ARTICLE
Auteur(s) :, Thierry
Delozier*
Centre François-Baclesse, avenue du Général-Harris, BP 3026,
14076 Caen Cedex
Article reçu le 2 Novembre 2004, accepté le 22 Decembre 2004
Les carcinomes mammaires se développent à partir des cellules
épithéliales des galactophores. Les cellules tumorales gardent
certaines caractéristiques des cellules initiales, notamment des
récepteurs hormonaux, récepteurs d’œstradiol (RE) et récepteurs de
progestérone (RP), dont la présence les rend sensibles aux
modifications du climat hormonal environnant. L’hormonothérapie est
basée sur cette sensibilité. Quatre grandes étapes ont marqué son
développement.En 1896, Georges Thomas Beatson publie pour la
première fois l’effet d’une castration chez des femmes porteuses
d’un cancer du sein inopérable. La régression des tumeurs décrite
dans l’article est rapportée à la baisse des hormones synthétisées
dans les ovaires. Cette publication a été à l’origine de
l’hormonothérapie. L’hormonothérapie s’est d’abord limitée à la
suppression ovarienne sous toutes les formes disponibles à
l’époque : chirurgie ou radiothérapie. Puis d’autres hormones
naturelles interférant avec les œstrogènes ont été utilisées :
les progestatifs, les androgènes et les œstrogènes à forte dose. Si
la suppression ovarienne a fait l’objet d’essais en adjuvant, les
effets secondaires des autres molécules ne permettaient pas
d’envisager leur utilisation en situation adjuvante.La mise en
évidence des récepteurs d’œstradiol puis des récepteurs de
progestérone dans les tumeurs mammaires a donné aux praticiens un
facteur prédictif de réponse à l’hormonothérapie [1, 2]. Il est
maintenant admis que l’hormonothérapie n’est proposée que si la
tumeur contient des récepteurs hormonaux. Dans le cas contraire, le
bénéfice apporté à la tumeur est négligeable.En 1974, apparaissent
les premières publications concernant le tamoxifène. Celui-ci se
fixe sur les récepteurs d’œstradiol dont il empêche l’action sur
ces récepteurs. Il est le chef de file d’une nouvelle classe
thérapeutique : les anti-œstrogènes. La découverte d’effets
agonistes a modifié la conception de cette classe
thérapeutique et son appellation : selective estrogen
receptor modulator (SERM). Les premières études dans le cancer du
sein métastatique montraient que le tamoxifène avait une efficacité
comparable à celle des hormonothérapies disponibles alors, avec des
taux de réponse objective de l’ordre de 30 %. Il se
caractérisait essentiellement par un excellent profil de tolérance
[3]. Il entraînait des bouffées de chaleur, mais non une prise de
poids comme les progestatifs, des effets virilisants comme les
androgènes, des effets thromboemboliques comme les progestatifs et
les œstrogènes. De plus, il démontrait son efficacité chez la femme
non ménopausée et était utilisé seul ou en association avec la
suppression ovarienne. Sa bonne tolérance permettait son
utilisation en adjuvant. Les premiers essais en adjuvant ont été
commencés dès 1975 et les premiers résultats ont été publiés au
début des années 1980 [4-6]. Depuis cette date, il a régné en
maître sur l’hormonothérapie du cancer du sein.Les inhibiteurs de
l’aromatase empêchent la transformation de l’androstènedione en
œstrone et de la testostérone en œstradiol. L’aminoglutéthimide
(AMG) a été le premier inhibiteur de l’aromatase utilisé dans le
cancer du sein. Son manque de spécificité et sa puissance
insuffisante le limitaient aux seconde et troisième lignes
d’hormonothérapie. Les inhibiteurs spécifiques utilisables
actuellement, appelés inhibiteurs de troisième génération, sont
dépourvus des effets endocriniens de l’AMG ; de plus, ils
montrent une puissance biologique bien supérieure qui se traduit
par une meilleure efficacité clinique.Ils appartiennent à deux
grandes classes :
- – les inhibiteurs de type 1, de structure stéroïdienne,
entraînent une inhibition irréversible (inhibiteurs suicides). Une
molécule est disponible, l’exemestane ;
- – les inhibiteurs de type 2, de structure non
stéroïdienne, entraînent une inhibition réversible. Les molécules
disponibles sont le létrozole et l’anastrozole.
