ARTICLE
Auteur(s) :, Abdellah Madani*,
Leila Benhmiddoune, Saadia Zafad, M’hamed Harif, Asmaa Quessar,
Said Benchekroun
Service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique, hôpital du 20
Août 1953, Casablanca, Maroc
Article reçu le 1 Mars 2004, accepté le 28 Octobre 2004
Le lymphome de Burkitt représente 30 à 40 % des lymphomes non
hodgkiniens (LNH) de l’enfant. Dans les régions équatoriales, il
représente 50 % des cancers de l’enfant [1] et plus de
70 % des LNH de l’enfant [2]. En zone équatoriale africaine,
il est décrit comme la forme endémique, se caractérise par une
prédominance de la localisation maxillaire avec une forte
association au virus d’Epstein-Barr (EBV) alors que la forme
sporadique observée en Occident se caractérise par une fréquence
des formes abdominales et la rareté de son association à l’EBV [1,
3].Le pronostic du LNH de Burkitt s’est considérablement amélioré
au cours des dernières décennies. Des résultats excellents ont été
rapportés dans les pays développés utilisant des protocoles
thérapeutiques intensifs et courts comme le protocole LMB de la
Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) ou le protocole
BFM allemand [4, 5].Dans les pays en voie de développement, la
prise en charge du LNH de Burkitt représente un véritable défi. Le
traitement selon les protocoles occidentaux nécessite des moyens
matériels et humains non disponibles. Le diagnostic tardif et les
difficultés d’un suivi prolongé compliquent la prise en charge et
l’évaluation à long terme des résultats thérapeutiques.Cette étude
a pour objectif d’évaluer 10 années d’expérience thérapeutique du
LNH de Burkitt selon le protocole LMB89 à Casablanca (Maroc).
Résultats
Quatre-vingt-quinze patients ont été colligés entre septembre 1990
et décembre 2000. Leurs caractéristiques sont rapportées dans le
tableau 1( Tableau 1 ). Leur
âge varie entre 8 mois et 18 ans, 2 sont âgés de moins de 3 ans. Il
existe une nette prédominance masculine. L’atteinte abdominale est
la plus fréquente (79 %) alors que l’atteinte maxillaire
exclusive n’est retrouvée que chez 4 patients. Le diamètre tumoral
des masses abdominales est supérieur à 10 cm chez 63 % des
patients. Le dosage des LDH a été réalisé chez 44 patients. Il est
supérieure à 2 fois la normale chez 77 % des patients dont
5/11 de stade II, 22/26 de stade III et 7/7 de stade IV. Un patient
ayant un stade I ganglionnaire cervical non réséqué a été traité
comme ceux du groupe B. Par ailleurs, un seul patient ayant eu une
invagination intestinale aiguë a été classé en stade II abdominal
et inclus dans le groupe A (tableau 1).
Le diagnostic repose sur l’étude cytologique d’un frottis de
ponction tumorale dans 60 % des cas, sur l’histologie dans
34,5 % et sur les deux dans 5,5 %. L’étude
immunohistochimique n’a été réalisée que chez 8 patients parmi les
38 ayant bénéficié d’une biopsie. Elle a confirmé la nature B de la
prolifération dans les 8 cas.
Tableau 1 Caractéristiques des patients et
répartition selon les stades et groupes pronostiques
|
Caractéristiques
|
Nombre (%)
|
|
|
Patients
|
95
|
|
|
Âge
|
8 mois-18 ans, Médiane 45 mois
|
|
|
Sexe : M/F
|
68/27
|
|
|
Site initial
|
|
- Abdomen
|
70 (73,5)
|
|
|
- Tête et cou
|
12 (12,5)
|
|
|
- Maxillaire
|
4 (4,5)
|
|
|
- Abdomen + maxillaire
|
5 (5,5)
|
|
|
- Adénopathies périphériques
|
2 (2)
|
|
|
- LAL3
|
3 (3)
|
|
|
- Os
|
2 (2)
|
|
|
- SNC
|
1 (1)
|
|
|
Stades
|
|
- I
|
1 (1)
|
|
|
- II
|
17 (18)
|
|
|
- III
|
60 (63)
|
|
|
- IV
|
17 (18)
|
|
|
Moelle osseuse
|
13 (14)
|
|
|
Moelle osseuse + SNC
|
4 (4)
|
|
|
Groupe
|
|
- A
|
1 (1)
|
1 stade II abdominal
|
|
- B
|
83 (87,5 %)
|
1 stade I non réséqué
|
|
|
16 stades II non abdominaux
|
|
|
60 stades III
|
|
|
6 stades IV SNC–, MO < 70 %
|
|
- C
|
11 (11,5 %)
|
7 MO ≥ 70 %, SNC–
|
|
|
4 MO et SNC+
|
Résultats thérapeutiques
Sur le plan thérapeutique, les patients sont considérés évaluables
s’ils sont suivis au minimum 24 mois après la fin du traitement.
