ARTICLE
Auteur(s) :, Marie-Mélanie Dauplat, Frédérique
Penault-Llorca*
Département de pathologie, Centre Jean-Perrin, 58, rue
Montalembert, BP 392, 63011 Clermont-Ferrand
Depuis la généralisation du dépistage mammographique, les
pathologistes sont confrontés au spectre des proliférations
épithéliales canalaires et lobulaires, aux problèmes de leur
classification et de leur signification quant à la survenue
ultérieure d’une lésion invasive. Plusieurs concepts, qui
paraissaient établis, sont actuellement remis en cause. Ainsi, la
notion d’un continuum lésionnel de l’hyperplasie simple au
carcinome canalaire invasif (CCI) est battue en brèche et les
carcinomes lobulaires in situ, considérés comme des indicateurs de
risque, pourraient être en fait des précurseurs directs de
carcinomes lobulaires invasifs (CLI). Des entités morphologiques
comme les atypies planes, que l’on observe plus fréquemment depuis
la généralisation du dépistage mammographique, posent des problèmes
de prise en charge lorsqu’elles sont découvertes sur des biopsies.
De plus, il n’existe toujours pas de consensus pour le diagnostic
différentiel entre une hyperplasie atypique et un carcinome
canalaire in situ (CCIS) de bas grade. Enfin, les carcinomes
canalaires in situ semblent être une maladie hétérogène, de
morphologie et de pronostic variables. Nous allons aborder ces
différents points, à travers l’analyse des travaux les plus
récents, et présenter les controverses existantes et les
convergences d’opinion.
Lésions canalaires pré-invasives
L’évaluation des données de la littérature montre, depuis l’ère du
dépistage, une augmentation de l’incidence des carcinomes
canalaires in situ [1, 2] pour toutes les tranches d’âge à partir
de 40 ans [1]. Cette augmentation touche en particulier ceux de bas
grade et les femmes jeunes [3]. Cela entraîne des problèmes
diagnostiques et des incertitudes quant à la prise en charge
thérapeutique de ces lésions. Beaucoup d’auteurs s’accordent à dire
que les classifications actuelles ne sont pas idéales au point de
vue tant morphologique, qu’immunohistochimique ou génétique. Il
semble donc important d’envisager d’affiner les classifications
actuelles en intégrant les données génétiques récentes et les
données épidémiologiques.
Les proliférations épithéliales sont des lésions diverses tant
architecturalement que cytologiquement, ayant pour origine l’unité
ductulo-lobulaire terminale et s’étendant vers le mamelon. Elles
sont classiquement divisées en trois catégories :
l’hyperplasie canalaire simple ou floride (HCS), l’hyperplasie
canalaire atypique (HCA) et le carcinome canalaire in situ (CCIS).
Les atypies épithéliales planes constituent une entité que l’on
observe plus fréquemment depuis le développement des biopsies de
type mammotome pour lésions infracliniques. Il s’agit d’une lésion
potentiellement prénéoplasique qui se placerait entre les
hyperplasies épithéliales simples et l’HCA. L’idée d’un continuum
lésionnel entre ces différentes catégories, bien que séduisante si
l’on se réfère à la carcinogenèse du col utérin par exemple, semble
néanmoins actuellement assez simpliste, au vu des données
génétiques [2, 4, 5]
Hyperplasie canalaire simple
La plupart des auteurs considère que l’HCS ne présente pas
d’augmentation significative du risque d’apparition d’un carcinome
invasif permettant de la classer comme un précurseur (risque
relatif de 1,5 à 2) [2, 6]. Cependant, quelques études récentes
rapportent l’existence de remaniements génétiques dans ce groupe
[7, 8], principalement sous forme de perte de matériel
chromosomique (LOH) en 16q et 17p lorsque ces lésions sont
associées à des lésions d’HCA ou de CCIS. D’autres remaniements
sont décrits (16q, 9p, 13q), observés dans 0 à 15 % des HCS lorsque
l’on considère un seul locus et jusqu’à 37 % lorsque l’on en
considère plusieurs [8]. Cependant, la majorité des études [7, 9]
ne retrouve aucun remaniement dans les HCS. L’HCS exprime les
cytokératines 5, 6 et 903. Ce dernier phénotype d’expression n’est
pas retrouvé dans les HCA et les CCIS. Par contre, depuis les
études portant sur les phénotypes « basaux » et luminaux
de certaines tumeurs mammaires, nous savons que l’expression des
cytokératines 5 et 6 fait partie du profil d’expression des tumeurs
les plus agressives, portant le phénotype basal [10]. Ces tumeurs
pourraient avoir des lésions d’HCS comme précurseur direct.