L’arrivée des inhibiteurs va-t-elle reléguer au second plan le
tamoxifène qui a dominé l’hormonothérapie du cancer du sein pendant
près de 30 ans ? Nous étudierons les hormonothérapies
disponibles chez les femmes non ménopausées puis chez les femmes
ménopausées, en premier lieu dans le traitement de la maladie
métastatique, puis en traitement adjuvant.
Cancer du sein métastatique
Femmes non ménopausées
Le traitement hormonal du cancer du sein métastasé chez la femme
jeune comprend la suppression ovarienne définitive ou temporaire et
le tamoxifène.
La suppression ovarienne définitive, décrite depuis 1896, a été
longtemps appliquée aux femmes sans tenir compte des récepteurs
hormonaux. Le taux de réponse est alors de l’ordre de 35 %
[7]. Dans les études plus récentes [8, 9] qui ne concernaient que
des tumeurs avec récepteurs d’œstradiol positifs (RE+) ou inconnus,
le taux de réponse objective est de l’ordre de 45 %.
La suppression ovarienne temporaire utilise les analogues de
LH-RH : goséréline, buséréline et triptoréline. Les taux de
réponse [10-18] sont comparables à ceux de la suppression ovarienne
définitive : 35 à 45 % des tumeurs RE+ ou inconnu
répondent au traitement (tableau 1( Tableau
1 )).
Les modes de suppression ovarienne sont-elles
équivalentes ? Des comparaisons directes entre la SO
définitive et les analogues de LH-RH [8, 19–21] ont été effectuées
dans des essais de petite taille qui leur donnaient une puissance
insuffisante. Ils n’ont pas mis en évidence de différence
d’efficacité entre les deux traitements. Toutefois, dans le cadre
du traitement des métastases, les effets à long terme de la
ménopause et la possibilité d’un retour de cycles normaux sont tout
à fait hypothétiques. Seul le bénéfice psychologique d’une action
réversible peut justifier les analogues de la LH-RH dans cette
indication. Le bénéfice médico-économique est négatif.
Les taux de réponse obtenus avec le tamoxifène [8, 9, 22, 23]
sont du même ordre que ceux obtenus avec la SO. Les comparaisons
directes regroupées dans la méta-analyse de Crump [24] montrent une
efficacité similaire entre SO et tamoxifène.
Faut-il associer tamoxifène et suppression
ovarienne ?
La suppression ovarienne, en diminuant le taux d’œstradiol,
pourrait faciliter l’action du tamoxifène, d’autant plus que
celui-ci, par le biais d’une stimulation hypophysaire, induit une
augmentation de la sécrétion ovarienne d’œstradiol. Outre les
effets fonctionnels de la stimulation ovarienne, l’œstradiol ainsi
sécrété entre en compétition avec le tamoxifène au niveau des
récepteurs, ce qui est susceptible d’en diminuer l’efficacité.
L’association d’une SO au tamoxifène permet d’annuler les effets de
stimulation hypophysaire du tamoxifène et, dans le cas des
analogues de LH-RH, de la supprimer. Par ailleurs, le tamoxifène
peut compléter l’effet de la SO en limitant l’action de l’œstradiol
circulant résiduel.
Ces deux raisons font penser que le « blocage œstrogénique
complet » serait plus efficace que l’un ou l’autre des
traitements.
Une méta-analyse de Klijn et al. [25] regroupe quatre essais qui
ont comparé analogue de LH-RH plus tamoxifène à analogue seul. Avec
un recul médian de 6,8 années, le traitement combiné montre un
avantage en termes de survie globale (p = 0,02 ; hazard
ratio [HR] = 0,78) et de survie sans progression (p
= 0,03 ; HR = 0,67). Toutefois, les comparaisons se
basent uniquement sur l’hormonothérapie de première ligne :
taux de réponse et temps jusqu’à progression. Le temps jusqu’à
progression, en incluant toutes les séquences possibles
d’hormonothérapie (suppression ovarienne puis tamoxifène), est une
donnée à prendre en considération.
Si l’association suppression ovarienne plus tamoxifène peut être
recommandée pour les cancers du sein métastasés du fait de leur
taux de réponse plus important, aucune étude n’a comparé les durées
totales de réponse d’un traitement séquentiel SO puis tamoxifène et
d’un traitement concomitant ; le traitement séquentiel est
donc une alternative.
