieurs points restent débattus sur l’impact de la procédure :
  • - l’obésité semble accroître le risque d’échec d’identification, de même qu’un âge élevé [5], sans conséquence établie sur le taux de faux négatifs ;
  • - la fiabilité de la procédure sur des tumeurs bi ou plurifocales n’est pas démontrée, même si certaines études apportent des chiffres similaires aux autres cas [20] ;
  • - le site d’injection du colorant et de l’isotope , en péritumoral ou en périaréolaire, en intra ou en sous-dermique par rapport à une injection profonde, ne fait pas l’objet d’un consensus [3, 16], de même que la réalisation d’une tumorectomie préalable [5, 21].

Quels sont les risques carcinologiques de la procédure en cas de faux négatifs ?

• • La sous-stadification en ignorant une atteinte ganglionnaire axillaire peut entraîner l’omission d’une chimiothérapie adjuvante à tort. Cependant, compte tenu des critères actuellement utilisés, en dehors de l’atteinte ganglionnaire pour indiquer une chimiothérapie adjuvante, ce risque apparaît très faible (inférieur à 2 patientes pour 1000) [22].
• • Le risque de ne pas réaliser de radiothérapie au niveau sus-claviculaire et CMI a été évalué respectivement à 1,3 % et à moins de 9 patientes pour 1000 [22].
• • Le risque de récidive axillaire apparaît également très faible [23, 24].

Bénéfices

L’étude de quelques ganglions par rapport à un nombre important de ganglions, généralement au moins 10 prélevés lors d’un curage axillaire, a permis d’appliquer des techniques d’analyse plus fines et plus performantes. L’analyse standard d’un ganglion du creux axillaire est habituellement pratiquée sur la coupe en deux (en bivalve) du ganglion.

L’analyse des GS peut être réalisée par des coupes sériées en coloration standard (HES) : l’espacement et le nombre de coupes par ganglion restent discutés.

Lorsqu’aucune métastase n’a été détectée sur ces coupes sériées, une étude en immuno-histochimie peut être réalisée afin de détecter une atteinte ganglionnaire de petite taille et, le plus fréquemment, une micrométastase correspondant à une taille inférieure ou égale à 2 mm.

Il a été bien montré que ce type d’analyse permettait d’augmenter le taux de ganglion envahi détecté d’une proportion de 9 à 33 % [25-27].

Cependant, la recherche en particulier des micrométastases a un coût non négligeable en achat de réactifs, en temps de technicien et médecin. L’objectif actuel d’identifier des micrométastases a permis de préciser les techniques d’analyse qui ne sont cependant pas univoques, ne font pas l’objet de consensus et posent des problèmes importants de coût économique. Le nombre de coupes par ganglion habituellement réalisé est de 6 au minimum ou plus jusqu’à épuisement du ganglion avec un espacement de 150 microns.

La valeur pronostique de ces micrométastases ganglionnaires n’est cependant pas clairement établie dans la mesure où les résultats des études rapportées sur l’impact pronostique divergent. Il semble cependant que, en dehors des cas de « simples » cellules isolées au sein du ganglion, la présence des micrométastases soit un facteur de gravité par rapport à l’absence d’atteinte ganglionnaire [22]. L’intérêt pratique réel actuel est d’indiquer un curage axillaire systématique complémentaire dans la mesure où une atteinte des ganglions non sentinelles est observée dans 18 % des cas sur un collectif de la littérature (127/705) et dans 13,4 % dans une étude multicentrique (94/700 cas). La réalisation d’une analyse en immunohistochimie permet de détecter un nombre plus important de micrométastases (44,6 % : 312/700 dans une étude multicentrique) ; le taux d’atteinte des ganglions non sentinelles en cas de micrométastase détectée par immunohistochimie seule a été dans cette étude de 9,9 % (31/312) et de 11,4 % (49/431, de 0 à 25 %) dans 14 séries de la littérature. En l’absence de recherche de ces micrométastases et donc de curage axillaire après leur détection, le taux de faux négatifs du ganglion sentinelle serait augmenté d’une proportion de près de 10 %. Ces éléments justifient actuellement, dans l’attente des résultats des essais randomisant le curage axillaire ou son omission en cas de ganglion sentinelle envahi, leur recherche précise, y compris par immunohistochimie afin de réduire au maximum le taux de faux négatifs. L’utilité pronostique des micrométastases ganglionnaires devra être étudiée plus précisément en relation avec les autres facteurs pronostiques classiques et éventuellement plus récents (protéomique, génomique, autres récepteurs) et les prélèvements médullaires à la recherche de micrométastases médulaires.

L’utilisation de la procédure du GS pose la question de la performance de la biopsie extemporanée (BE) du ou des GS, dont l’apprentissage doit être réalisé comme celui de l’analyse anatomopathologique définitive, afin de réaliser le curage axillaire chaque fois que possible dans le même temps opératoire lorsqu’il est indiqué en dehors de la période d’apprentissage. La BE par des coupes à congélation n’est habituellement réalisée que sur des ganglions supérieurs à 5 mm afin de ne pas perdre de matériel pour l’analyse définitive. Les équipes utilisent de plus en plus fréquemment des techniques cytologiques, plus rapides (voire moins coûteuses) mais qui nécessitent un apprentissage et un entraînement spécifiques. L’étude peut être réalisée par apposition sur lames ou « grattage » du ganglion et étude sur lame. Cette dernière technique semble avoir un rendement légèrement supérieur. Il faut cependant rappeler que le taux d’échec d’identification d’une atteinte ganglionnaire en BE est élevé en cas de micrométastase.