Soixante-treize (76,8 %) sont considérés évaluables, 1 a été
traité selon le groupe A, 63 selon le groupe B et 9 selon le groupe
C.
Vingt-deux patients ne sont pas évaluables pour la réponse au
traitement car ils ont été perdus de vue en cours ou tôt après la
fin du traitement. Trois ont été perdus de vue après le COP, 8 en
cours d’induction, 7 en cours de consolidation et 4 après la fin du
traitement.
Les résultats thérapeutiques des patients évaluables sont
rapportés dans le tableau 2( Tableau 2 ).
Rémission
Cinquante des 73 patients évaluables (68,5 %) ont été mis en
rémission complète (RC). Un patient du groupe B en échec après le
CYM1 a été mis en RC après une cure de CYVE. Parmi les 4 patients
du groupe C avec atteinte neuroméningée initiale, 3 ont été mis en
RC.
Huit patients (11 %) sont considérés en échec du traitement
initialement programmé, 4 patients ont eu un traitement de seconde
ligne par des cures de CYVE, 1 a été mis en RC puis a présenté un
rechute et les 3 autres ont été considérés en échec du rattrapage.
Deux patients sont décédés d’évolutivité et les 2 autres ont été
perdus de vue en échec.
Tableau 2 Résultats thérapeutiques des patients
évaluables
|
Groupes
|
Stades
|
|
|
A
|
B
|
C
|
I
|
II
|
III
|
IVa
|
IVb
|
Total
|
|
Nombre
|
1
|
83
|
11
|
1
|
17
|
60
|
13
|
4
|
95
|
|
Évaluables
|
1
|
63
|
9
|
1
|
13
|
47
|
8
|
4
|
73
|
|
Rémission
|
1
|
43
|
6
|
1
|
12
|
29
|
5
|
3
|
50
|
|
Rechute
|
-
|
5
|
1
|
-
|
-
|
5
|
1
|
-
|
6
|
|
Échec
|
-
|
8
|
-
|
-
|
-
|
8
|
-
|
-
|
8
|
|
Décès toxiques
|
|
- En induction
|
-
|
13
|
3
|
-
|
2
|
9
|
4
|
1
|
16
|
|
- En rémission
|
-
|
-
|
2
|
-
|
-
|
-
|
-
|
2
|
2
|
|
EFS à 5 ans (%)
|
100
|
58
|
33
|
100
|
84
|
52
|
50
|
25
|
56
|
aStade IV sans atteinte du SNC.
bStade IV avec atteinte du SNC.
Rechute
Six patients mis en rémission première et 1 patient après
rattrapage par le CYVE ont rechuté. Sur les 6 patients, 1 était
traité selon le groupe C et a rechuté au niveau de la moelle et du
SNC 1 mois après la fin du traitement. Les 5 autres étaient traités
selon le groupe B et ont rechuté localement au niveau abdominal
pour 4 d’entre eux et au niveau du SNC et du testicule pour le
dernier. Parmi ces 6 patients, 2 ont été perdus de vue en rechute
et 4 ont bénéficié d’un traitement de seconde ligne par des cures
CYVE, 2 sont restés réfractaires et sont décédés et 2 sont décédés
de toxicité. Le patient qui a été mis en RC après une cure de CYVE
a rechuté localement au niveau abdominal et est décédé
d’évolutivité.
Masse résiduelle
Trois patients du groupe B ont gardé une masse résiduelle
abdominale après le CYM1. L’étude anatomopathologique après exérèse
chirurgicale a montré une tumeur évolutive chez 2 patients et une
masse fibrosée chez le dernier patient. Les 2 patients avec tumeur
évolutive ont reçu 2 cures CYVE et sont restés évolutifs. Le
traitement a été poursuivi chez le troisième, qui est en rémission
complète maintenue avec un recul de 145 mois.