Tableau 1 Taux de réponse et temps jusqu’à progression
(TTP) chez la femme non ménopausée
|
Auteur
|
Traitement
|
Population
|
Patientes évaluables
|
Réponses (nb)
|
Réponses (%)
|
TTP (semaines)
|
|
Boccardo
|
Castration
|
85a
|
|
46,6 %
|
|
|
Bajetta
|
Goséréline
|
40
|
38
|
17
|
45 %
|
|
Bianco
|
Goséréline
|
61
|
53
|
16
|
30,2 %
|
36
|
|
Blamey
|
Goséréline
|
333
|
228
|
83
|
36,4 %
|
44
|
|
Boccardo
|
Goséréline
|
85a
|
|
|
27,2 %
|
|
|
Brambilla
|
Goséréline
|
23
|
22
|
17
|
32 %
|
22
|
|
Dixon
|
Goséréline
|
75
|
75
|
25
|
33 %
|
|
|
Kaufman
|
Goséréline
|
134
|
118
|
53
|
44,9 %
|
|
|
Williams
|
Goséréline
|
53
|
|
|
31 %
|
|
|
Garcia-Giralt
|
Triptoréline
|
27
|
27
|
|
70 %
|
52
|
|
Crump
|
Buséréline
|
161b
|
|
34 %
|
42
|
|
Crump
|
Tamoxifène
|
161b
|
28 %
|
24
|
aEssai randomisé à 4 bras.
bEssai randomisé à 3 bras.
Inhibiteurs de l’aromatase
Les inhibiteurs de l’aromatase n’empêchent pas la synthèse
ovarienne d’œstradiol. Seuls, ils ne sont pas efficaces chez les
femmes non ménopausées. Associés à la SO, ils pourraient diminuer
le taux d’œstradiol résiduel en supprimant la synthèse périphérique
d’œstradiol. L’association SO plus IA est susceptible d’entraîner
une baisse de l’œstradiol plus importante que la SO seule. Dans une
étude portant sur 16 femmes traitées en seconde ligne après
tamoxifène par l’association goséréline et anastrozole, Forward et
al. [26] observent 12 réponses ou stabilisations. Plusieurs études
de phase II associant analogue de LH-RH et IA en première ligne
d’hormonothérapie sont en cours.
Femmes ménopausées
Anti-œstrogènes
Dans les cancers du sein métastatiques, le tamoxifène permet
d’obtenir une réponse objective chez 34 % des patientes, avec
une durée médiane de réponse de 24 mois. Le taux de réponse est
corrélé à l’âge et au site métastatique.
Inhibiteurs de l’aromatase
Seuls les inhibiteurs spécifiques sont utilisés. Dans plusieurs
essais randomisés [27-29], ils se sont montrés supérieurs à
l’aminoglutéthimide ou aux progestatifs (tableau 2( Tableau 2 )). En première ligne, ils montrent
une efficacité supérieure à celle du tamoxifène (tableau 3(
Tableau 3 )) avec des taux de réponse
plus élevés et des durées de réponse plus longues [30-32]. De plus,
leur tolérance est équivalente à celle du tamoxifène.
Tableau 2 Taux de réponse en seconde ligne aux
inhibiteurs de l’aromatase
|
Anastrozole
|
Exemestane
|
Létrozole
|
|
ANA
|
MEG
|
EXE
|
MEG
|
LET
|
AMG
|
|
Population
|
263
|
253
|
366
|
403
|
154
|
189
|
|
Réponse objectivea (%)
|
12,5
|
12,2
|
15,0
|
12,4
|
23,6
|
16,4
|
|
Bénéfice cliniqueb (%)
|
42,2
|
40
|
37,4
|
34,6
|
34,5
|
31,7
|
aRC + RP.
bRC + RP + stab ≥ 6 mois.