Atypies épithéliales planes
La métaplasie cylindrique atypique ou atypie épithéliale plane
(AEP) est une entité récemment intégrée au paysage lésionnel des
anomalies infracliniques. Elle est définie par la présence, au sein
d’acini plus ou moins dilatés, de cellules en métaplasie
cylindrique comportant des atypies cytologiques et architecturales.
De nombreuses dénominations ont été utilisées dont celle de blunt
duct adenosis, mais aussi de clinging carcinoma [11, 12]. Ces
lésions surviennent dans l’arbre ductuloterminal. Des atypies
architecturales peuvent également être présentes. Le diagnostic
d’HCA doit être alors posé en précisant qu’il survient dans un
contexte de métaplasie cylindrique.
La signification clinique des AEP est encore incertaine. Mais un
certain nombre d’études ont montré que les lésions de métaplasie
cylindrique, avec ou sans hyperplasie et avec ou sans atypies
cytologiques, étaient observées avec une fréquence accrue à
proximité immédiate de lésions de carcinome in situ, plus
volontiers en association avec des lésions de bas grade, ou de
carcinome infiltrant de type tubuleux ou lobulaire [13]. Ces
observations ont permis de formuler l’hypothèse que le groupe
lésionnel « métaplasie cylindrique » pourrait être un
précurseur des lésions de carcinome in situ de bas grade. En
pratique, lorsque des AEP sont retrouvées sur des macrobiopsies et
qu’elles sont isolées, il faut dans un premier temps recouper le
bloc afin de rechercher d’autres lésions plus péjoratives (type HCA
ou CCIS). Certaines équipes [12] recommandent une exérèse
chirurgicale complémentaire. Dans notre expérience au centre
Jean-Perrin, la décision est prise en comité thérapeutique en
fonction des antécédents de la patiente et des aspects
radiologiques.
Hyperplasie canalaire atypique
L’HCA, qui était observée exceptionnellement avant l’ère du
dépistage, est présente sur 31 % des biopsies réalisées dans
un contexte de microcalcifications. Elle constitue un facteur de
risque relatif de 4 à 5, de 6 pour les femmes préménopausées et de
10 en cas d’antécédent familial au premier degré. Quatre à
22 % des femmes porteuses d’une HCA développeront un cancer
invasif dans un délai moyen de 8,3 ans [2, 6]. Les critères
diagnostiques diffèrent selon les auteurs et sont générateurs d’une
importante variabilité inter-observateurs. Il s’agit d’une lésion
présentant certains aspects architecturaux et cytologiques du CCIS
de bas grade ou tous ces aspects mais de petite taille. Selon Page,
l’atteinte ne doit pas excéder deux canaux séparés. Selon
Tavassoli, elle doit être inférieure ou égale à 2 mm [1-3, 6].
Cette notion de taille lésionnelle ou de lésion focale est souvent
difficile à apprécier sur une biopsie. D’un point de vue
immunohistochimique, il n’y a ni surexpression de l’oncogène HER2,
ni mutation de P53, ni expression des kératines de haut poids
moléculaire (CK5, 6, CK1/5/10/14). Par contre, il existe une
augmentation de l’expression de la cycline D1 dans 27 à 57 %
des cas [6, 13]. Selon des études génétiques, l’HCA présente des
pertes d’hétérozygotie semblables à celles observées dans les CCIS
de bas grade, sur les chromosomes 16q, 17p et 11q13 [2-7, 9]. Des
remaniements sont observés dans 0 à 12 % des HCA lorsque l’on
considère un seul locus et jusqu’à 42 % lorsque l’on en
considère plusieurs [14].