Décès toxiques
Dix-huit patients (24,5 %) sont décédés de toxicité du
traitement. Treize étaient traités selon le groupe B et 5 selon le
groupe C. Parmi les 13 patients du groupe B, 8 sont décédés après
le COP, 4 après le COPADM1 et 1 après le COPADM2. Sur les 5
patients du groupe C, 3 sont décédés après le COP, 1 après le CYVE1
et le dernier après la séquence 1 (tableau 3( Tableau 3 )).
Cinq patients sont décédés suite à une neutropénie fébrile sans
documentation bactériologique. Les décès secondaires à des troubles
hydro-électrolytiques ont été observés chez 4 patients à type
d’insuffisance rénale de grade 3 et d’hyperkaliémie ou
d’hypokaliémie chez 1. Aucun patient n’a bénéficié
d’hémodialyse.
Tableau 3 Causes des décès toxiques
|
Décès
|
Toxicité et cause de décès
|
Nombre
|
|
Groupe B
|
13
|
- Thrombopénie grade 4
|
1
|
|
- Post-COP
|
8
|
- Neutropénie fébrile grade 4
|
1
|
|
- Insuffisance rénale grade 3
|
2
|
|
- Neurologique grade 4
|
1
|
|
- Infection grade 4
|
1
|
|
- Troubles ioniques grade 3
|
2
|
|
- Post-COPADM1
|
4
|
- Neutropénie fébrile grade 4
|
3
|
|
- Infection grade 4
|
1
|
|
- Post-COPADM2
|
1
|
- Neutropénie fébrile grade 4
|
1
|
|
Groupe C
|
5
|
|
|
|
- Post-COP
|
3
|
- Insuffisance rénale grade 3
|
1
|
|
- Hypokaliémie
|
1
|
|
- Infection grade 4
|
1
|
|
- Post-CYVE1
|
1
|
- Neutropénie fébrile grade 4
|
1
|
|
- Post-séquence 1
|
1
|
- Neutropénie fébrile grade 4
|
1
|
Survie
La survie sans événements à 5 ans est de 56 %. Elle est de
100 %, 58 % et 33 % pour les groupes A, B et C
respectivement. Sur les 4 patients avec atteinte neuroméningée
initiale, 3 sont décédés de toxicité et 1 est en rémission complète
maintenue avec un recul de 128 mois (( figure 1 )). La survie
sans événement selon le stade retrouve des taux de 100 %,
84 %, 52 % et 38 % pour les stades I, II, III et IV
respectivement (( figure 2 )). Nous
n’avons pas observé de séquelles à long terme chez nos patients. La
survie sans événement à 5 ans des patients selon le taux des LDH a
été calculée chez 29 patients évaluables, elle est de 77 %
quand le taux de LDH est inférieur à 2 fois la normale contre
55 % quand il est égal ou supérieur à 2 fois la normale.
Discussion
L’incidence du LNH de Burkitt aux États-Unis et en Europe est de 2
à 3 par million d’habitants [1]. Elle passe à 50 par million dans
les zones équatoriales [2, 7, 8]. L’incidence exacte au Maroc n’est
pas connue mais le lymphome B est la tumeur maligne solide la plus
fréquente dans les unités d’oncologie pédiatrique du pays. L’âge
moyen de nos patients est de 6,7 ans avec une prédominance des
localisations abdominales (73,5 %). L’atteinte maxillaire
n’est retrouvée que dans 9,5 % des cas. Ces données se
rapprochent de celles rapportées dans les séries occidentales.
Elles sont également rapportées par des séries du Moyen-Orient et
de l’Amérique du Sud [7-9]. Le Maroc serait une zone de transition
entre la forme endémique et la forme sporadique. L’association de
l’EBV et du LNH de Burkitt est rapportée dans une proportion de
90 % dans les formes endémiques et essentiellement dans les
formes extra-abdominales [10]. La recherche de l’EBV n’a pas été
réalisée chez nos patients.
Dans notre série, le diagnostic repose essentiellement sur
l’étude cytologique d’un frottis d’aspiration tumorale, surtout
dans les localisations abdominales en montrant des cellules de type
L3 selon la classification FAB. Nous n’avons eu à déplorer aucune
complication avec ce mode de diagnostic.
Quatre-vingts pour cent des patients se présentent avec des
stades disséminés (III et IV), avec un important diamètre des
masses tumorales, supérieur à 10 cm dans 63 % des
localisations abdominales. Cette répartition selon les stades
paraît similaire à celles rapportées dans des séries de pays en
voie de développement [9, 11] et est supérieure par rapport à
certaines séries occidentales. Toutefois les stades III et IV
représentent 79 % dans la série de la SFOP [4].