Tableau 3 Taux de réponse et temps jusqu’à progression
sous inhibiteur de l’aromatase ou tamoxifène chez la femme
ménopausée
|
Inhibiteur
|
Anastrozole
|
Létrozole
|
Exemestane
|
|
Essais
|
0027
|
0030
|
L025
|
|
|
Traitement
|
ANA
|
TAM
|
ANA
|
TAM
|
LET
|
TAM
|
EXE
|
TAM
|
|
RC
|
5,6
|
4,9
|
2,9
|
2,7
|
8
|
3
|
10
|
3
|
|
RP
|
27,4
|
27,7
|
18,1
|
14,3
|
22
|
17
|
32
|
13
|
|
Stabilisation
|
23,2
|
22,9
|
38
|
28,6
|
19
|
18
|
?
|
?
|
|
Réponse objectivea (%)
|
33
|
33
|
21
|
17
|
30
|
20
|
42
|
26
|
|
Bénéfice cliniqueb (%)
|
56,1
|
55,5
|
59
|
45,6
|
49
|
38
|
58
|
31
|
|
TTP (mois)
|
8,2
|
8,3
|
11,1
|
5,6
|
9,4
|
6
|
8,9
|
5,2
|
aRC + RP.
bRC + RP + Stabilisation ≥ 6 mois.
Progestatifs
Les progestatifs utilisés actuellement sont le mégestrol ou la
médroxyprogestérone (MPA). Les taux de réponse obtenus sont
comparables à ceux obtenus avec le tamoxifène. De par leur profil
de tolérance, ils ne sont plus utilisés qu’en dernier recours
d’hormonothérapie.
Séquence optimale
Dans le cadre des métastases, plusieurs lignes d’hormonothérapie,
le plus souvent deux, peuvent être utilisées successivement. Ces
deux lignes d’hormonothérapie permettent de reporter d’autant la
chimiothérapie et de préserver la qualité de vie. Ainsi,
l’hormonothérapie ne doit pas être analysée uniquement en termes de
taux et de durée de réponse de chaque ligne, mais aussi en durée de
réponse et de stabilisation (bénéfice clinique) de l’ensemble des
deux lignes de traitement. Ce temps est aussi appelé temps jusqu’à
chimiothérapie [33].
L’essai létrozole L025 qui comparait tamoxifène et létrozole en
première ligne d’hormonothérapie dans le cancer du sein avancé
prévoyait une permutation des traitements au moment de
l’échappement à l’un ou l’autre des traitements étudiés. En seconde
ligne après létrozole, le tamoxifène entraîne un taux de réponse
significatif [32] mais inférieur au létrozole après tamoxifène. Et
si on considère les deux traitements successifs [33], la séquence
létrozole puis tamoxifène permet de maintenir l’hormonothérapie
plus longtemps que la séquence inverse.
Les IA sont maintenant indiqués en hormonothérapie de première
ligne dans les cancers du sein métastasés RE+. Le tamoxifène vient
en seconde ligne. Le fulvestrant, récemment disponible, n’a pas
encore trouvé sa place dans la stratégie thérapeutique. Cet
anti-œstrogène pur, aussi efficace que l’anastrozole après échec du
tamoxifène [34], s’est avéré moins efficace que celui-ci en
première ligne [35]. Malgré ses caractéristiques biologiques
intéressantes, ses résultats cliniques le limitent à une
hormonothérapie de dernière ligne en concurrence avec les
progestatifs.
Hormonothérapie adjuvante
Notre connaissance concernant le traitement adjuvant du cancer du
sein est étroitement liée aux méta-analyses de l’Early Breast
Cancer Adjuvant Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). En 1984, à
l’initiative de Richard Peto, l’EBCTCG démarrait sa série de
méta-analyses sur données individuelles. Depuis, des mises à jour
régulières sont programmées tous les 5 ans. Les méta-analyses de
l’EBCTCG sont basées sur une recherche la plus exhaustive possible
de tous les essais portant sur le sujet, sur le recueil des données
individuelles de chaque patient inclus dans un essai. Les analyses
de survie, de survie sans rechute, de survie sans métastase sont
identiques pour tous les essais. La banque de données de l’EBCTCG
regroupe 9 000 femmes incluses dans des essais de suppression
ovarienne, 33 000 femmes incluses dans des essais qui comparent
tamoxifène pendant 1 ou 2 ans à une surveillance, 15 000 femmes
randomisées dans des essais avec 5 ans de tamoxifène. Les essais
comparant deux durées de tamoxifène concernent 28 000 femmes,
20 000 dans des essais comparant 1 ou 2 ans à 5 ans et 8 000 dans
des essais comparant 5 ans à 10 ans. Les résultats de la
méta-analyse ont permis de dégager les principales données
concernant la suppression ovarienne et le tamoxifène.