La diminution des séquelles fonctionnelles et l’amélioration de la qualité de vie représentent les objectifs majeurs de cette technique. Les séquelles du curage axillaire ont été diversement appréciées, avec des variations liées au type d’étude, aux critères d’analyse des séquelles et au délai d’évaluation par rapport au geste chirurgical. Les principales séquelles rapportées sont le lymphœdème du membre supérieur dans 10 à 41 % des cas, les douleurs (10 à 40 %), les troubles de la sensibilité du membre supérieur (58 à 81 %), la gêne à la mobilité (17 à 32 %) [28-31].

Les séquelles sont toutes globalement diminuées de manière significative et importante après prélèvement du ganglion sentinelle seul par rapport à la pratique combinée d’un curage axillaire dès la première année postopératoire [32-39]. L’amélioration de la qualité de vie globale a également été rapportée, sans retentissement cependant sur les scores de dépression [39]. Cette évaluation doit cependant être réalisée par les médecins mais aussi et surtout par les patientes, dans la mesure où il existe des discordances entre les deux évaluations avec une sous-estimation des séquelles par les médecins [39].

La réalisation d’un curage axillaire différé après un prélèvement ganglionnaire sentinelle est couramment plus « difficile » que le curage axillaire d’emblée du fait de la réaction inflammatoire et cicatricielle secondaire à la dissection initiale du creux axillaire pour prélever les GS.

Ces constatations pourraient laisser supposer des séquelles plus importantes après un curage axillaire secondaire. L’évaluation des séquelles à un an postopératoire n’a cependant pas mis en évidence d’effet délétère du curage réalisé dans un deuxième temps opératoire [39]. Ces conclusions doivent être confirmées sur un effectif plus important et étayées avec un recul plus important de 2 ans au moins par rapport au geste chirurgical.

Indications

L’indication de la procédure du GS reste très dépendante des équipes pour les stades cliniques T2, généralement inférieurs ou égal à 30 mm. Lorsque la tumeur invasive mesure plus de 30 mm, la réalisation d’un curage axillaire systématique reste discutée. Dans notre pratique et pour ces cas, le curage axillaire a été systématique avec un taux de faux négatifs de 1,4 %.

Le débat reste donc ouvert pour réaliser ou non un curage axillaire systématique en cas de tumeur invasive de plus de 30 mm en anatomopathologie définitive et en cas de tumeur clinique T2 de plus de 30 mm.

Cependant peu d’études sont rapportées sur ces « grosses » tumeurs et le rapport bénéfice/coût de la procédure ne semble pas être raisonnable au-delà d’une taille de 40 à 50 mm.

Dans le même esprit, la procédure du GS a été évaluée dans quelques études en cas de chimiothérapie néoadjuvante, posant la question de la fiabilité de la procédure du GS et du moment de sa réalisation avant ou après chimiothérapie dans le cadre d’essais thérapeutiques.

À l’opposé, les indications de la procédure du GS ont été étendues aux carcinomes micro-invasifs et aux carcinomes canalaires in situ, en particulier diffus lorsqu’ils imposent une mastectomie [4, 40, 41]. Certains ont pu étendre l’indication aux mastectomies prophylactiques, du fait du risque de découverte de carcinome micro-invasif ou mini-invasif dans une très faible proportion de cas, pour éviter alors un curage axillaire.

La nécessité d’une exploration chirurgicale systématique reste cependant débattue et même remise en cause par certains pour les carcinomes in situ diffus imposant une mastectomie, pour les carcinomes micro-invasifs et les cancers de petite taille pT1a (≤ 5 mm) en anatomopathologie définitive. La question de la validité du GS après tumorectomie initiale avec une taille définitive de plus de 5 mm est donc de nouveau posée.

Conclusion

L’application de cette procédure en routine, sans curage axillaire systématique, est en passe de devenir progressivement un nouveau standard du fait des résultats de nombreuses études de fiabilité avec curage axillaire et d’une étude randomisée [24] (monocentrique et avec un faible recul). Les résultats des études randomisées en cours devront donc être publiés avant d’établir cette technique comme un nouveau standard. Les règles minimum de bonne pratique en routine ont cependant été précisées au cours de conférences de consensus en l’absence de preuve de niveau indiscutable (taux d’identification de 90 %, taux de faux négatifs ≤ 5 %, apprentissage de 30 cas évaluables au moins, identification par les deux techniques–colométrique et isotopique–combinées, indication pour les petites tumeurs cliniques T0 et T1.

L’absence de tout geste ganglionnaire chirurgical est en cours d’exploration du fait de l’incorporation de l’étage I de Berg dans les champs tangentiels de radiothérapie du sein, de même que l’absence de réalisation de curage axillaire même en cas d’atteinte des premiers relais ganglionnaires sentinelles.

De plus, la question est posée dans ce même esprit, de la pertinence du PET scanner à détecter une atteinte ganglionnaire au moins supérieure à 2 mm.

Il est cependant probable que la procédure du GS devienne un nouveau standard pour les prochaines années, sachant que la démarche d’évaluation, d’apprentissage et de qualité entreprise avec cette procédure représente un exemple en oncologie chirurgicale et plus largement multidisciplinaire.

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