Carcinome canalaire in situ
Le CCIS représente 15 à 20 % des carcinomes mammaires. C’est
une pathologie unicentrique, avec un mode d’extension le plus
souvent continu, mais parfois discontinu surtout pour ceux de bas
grade avec des intervalles de tissu sain allant en moyenne de 5 à
10 mm [1-3, 15]. La mortalité due au CCIS est faible [3]. Le
pronostic dépend essentiellement de la qualité de l’exérèse qui
conditionne le risque de récidive locale [1, 3]. Les
classifications sont multiples, fondées sur l’aspect architectural,
l’aspect cytonucléaire ou la présence ou non de nécrose. Le
consensus de Philadelphie privilégie une classification en trois
grades, essentiellement fondée sur l’aspect nucléaire [1]. Les CCIS
de bas grade sont constitués d’une population cellulaire dotée de
noyaux monomorphes, à chromatine fine et sans nucléole. Les CCIS de
haut grade présentent un important pléiomorphisme nucléaire, avec
des nucléoles et des mitoses. Le grade intermédiaire correspond à
un aspect n’appartenant pas aux deux autres catégories. La présence
de nécrose doit être stipulée, mais son importance est discutée. La
polarisation cellulaire et l’architecture (cribriforme, papillaire,
solide, micropapillaire et comédo) doivent également être
signalées. Elles n’ont pas d’implication pronostique reconnue, bien
que la forme comédocarcinome appartienne au haut grade et que la
forme micropapillaire pure soit souvent étendue, multifocale et
multicentrique [1, 2, 6]. La taille de la lésion, la présence de
microcalcifications et le statut des marges sur pièce opératoire
doivent être précisés [1, 6]. Soixante-quinze pour cent des CCIS
expriment les récepteurs œstrogéniques. HER2 est surexprimé dans 30
% des cas, plus fréquemment dans les CCIS de haut grade. Il existe
une mutation de P53 dans 5 % des CCIS de bas grade et 40 % des CCIS
de haut grade. Les expression des cytokératines sont identiques
entre HCA et CCIS. De nombreuses altérations génétiques ont été
relevées. Grâce à la technique FISH (fluorescent in situ
hybridization), on observe, dans les lésions de CCIS des polysomies
des chromosomes 3 et 10 ainsi que des pertes au niveau des
chromosomes 1, 16 et 18. La CGH (comparative genomic hybridisation)
met en évidence des gains sur 1q, 5p, 6q, 8p, 7q, 19q, 20p, 20q et
Xq, ainsi que des pertes sur 2q, 5q, 6q, 8p, 9q, 11q, 13q, 14q,
16q, 17p et 22q. Ces anomalies sont communes aux carcinomes
invasifs et certaines sont communes aux lésions d’HCA (pertes sur
16q, 17p et 11q13) et d’HCS (16q,17p). On remarque que la perte de
16q est plus fréquente dans les formes de bas grade (CCIS de bas
grade, CCIS de grade intermédiaire et CCI tubuleux). Les pertes en
13q et les gains en 17q et 20q sont plus souvent rencontrés dans
les formes de haut grade (CCIS de haut grade et CCI de grades 2 et
3). HER2 est surexprimé dans 30 % des CCIS (surtout CCIS de haut
grade, à hauteur de 60 à 80 %). Enfin, la mutation de P53 est
rare dans les CCIS de bas grade, est présente dans 5 % des CCIS de
grade intermédiaire et dans 40% des CCIS de haut grade [2, 4, 6].
L’OMS recommande la classification en trois grades selon les
aspects nucléaires. Cependant, elle introduit une nouvelle
classification proposée par Tavassoli [3, 6](tableau 1)( Tableau 1 ). Cette classification réserve le
terme de carcinome pour les lésions invasives et préfère, pour les
lésions pré-invasives, la dénomination de ductal intra-epithelial
neoplasia (DIN). Elle s’inspire de celles déjà existantes pour le
col utérin et la prostate et permet d’éviter la dichotomie
cancer/non-cancer. Elle diminue l’impact psychologique généré par
le terme carcinome. Elle regroupe l’HCA et le CCIS de bas grade et
fait apparaître les atypies épithéliales planes. Elle a pour
ambition de diminuer les variations diagnostiques
inter-observateurs et d’éviter le surtraitement. Cette
classification a déjà évolué et est appelée à évoluer de nouveau en
accord avec les données des études moléculaires à venir [3, 6].
