ARTICLE
Auteur(s) :, Jean-Philippe Spano1, David
Khayat1, Thierry Delozier2
1Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 43 bd de
l’Hôpital, 75013 Paris
2Centre François Baclesse, Caen
Depuis plus de vingt ans, le tamoxifène a largement démontré qu’il
était le traitement de référence en matière d’hormonothérapie
adjuvante chez des patientes atteintes de cancer du sein
hormonosensible [1]. Prescrit pendant 5 ans, il réduit d’un tiers
le risque de récidive après 5 ans, comparativement à l’absence
d’hormonothérapie adjuvante [2]. Cependant, il garde une action
complexe, une activité agoniste non négligeable et un profil de
toxicité connu (augmentation du risque de cancer de l’endomètre et
de thrombophlébite) et un certain nombre de patientes peuvent
développer une résistance, source de récidive, ce qui pose un
problème clinique majeur [3].En situation métastatique, les
inhibiteurs de l’aromatase (IA) de troisième génération ont montré
leur efficacité dans des tumeurs qui progressaient sous tamoxifène.
Ils ont donné les mêmes résultats que l’aminoglutéthimide et les
progestatifs [1-8]. Ils ont par la suite démontré, par rapport au
tamoxifène, leur équivalence en termes de tolérance et leur
supériorité en termes d’efficacité [8, 9]. De nombreux essais
cliniques sont en cours en situation adjuvante dont certains
ont déjà été publiés. Notre objectif est de rappeler le rationnel
d’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase de troisième
génération en situation adjuvante et d’exposer les données
actuelles issues des principaux essais cliniques publiés chez des
patientes ménopausées. En effet, le manque de données sur
l’utilisation des IA en situation adjuvante chez des patientes
préménopausées ne permet pas d’aborder le sujet dans cet article.
Rationnel d’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase
L’aromatase, enzyme de la famille du cytochrome P450, est retrouvée
dans le placenta et les cellules de la granulosa des follicules
ovariens et au sein des lésions tumorales mammaires, mais aussi, à
des concentrations inférieures, dans la graisse, le foie, le muscle
et le sein normal [10, 11]. Une des plus importantes données repose
sur la concentration d’estradiol dans le tissu tumoral qui peut
atteindre des taux dix fois supérieurs aux taux plasmatiques, chez
des patientes ménopausées, probablement en raison de la présence de
l’aromatase intratumorale [12]. Quelques données biologiques
semblent montrer que l’activité de l’aromatase intratumorale
pourrait prédire la réponse aux inhibiteurs de l’aromatase [13]
mais de plus larges études clinicobiologiques sont nécessaires pour
le confirmer.
Parmi les inhibiteurs de l’aromatase (IA) de troisième
génération, on distingue les inhibiteurs de type I, stéroïdiens,
analogues de l’androstènedione, substrats de l’aromatase, liés de
façon covalente et irréversible au site catalytique de l’enzyme. Le
formestane (Lentaron®) et l’exémestane
(Aromasine®) appartiennent à cette famille. Les
inhibiteurs de type II, non stéroïdiens, sont des dérivés azolés ;
ils comprennent l’anastrozole (Arimidex®) et le
létrozole (Femara®). L’anastrozole, le létrozole et
l’exémestane sont administrés par voie orale et dotés de propriétés
pharmacocinétiques communes, avec une demi-vie de près de 48 heures
(celle de l’exémestane est de l’ordre de 27 heures). Des
interactions pharmacocinétiques existent entre certains IA et le
tamoxifène ; à titre d’exemple, l’aminoglutéthimide possède une
activité d’induction sur le cytochrome P450, elle-même responsable
d’une diminution des taux sériques du tamoxifène [14]. En revanche,
les taux d’anastrozole et de létrozole sont réduits (de l’ordre de
27 et 37 % respectivement) lorsqu’ils sont administrés avec le
tamoxifène ; il ne semble pas exister d’interférence avec les taux
sériques d’estradiol. Ces données sont conformes aux données
cliniques de l’essai ATAC, qui a rapporté l’absence de bénéfice
d’une association concomitante de tamoxifène et d’anastrozole [15,
16].