Notre série précédente [12] avait montré une amélioration des
résultats après l’adoption du protocole LMB84 par rapport au
protocole COPAD-VCAD. La survie sans événement est passée de
37 % avec le protocole COPAD-VCAD à 47 % avec le
protocole LMB84. Dans la série actuelle, 23 % des patients ne
sont pas évaluables sur le plan thérapeutique. Ils sont perdus de
vue en cours de traitement ou tôt au cours du suivi. Les raisons de
cette non-observance sont liées très probablement au manque
d’information des parents, aggravée par le niveau de scolarisation
très bas ou nul de certaines couches de la population marocaine. En
outre, le bas niveau socio-économique des familles les empêche de
faire face au coût très élevé du traitement (moins de 20 % de
la population marocaine dispose d’une couverture sociale).
Le taux de RC des 73 patients évaluables est de 68,5 %. Il
reste faible par rapport aux résultats rapportés avec le même
protocole ou ses dérivés [4, 7, 13]. Cela est en grande partie dû
au taux de décès toxiques très important (24,5 %) observé dans
cette série. Quatorze des 16 décès en induction sont observés chez
les stades III et IV. Trente-trois pour cent des décès toxiques
sont dus à des troubles hydro-électrolytiques secondaires au
syndrome de lyse tumorale en rapport avec le volume tumoral
important dû au retard diagnostique secondaire à l’éloignement des
patients et à la méconnaissance de leur maladie. La
non-disponibilité d’uricolytiques recombinants au Maroc et l’accès
difficile à l’hémodialyse peuvent également expliquer ce taux élevé
de décès initiaux. Par ailleurs, 19 % seulement des patients
sont à des stades localisés I et II. Cette proportion est de
39 % dans la série BFM [5]. En plus de l’état avancé de la
maladie, est souvent associée une comorbidité liée à une
dénutrition profonde et à un faible niveau d’hygiène. Cela explique
le taux de décès observés dans les premiers jours du traitement.
Wessels et Hesseling [13] ont rapporté, sur une série de 19
patients sud-africains traités par le protocole LMB89, une survie
sans événement à 5 ans de 79 % sans aucun décès toxique
signalant la possibilité d’utiliser ce protocole dans les pays en
voie de développement avec l’instauration de moyens de soins de
support adéquats. Les décès de notre série ont été observés
essentiellement pendant les premières années d’application du
protocole. Une meilleure connaissance des complications générées
par ce protocole ainsi que la mise en place de moyens de soins de
support ont permis une réduction substantielle de ces décès lors
des dernières années. Ce point a également été noté par Patte dans
la série de la SFOP [14] où le taux bas de décès toxiques est en
partie dû à l’expérience acquise par les investigateurs avec ce
protocole. Le taux de RC dans les stades I et II est de 100 %
et 92 % respectivement et la survie sans événement à 5 ans est
de 100 % et 84 % respectivement. Patte et al. [4] ont
rapporté des taux de survie sans événement de 99 % et
93 % alors que le groupe BFM [5] a rapporté des taux de
97 % et 98 % pour les stades I et II respectivement. La
survie sans événement à 5 ans dans les stades avancés dans les
séries occidentales est supérieure au taux de 70 % obtenu par
la chimiothérapie conventionnelle [4, 5, 15-17].
Nous pensons que l’obtention d’une survie sans événement à 5 ans
de 70 % tous stades confondus est un objectif honorable et
réaliste dans nos conditions. L’amélioration des moyens de soins de
support permettrait d’obtenir ce résultat en réduisant le taux de
décès toxiques. À cet effet, nos patients sont actuellement inclus
dans l’étude du Groupe franco-africain d’oncologie pédiatrique
(GFAOP) qui œuvre pour la promotion de l’oncologie pédiatrique en
Afrique à travers plusieurs actions tant de formation que de prise
en charge thérapeutique [18].
Conclusion
Le protocole LMB89 permet d’obtenir des résultats excellents dans
les LNH B de l’enfant. Son application dans les pays en voie de
développement pose le problème de sa tolérance. Cependant, un
traitement intensif et une amélioration de la mise en condition,
surtout durant la phase initiale du traitement, sont inévitables
pour donner à ces patients le maximum de chances de survie.
Remerciements
Nous remercions Arnauld C. Verschuur de l’hôpital AMC, Amsterdam,
Pays-Bas pour les corrections apportées à ce manuscrit.
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