Elle est actuellement utilisée largement aux États-Unis et dans
quelques centres en Europe, dont le nôtre, en parallèle avec la
classification actuelle. Elle est par ailleurs très contestée car,
pour de nombreux auteurs, elle s’appuie sur l’idée d’un continuum
lésionnel dont l’existence est discutée et appelle différemment des
entités anciennes et déjà mal codifiées [2, 16, 17]. Certains
auteurs, comme Van de Vijver, considèrent que les preuves
scientifiques sont insuffisantes pour utiliser cette classification
et contestent même l’emploi de l’HCA. Ils préconisent un retour aux
anciennes classifications qui se limiteraient à l’hyperplasie et au
carcinome in situ, en attendant les bases génétiques, et
conseillent une prise en charge multidisciplinaire des dossiers
délicats [16]. Pour notre part, au centre Jean-Perrin, nous
utilisons actuellement les deux classifications (classique et DIN)
en parallèle, afin de voir si l’utilisation de la catégorie DIN1
entraîne une prise en charge différente des CCIS de bas grade
(chirurgie) et d’évaluer quelles sont les répercussions positives
pour les patientes (psychologiques, thérapeutiques).
Tableau 1 Classification OMS le concept de néoplasie
ductale intraépithéliale (DIN) [6]
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Terminologie traditionnelle
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Terminologie en néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire
(DIN : ductal intraepithelial neoplasia)
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Hyperplasie canalaire simple
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Hyperplasie canalaire simple (DIN bas risque)
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Atypie épithéliale plane (métaplasie cylindrique atypique)
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Néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire de grade 1A (DIN 1A)
(flat type)
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Hyperplasie canalaire atypique
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Néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire de grade 1B (DIN 1B)
(taille ≤ 2 mm)
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Carcinome canalaire in situ de bas grade
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Néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire de grade 1C (DIN 1C)
(taille > 2 mm)
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Carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire
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Néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire de grade 2 (DIN
2)
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Carcinome canalaire in situ de haut grade
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Néoplasie intraépithéliale d’origine canalaire de grade 3
(DIN3)
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Néoplasies lobulaires
Actuellement, les lésions lobulaires regroupées sous le terme de
néoplasies lobulaires font l’objet de controverses. Leur
terminologie et leur classification sont contestées [16, 18-20].
Certaines critiques sont pertinentes d’un point de vue
morphologique, d’autres permettent de mieux prendre en compte le
risque de survenue ultérieure d’un cancer invasif [6, 7, 9]. Il est
reconnu que les néoplasies lobulaires sont un indicateur de risque
de cancer invasif. Cependant, elles ne sont pas considérées comme
de véritables précurseurs. Certaines études remettent cette idée en
cause [21-23].
D’un point de vue épidémiologique, l’incidence des néoplasies
lobulaires (NL) augmente. Elle est difficile à évaluer car il
s’agit d’une lésion n’ayant classiquement pas de traduction
clinique, radiologique et même macroscopique. Son diagnostic est en
général posé incidemment à l’occasion d’une biopsie réalisée pour
une autre pathologie. Le dépistage de masse est en partie à
l’origine de cette augmentation, de même qu’un meilleur
échantillonnage des pièces et la multiplication des niveaux de
coupe. Son incidence varie de 0,5 à 3,8 % des biopsies [20, 24].
Les NL touchent les femmes de 40 à 50 ans, sont moins fréquentes
après la ménopause et surviennent environ 10 ans plus tôt que le
CCIS. Les lésions lobulaires sont multifocales dans 50 % des cas et
bilatérales dans 30 % des cas [21]. Cette dispersion rend la prise
en charge des lésions difficile. Histopathologiquement, les NL sont
définies par une prolifération cellulaire monomorphe, siégeant dans
les unités ductulolobulaires terminales. Les cellules sont petites,
rondes. Le cytoplasme renferme parfois une vacuole ou une
inclusion. Le rapport nucléo-cytoplasmique est élevé. Les noyaux
sont ronds, à chromatine homogène, sans nucléole visible. Les
mitoses, la nécrose et les calcifications sont rares. Il existe une
perte de la cohésion cellulaire. La prolifération comble
partiellement ou complètement les acinis et peut les distendre.