Par rapport à l’aminogluthétimide, les IA de troisième
génération se sont révélés beaucoup plus puissants en termes
d’activité préclinique et, de ce fait, sont responsables d’un
effondrement du taux sérique d’estrogènes circulants (le niveau
moyen d’inhibition est supérieur à 97 % comparé à 90 % pour
l’aminoglutéthimide) [17]. Ces résultats se retrouvent dans les
essais cliniques, y compris ceux qui étudient les inhibiteurs de
deuxième génération comme le fadrozole [18]. Bien que leur
tolérance clinique à court terme soit remarquablement bonne, les IA
ont des effets secondaires à long terme, qui sont détaillés dans un
chapitre spécifique.
Place des IA en situation adjuvante chez des patientes
ménopausées atteintes de cancer du sein
En dépit de son efficacité significative sur le risque de récidive
du cancer du sein et sur la diminution de la mortalité par cancer,
le tamoxifène présente des limites en termes d’efficacité et de
toxicité à long terme (développement de résistance) et de toxicité
en cours de traitement. Il existe indubitablement une place pour le
développement de nouvelles molécules et les IA, en particulier ceux
de troisième génération, deviennent incontournables. Les premiers
essais en situation adjuvante avec l’aminoglutéthimide remontent à
vingt ans mais leurs effectifs étaient faibles ; cependant,
ils avaient d’ores et déjà montré une diminution précoce du risque
de récidive ou de décès, qui disparaissait au cours du temps [19].
La comparaison traitement séquentiel, aminoglutéthimide puis
tamoxifène versus tamoxifène seul a montré une tendance à
l’allongement de la survie des patientes traitées [20] en faveur de
l’aminoglutéthimide. Quoi qu’il en soit, la tolérance de
l’aminoglutéthimide était très médiocre et il devenait nécessaire
de développer de nouvelles molécules plus efficaces et moins
toxiques.
Envisager l’utilisation des IA de troisième génération en
situation adjuvante chez des patientes ménopausées atteintes de
cancer du sein mérite de poser plusieurs questions stratégiques
dont la plupart restent actuellement sans réponse : 1) Quelle
est la meilleure stratégie d’utilisation des IA durant 5 ans : un
traitement exclusif ou un traitement séquentiel avec le tamoxifène
et dans quel ordre ? 2) Faut-il poursuivre l’hormonothérapie
au-delà de 5 ans, après 5 ans de tamoxifène, après 5 ans d’IA,
après 5 ans de traitement séquentiel ? 3) Existe-t-il des
critères de choix entre le tamoxifène et les IA et existe-t-il une
population spécifique qui répondrait de manière optimale à tel ou
tel IA ? 4) Quelle est la tolérance à long terme des IA et
comment l’évaluer et l’améliorer ?
Actuellement, plus de dix études sont en cours ou ont déjà été
publiées (environ 40 000 patientes traitées dans le monde) ;
elles pourront répondre à ces questions [21]. La plus large
des études publiées est l’étude ATAC (n = 9 366) conduite par Baum
et al. [16] dont l’objectif principal portait sur la survie sans
récidive de patientes ménopausées, atteintes de cancer du sein de
stade précoce, traitées en situation adjuvante. Elle a consisté à
comparer trois bras : tamoxifène seul versus anastrozole seul
versus la combinaison des deux. Avec un recul de 47 mois,
l’anastrozole a démontré une supériorité significative sur le
tamoxifène en termes de survie sans récidive (86,9 % versus 84,5 %,
p = 0,03) et une réduction significative du risque de cancer
controlatéral, en particulier chez les patientes avec des
récepteurs hormonaux positifs (n = 20 versus n = 35, odds ratio =
0,56, IC95% = 0, 32-0,98, p = 0,04). Cependant, l’anastrozole n’a
pas montré de supériorité significative sur les deux autres bras
chez les patientes atteintes d’un cancer du sein non
hormonosensible avec un envahissement ganglionnaire de plus de 4
ganglions ou avec des antécédents de chimiothérapie adjuvante. En
revanche, la combinaison anastrozole-tamoxifène n’a montré aucune
supériorité par rapport au tamoxifène seul et a une efficacité
inférieure à celle de l’anastrozole seul. Une des explications
avancées est la saturation des récepteurs aux estrogènes libres par
le tamoxifène avec le maintien d’une activité agoniste partielle.