L’architecture glandulaire est respectée. Une diffusion pagétoïde
des cellules néoplasiques dans les canaux est fréquente. Cet aspect
a été qualifié de type A. Des noyaux plus volumineux, correspondant
au type B, ont été décrits, de même que des formes à cellules en
bague à chaton. Enfin, il existe une forme dite
« pléiomorphique » caractérisée par des atypies
cytonucléaires plus marquées, avec des noyaux très volumineux
souvent nucléolés, volontiers associée à des mitoses, de la nécrose
centrale et des calcifications. Le type A et le type B restent
descriptifs et n’impliquent pas de différence en termes pronostique
ou prédictif. Les formes pléiomorphiques et en bague à chaton
seraient plus agressives et méritent d’être mentionnées [20,
24].
Plusieurs classifications ont été proposées. L’OMS reconnaît le
terme de néoplasie lobulaire [24]. Cette dénomination permet
d’éviter le terme de carcinome in situ, lourd de signification
thérapeutique et psychologique, pour une lésion qui est considérée
comme un indicateur de risque. Elle permet également de gommer les
variations diagnostiques inter-observateurs (avec jusqu’à 95 %
d’accord diagnostique). De plus, une étude génétique montre que ces
différentes lésions sont porteuses des mêmes altérations génétiques
(perte de matériel chromosomique sur 16p, 16q,17p et 22q, ainsi
qu’un gain sur 6q) [24, 25] et seraient donc à un même stade
d’évolution. Cependant, ce terme recouvre une importante
hétérogénéité lésionnelle morphologique. Certains auteurs proposent
donc de différencier l’HLA et le CLIS [20, 26].
Ces deux entités ont une définition histologique distincte et un
risque de survenue d’un cancer invasif différent. Lorsque plus de
la moitié des acini d’une unité est comblée et distendue par les
cellules néoplasiques (avec au moins 8 cellules sur le diamètre
d’un acinus), le diagnostic de CLIS peut être porté. Si les acini
sont en partie envahis, non ou peu distendus, avec une lumière
encore visible, ou si moins de la moitié des acini d’une unité sont
envahis, il s’agit d’une HLA. Cette classification a l’avantage de
séparer l’HLA et le CLIS. En effet, ce dernier présente un risque
de cancer invasif deux fois plus élevé que l’HLA. Mais, se pose le
problème de la variabilité inter-observateurs du fait que le degré
de distension des acini, considéré comme un des critères
discriminatifs, est quantitatif et subjectif [20, 26]. Tavassoli et
al. [24] ont proposé une classification LIN (lobular
intra-epithélial neoplasia) (tableau 2)( Tableau
2 ), divisée en trois grades, fondée sur des critères
morphologiques et évolutifs : LIN1 correspond aux lésions
d’HLA sans distension des acini, LIN2 aux lésions d’HLA avec
distension des acini ou aux lésions de CLIS, LIN3 à des entités
particulières comme le type pléiomorphe, les lésions faites de
cellules en bague à chaton et celles avec une nécrose centrale.
Pour Tavassoli et al., le risque de cancer invasif augmente avec le
grade. Les lésions entrant dans la catégorie LIN3 sont plus
agressives et souvent déjà associées à un carcinome infiltrant.
Elles justifient donc une prise en charge différente impliquant la
multiplication des plans de coupe histologique sur biopsie, une
zonectomie et des recoupes chirurgicales, voire une reprise en cas
de marges non saines [20, 26, 27]. Tavassoli et al. utilisent
actuellement une classification LIN simplifiée : LIN1 et LIN2
sont regroupées en LIN (et constituent environ 95 % des
lésions de néoplasie lobulaire dans la pratique courante) ;
LIN de haut risque regroupe les différentes entités morphologiques
de LIN3 : necrotic LIN, pleomorphic LIN, macro acinar LIN,
signet ring cell LIN [Tavassoli, communication personnelle].
Lakhani [19] préconise le maintien du terme néoplasie lobulaire en
attendant la validation d’une classification plus détaillée
s’appuyant sur des données morphologiques et moléculaires. Le
besoin d’une classification précise des NL est d’autant plus
justifié que de récentes études tendent à montrer que les lésions
lobulaires seraient d’authentiques précurseurs de lésions
invasives. Dix à 20 % des patientes porteuses de néoplasie
lobulaire développent un carcinome invasif 15 à 25 ans plus
tard. Selon les données actuelles, le carcinome invasif peut
survenir dans le sein homolatéral ou controlatéral et peut être de
type canalaire ou lobulaire. D’après Page et al. [21], le cancer
est préférentiellement homolatéral avec une localisation comparable
à celle de la néoplasie lobulaire antérieurement diagnostiquée. Il
persiste un risque pour le sein controlatéral mais il est moindre.