Ainsi, le complexe tamoxifène-récepteur n’est plus réactif à la
diminution importante des estrogènes circulants induite par
l’anastrozole [21].
La dernière analyse de la tolérance a confirmé les données de
l’analyse préliminaire dont le recul était de 33 mois [22],
montrant une incidence significativement inférieure dans le bras
anastrozole par rapport au bras tamoxifène, du cancer de
l’endomètre (p = 0,007), de la survenue de saignements vaginaux (p
= 0,001), de troubles cérébrovasculaires (p < 0,001), de
thrombophlébites (p < 0,001) et de bouffées de chaleur (p <
0,001). En revanche, la survenue d’événements osseux et de
fractures s’est révélée plus fréquente dans le bras anastrozole. La
proportion de patientes qui ont suspendu leur traitement s’est
révélée plus importante dans le bras tamoxifène (28,3 %) et dans le
bras combinant (29,4 %) que dans le bras anastrozole (24,1 %) en
raison des effets secondaires. Au total, le profil de tolérance de
l’anastrozole reste très favorable par rapport à celui du
tamoxifène si on omet les différences d’incidences des arthralgies
et des fractures, moins fréquentes avec le tamoxifène (cf. infra).
Ainsi, l’anastrozole représente une alternative au tamoxifène en
situation adjuvante chez des patientes ménopausées atteintes de
cancer du sein avec des récepteurs hormonaux positifs ; grâce
à ces données, il bénéfice depuis novembre 2003 d’une autorisation
de mise sur le marché (AMM) en France pour ces patientes.
Puisque la supériorité d’un inhibiteur de l’aromatase de
troisième génération sur le tamoxifène est démontrée, le
remplacement en cours de traitement du tamoxifène par un inhibiteur
de l’aromatase de troisième génération pourrait augmenter les taux
de guérison ou du moins les taux de survie sans récidive.
C’est aussi la question posée par l’essai IES [23]. Cet essai
randomisé en double aveugle a été mené pour définir si, après 2 à 3
ans de tamoxifène, le changement pour de l’exémestane apportait un
bénéfice par rapport à la poursuite du tamoxifène pour la durée
restante du traitement, au total 5 ans. Les femmes traitées pour un
carcinome infiltrant du sein, avec des récepteurs hormonaux
positifs ou inconnus, pouvaient être incluses dans l’essai au cours
de leur troisième année de tamoxifène à titre adjuvant. Après
randomisation, un traitement leur était attribué en double
aveugle : exémestane ou tamoxifène jusqu’à la cinquième année.
Au moment de la randomisation, la majorité des patientes (97 %)
recevaient 20 mg de tamoxifène. L’objectif principal de l’essai
était la survie sans récidive. Au total, 4 742 femmes ont été
incluses dans 37 pays. En France, 29 centres ont inclus 398
femmes. Avec un recul médian de 30,6 mois, la seconde analyse
intermédiaire dénombre 449 événements (rechute locale ou
métastatique, cancer controlatéral ou décès) : 183 dans le
groupe exémestane et 266 dans le groupe tamoxifène. Le hazard ratio
est de 0,68 en faveur de l’exémestane (p = 0,00005), équivalent à
une réduction de 32 % du risque de récidive. La différence absolue
de survie sans récidive à 3 ans est de 4,7 %. L’analyse de certains
sous-groupes permet de montrer que l’efficacité de l’exémestane est
liée à la présence des récepteurs d’estradiol, qu’elle est
conservée quels que soient les récepteurs de la progestérone et
l’envahissement ganglionnaire, y compris avec plus de 4 ganglions
envahis. Sur les 199 décès observés, 93 sont survenus dans le
groupe exémestane et 106 dans le groupe tamoxifène. Les courbes de
survie ne diffèrent pas de façon significative. Les effets
secondaires observés dans le groupe exémestane étaient des
arthralgies (5,4 %) et des diarrhées (4,3 %). Le tamoxifène était
associé à des symptômes gynécologiques (9,0 %), des saignements
vaginaux (5,6 %), des crampes musculaires (4,4 %) et des accidents
thrombo-emboliques (2,4 %). Les fractures ont été rapportées plus
fréquemment avec l’exémestane mais de manière non significative
(3,1 % contre 2,3 % ; p = 0,08). Onze cancers de l’endomètre
ont été observés chez les femmes qui poursuivaient le tamoxifène et
5 chez celles qui recevaient exémestane. Avec 9 cancers
controlatéraux contre 20, l’exémestane réduit de manière
significative le risque de cancer controlatéral de 56 % (p =
0,038). Les autres cancers (hors cancer du sein) ont également été
plus fréquents dans le bras tamoxifène et de manière significative
(53 versus 27 ; p = 0,003). Cet essai porte sur une population
importante ; au moment de l’analyse, 92 % des femmes ont
terminé le traitement étudié. Les résultats semblent montrer
l’intérêt d’échanger le tamoxifène pour l’exémestane. Ils ne
répondent cependant pas à la question de la durée optimale de
l’hormonothérapie adjuvante.
À l’instar de l’essai IES, l’étude de Boccardo et al. [24],
présentée en 2003 à San Antonio, a comparé deux bras de traitement
chez des patientes ménopausées traitées par tamoxifène pendant 2 à
3 ans : un bras consistait en la poursuite du tamoxifène
pendant 2 à 3 ans alors que l’autre bras comportait
l’administration d’anastrozole pendant le reste des 5 années
d’hormonothérapie adjuvante. Les objectifs comportaient les taux de
récidive, la survenue d’un deuxième cancer primitif (incluant un
deuxième cancer du sein) et les taux de mortalité. Après un suivi
médian de 36 mois, la probabilité relative de survie sans
progression était de 0,35 en faveur du bras anastrozole (p = 0,
002), de même que la probabilité relative de survie sans événements
de 0,36 (p = 0,0004). Cependant, les résultats de cette étude sont
encore préliminaires et les effectifs trop faibles pour pouvoir
dresser des conclusions définitives.
Ainsi deux études concordent pour montrer que la substitution du
tamoxifène par un inhibiteur de troisième génération réduit les
risques de rechute par rapport à la poursuite du tamoxifène pendant
5 ans. Ces études ne permettent pas de trancher entre traitement
séquentiel ou inhibiteur d’emblée.
L’étude BIG 1-98 (Breast International Group) compare quatre
groupes en double aveugle : tamoxifène pendant 5 ans versus
létrozole pendant 5 ans versus tamoxifène 2 ans suivi de létrozole
3 ans versus létrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans. Cet essai
en cours devrait nous permettre de choisir le meilleur traitement
adjuvant pendant 5 ans et d’apporter des informations
complémentaires sur l’administration d’un traitement séquentiel, en
termes d’efficacité et de tolérance. Si le tamoxifène n’est plus
l’hormonothérapie adjuvante de choix chez la femme ménopausée
opérée d’un cancer hormonosensible, que faut-il proposer aux femmes
qui terminent leur traitement adjuvant par tamoxifène ?