Le cancer invasif présente souvent un aspect histologique et
cytologique similaire à celui des néoplasies lobulaires et les deux
lésions coexistent fréquemment [21]. En fait, ces observations
concernent principalement les aspects de LIN3. Certaines
altérations moléculaires sont communes aux néoplasies lobulaires et
au carcinome lobulaire invasif : perte d’hétérozygotie sur les
chromosomes 17p,17q et 16q [21], gain en 1q, perte d’hétérozygotie
en 16q [24]. Enfin, tout comme au niveau des néoplasies lobulaires,
les formes invasives sont souvent négatives après immunomarquage
par l’anticorps anti-E-cadhérine. Ces différentes constatations
sont en faveur du fait que les lésions de néoplasie lobulaire sont
non seulement des indicateurs de risque mais aussi des précurseurs
de cancer invasif. Elles vont à l’encontre de l’idée d’un risque
équivalent pour les deux seins. Ce risque existe, mais est
prépondérant pour le sein homolatéral [19-21]. Page et al. [21]
suggèrent un modèle thérapeutique fondé sur la réduction
chirurgicale de tissu mammaire permettant un résultat esthétique
acceptable et une diminution satisfaisante du risque.
Tableau 2 Classification des lésions lobulaires en LIN
(lobular intraepithelial neoplasia) [24]
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Grade
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Description
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Équivalent
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LIN1
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Remplacement partiel ou complet, ou déplacement des cellules
épithéliales normales des acini à l’intérieur de un ou plusieurs
lobules par la prolifération de cellules généralement uniformes,
qui peuvent remplir, mais non distendre, les lumières acineuses
atteintes, comparé aux acini adjacents non atteints.
|
HLA
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LIN2
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Prolifération plus abondante de cellules identiques remplissant et
distendant certains ou tous les acini. Les bordures acineuses
restent distinctes et séparées avec persistance de stroma entre les
différents acini. Quelques lumières acineuses résiduelles peuvent
persister.
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HLA ou CLIS
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LIN3
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Type 1. Prolifération de cellules identiques, mais parfois des
cellules plus atypiques peuvent prédominer. Un paramètre important
est le degré massif de distension des acini de telle façon que les
acini peuvent apparaître confluents. Le stroma interacineux est
rarement visible (macroacinar LIN)
|
CLIS
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Type 2. Cellules proliférantes de type « bague à chaton »
ou pléiomorphe. Dans ce cas-là, une distension acineuse importante
peut ne pas être présente (signet ring cell LIN, pleomorphic
LIN).
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Type 3. Distension acineuse avec nécrose centrale (necrotic
LIN)
|
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Conclusion
On l’aura compris, le doute pour les pathologistes concerne
essentiellement la frontière entre l’hyperplasie atypique et les
lésions de carcinome canalaire in situ de bas grade.
Constituent-elles une seule et même lésion ? Comment les
prendre en charge ? L’idée de Tavassoli à travers la
classification DIN est de regrouper ces deux entités (avec les AEP)
sous la même dénomination (DIN1) et de considérer la taille des
lésions pour la prise en charge thérapeutique. Elle présente
l’avantage de ne plus prononcer le mot « cancer » pour
des lésions pré-invasives. Un des points les plus contestés de
cette classification DIN est de considérer l’HCS comme une lésion
pré-invasive. Cependant, les résultats récents des études
génétiques montrent que des altérations retrouvées dans les CCIS ou
les cancers invasifs sont déjà présentes dans les HCS.
Pour les lésions de NL, si la classification LIN apparaît plus
consensuelle que la classification DIN, il convient néanmoins
d’être prudent avant d’adopter une prise en charge plus lourde, en
particulier pour les LIN3, et d’attendre la validation de ces
différentes hypothèses par des études moléculaires.
Les techniques de microdissection et d’analyse multiparamétrique
par DNA arrays devraient rapidement nous donner des indications
permettant de mieux classer et donc de mieux traiter les lésions
mammaires pré-invasives.
Remerciements
Les auteurs remercient le professeur F. Tavassoli pour ses conseils
lors de la relecture du manuscrit.
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