L’essai international MA17 [25] conduit par le NCIC (National
Institute of Canada’s Clinical Trial Group) avait comme objectif
l’évaluation en double aveugle de la survie sans récidive par
létrozole versus placebo chez des patientes ménopausées après 5 ans
de tamoxifène adjuvant pour cancer du sein (n = 5187). La grande
majorité des patientes (98 %) avaient une tumeur
hormonosensible ; pour les 2 % restants, le statut des
récepteurs était inconnu. Après la première analyse intermédiaire,
le comité d’experts a décidé de lever « l’aveugle » et de
faire connaître aux patientes le traitement reçu. En effet, après
un suivi médian de 2,4 ans, cette étude a démontré que le létrozole
allongeait de manière significative la survie sans récidive des
patientes par rapport au placebo. Les taux de survie sans récidive
estimés à 4 ans ont été de 93 % dans le groupe létrozole et de 87 %
dans le groupe placebo (p ≤ 0,001). Les résultats intermédiaires de
cette étude ont également montré que le létrozole diminuait de
manière significative le risque de cancer controlatéral (p =
0,00008) avec un bénéfice de 46 % par rapport au placebo. En
revanche, à ce jour, aucun bénéfice significatif en termes de
survie globale n’a été retrouvé. Sur le plan de la tolérance, des
effets indésirables ont été retrouvés de manière significativement
plus fréquentes tels que des bouffées de chaleur (47,2 % versus
40,5 %, p = 0,001), des arthralgies (21,3 % versus 16,6 %, p = 0,
001), des myalgies (11,8 % versus 9,5 %, p = 0,02), des douleurs
articulaires (5,6 % versus 3,5 %, p = 0,001) et des saignements
vaginaux (6 % versus 4,3 %, p = 0,01). La survenue d’événements
osseux comme l’ostéoporose n’a pas été diagnostiquée plus
fréquemment dans le bras létrozole (124 versus 97, p = 0,07) et le
nombre de fractures n’a pas été différent dans les deux bras. Au
total, chez des patientes ménopausées, le létrozole administré
après 5 ans de tamoxifène allonge significativement la survie sans
récidive par rapport à un placebo. L’étude MA17 est la seule étude
actuellement disponible qui mette en exergue un tel bénéfice.
Cependant, son arrêt prématuré ne nous permet pas de connaître la
durée optimale de ce type de traitement, ni d’évaluer le risque
d’effets secondaires à plus long terme.
Tolérance à long terme des IA de troisième génération
Les IA de troisième génération sont manifestement responsables d’un
faible nombre d’effets secondaires par rapport au tamoxifène,
relatifs à leur mode d’action plus spécifique. Dans les essais
randomisés menés en situation métastatique comparé au tamoxifène,
les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale, les douleurs
musculaires, les céphalées font partie des effets secondaires
communs aux trois IA précédemment décrits et sont d’importance
modeste [26-29]. Dans les essais adjuvants, on note surtout une
incidence significativement plus faible de cancers de l’endomètre
et de thrombophlébites mais une incidence supérieure d’événements
« musculo-squelettiques » chez les patientes traitées par
IA par rapport à celles traitées par tamoxifène. En raison de la
diminution très importante des taux d’estrogènes sériques par ces
IA de troisième génération, le risque « osseux » à long
terme, comme l’ostéoporose, devrait théoriquement augmenter.
Biologiquement, cela se caractérise par une augmentation des
marqueurs de résorption osseuse [29] et, cliniquement, par un
risque de fracture plus élevé [16]. Cependant, les effets de ces IA
de troisième génération sur l’os, les lipides et le système
cardiovasculaire pourraient différer d’un IA à l’autre, si l’on
tient compte de certaines données précliniques ou cliniques. A ce
titre, Goss et al. ont rapporté plutôt des effets positifs de
l’exémestane sur l’os et les lipides chez des modèles de rates
ovariectomisées [30]. Ils ont ainsi démontré une réduction
significative de l’ostéopénie et une augmentation significative du
volume osseux trabéculaire chez les femelles ovariectomisées et
traitées par exémestane par rapport au groupe témoin (ovariectomie
seule). Un essai en double aveugle, présenté au congrès de l’Asco,
avait comme objectif principal l’évaluation de la densité minérale
osseuse (DMO) chez des patientes ménopausées [31]. Il a évalué
ainsi la DMO de 128 patientes ménopausées, porteuses d’un cancer du
sein à faible risque de rechute (T1-2, grade 1-2, N0, récepteurs
hormonaux positifs ou inconnus) ou d’un carcinome in situ, sans
aucun traitement adjuvant préalable, randomisées selon deux groupes
traités pendant 2 ans par exémestane (25 mg/j) versus placebo.
L’étude a permis de conclure à une différence significative du taux
annuel de perte de DMO au niveau du col fémoral en faveur du bras
placebo (–1,48 % versus –2,72 %, p = 0,023). Aucune différence
significative sur le taux annuel de perte de DMO n’a été retrouvée
au niveau du rachis (-1,84 % versus 2,17 %). Au cours de cette
période de 2 ans, aucune différence significative du T-score n’a
été observée entre les deux bras par rapport au T-score initial de
base. Quant à l’évolution ostéoporotique des patientes traitées,
aucune différence significative n’a été observée entre les deux
bras. Au niveau lipidique, une réduction modérée mais significative
du taux de cholestérol HDL a été observée dans le bras exémestane
(-9 % après 2 ans). Au total, les résultats préliminaires de cette
étude de phase II qui porte sur 128 femmes doivent être interprétés
avec prudence, ce d’autant que ses résultats ne concordent pas avec
l’augmentation du nombre de fractures retrouvée dans l’essai IES
qui concerne 4742 femmes. En outre, le nombre de fractures est
augmenté dans les deux essais ATAC et IES et de manière non
significative dans l’essai IES. Par ailleurs, il faut noter que
certaines patientes T2N0RH+ ont été traitées par placebo, ce qui
aurait pu poser un problème éthique. Ces résultats mettent l’accent
sur l’intérêt de commencer un traitement par IA après avoir réalisé
une DMO de référence, utile au suivi ultérieur.
Le tamoxifène a démontré un effet protecteur sur la DMO mais
aucune donnée définitive à long terme n’est actuellement disponible
avec les IA de troisième génération. On peut espérer que
l’utilisation concomitante de biphosphonates permettra de réduire
le risque de fracture chez les femmes à risque ou devenues à risque
du fait du traitement [21, 32].
Un autre effet secondaire à long terme mérite d’être exploré au
cours des prochaines années : l’étude des facultés intellectuelles
des patientes traitées par IA de troisième génération, étant donnée
la présence significative de récepteurs aux estrogènes et
d’aromatase au niveau cérébral [33].
Conclusion
Il est maintenant démontré que les IA de troisième génération en
situation adjuvante allongent de manière significative la survie
sans rechute des patientes atteintes d’un cancer du sein
hormonosensible, par rapport au tamoxifène. Cependant, la meilleure
stratégie d’utilisation, IA seul pendant 5 ans ou de traitement
séquentiel, reste une question en suspens. Les résultats des
nombreux essais d’hormonothérapie adjuvante utilisant les IA de
troisième génération devraient nous aider sur le choix optimal
d’une hormonothérapie adjuvante.
Le profil de tolérance à court terme des IA est
significativement meilleur que celui du tamoxifène. Les résultats à
long terme des essais publiés ou en cours devraient nous permettre
de statuer définitivement sur le rôle potentiellement délétère sur
l’os et les lipides pour les patientes traitées par un IA seul ou
de manière séquentielle avec le tamoxifène.
Enfin, il reste à déterminer si toutes les femmes bénéficient du
traitement adjuvant par IA. L’analyse de marqueurs biologiques
comme l’EGFR (epidermal growth factor receptor), HER2 ou la
recherche d’une activité dans la tumeur pourraient à l’avenir nous
aider dans ce choix thérapeutique, comme le suggèrent les résultats
en faveur de l’utilisation des IA par rapport au tamoxifène, chez
des patientes traitées par hormonothérapie néoadjuvante pour un
cancer du sein sur-exprimant HER2 [34-36].
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