Femmes non ménopausées
Suppression ovarienne définitive
En l’absence de chimiothérapie [36], la suppression ovarienne
définitive (tableau 4( Tableau 4 ))
réduit le risque de rechute de 31 % et le risque de décès de
28 % ; en présence de chimiothérapie, les réductions sont
respectivement 7 % et – 3 %.
Tableau 4 Réduction de rechute et de mortalité chez les
femmes non ménopausées (EBCTCG 2000)
|
Traitement
|
Population
|
Réduction relative de rechute
|
Réduction relative de décès
|
|
Castration sans chimiothérapie
|
4 882
|
31 %
|
28 %
|
|
Castration avec chimiothérapie
|
3 587
|
7 %
|
–3 %
|
|
Analogue de LH-RH
|
2 421
|
15,3 %
|
15,1 %
|
|
Tamoxifène
|
15 013
|
31 %
|
18 %
|
Suppression ovarienne temporaire
La suppression ovarienne transitoire [36] par analogue de LH-RH
réduit le risque de rechute de 15,3 % et le risque de décès de
15,1 %. L’effet des analogues de LH-RH est bien sûr lié à la
présence des récepteurs hormonaux.
Les modes de suppression ovarienne sont-ils
équivalents ?
Dans le cadre du traitement adjuvant, il n’y a pas de comparaison
directe publiée entre les deux méthodes de suppression ovarienne.
Les essais utilisant les deux méthodes (castration et analogues de
LH-RH) ne concernent pas des populations comparables, en
particulier en ce qui concerne la chimiothérapie adjuvante. Les
essais de castration sont plus anciens. Une comparaison indirecte
entre les traitements est, de ce fait, impossible.
Les seules comparaisons directes concernaient des cancers du
sein métastasés [8, 19]. Par ailleurs, aucune étude ne compare
plusieurs durées d’analogues de LH-RH en traitement adjuvant.
Tamoxifène
Délivré pendant 5 ans, le tamoxifène [36] réduit le risque de
rechute de 34 % et de décès de 24 % chez les femmes de
moins de 50 ans porteuses d’un cancer avec récepteurs d’œstradiol
positifs.
Faut-il associer tamoxifène et SO ?
Les données comparant l’association suppression ovarienne plus
tamoxifène à la suppression ovarienne seule [8, 25] concernent
essentiellement le stade métastatique de la maladie. Aucune
publication ne concerne l’association suppression ovarienne plus
tamoxifène au tamoxifène seul.
Suppression ovarienne + inhibiteur de l’aromatase
L’association SO et IA en traitement adjuvant repose sur les mêmes
hypothèses que dans le traitement des métastases. Des essais
randomisés sont en cours. L’essai Soft compare le tamoxifène seul,
le tamoxifène associé à un analogue de LH-RH et l’exemestane
associé à l’analogue de LH-RH. Il permettra de répondre à deux
questions : l’intérêt d’associer une SO au tamoxifène chez la
femme non ménopausée et l’apport des inhibiteurs de
l’aromatase. L’essai Perch compare le tamoxifène associé à un
analogue de LH-RH et l’exemestane associé à l’analogue de LH-RH.
Les participants à cet essai considèrent que la SO seule n’est pas
un standard. Ces essais viennent de démarrer ; aucun résultat
n’est attendu avant plusieurs années.
Au total, il n’y a actuellement aucune donnée justifiant
l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase chez la femme non
ménopausée (même) associés à la suppression ovarienne. En l’absence
de comparaison entre tamoxifène et suppression ovarienne, on ne
peut affirmer une supériorité de l’un ou l’autre des traitements.
Les études portant sur les cancers métastasés suggèrent que la
suppression ovarienne seule a une efficacité inférieure à celle de
l’association suppression ovarienne + tamoxifène. Ainsi, chez
la femme non ménopausée, le tamoxifène seul ou associé à une
suppression ovarienne reste l’hormonothérapie de référence.
Femmes ménopausées
Tamoxifène
Globalement, le tamoxifène réduit les risques de rechute de
31 % et de décès de 18 %. Le bénéfice dépend de la
présence des récepteurs hormonaux. Le tamoxifène n’apporte aucun
bénéfice lorsque les récepteurs sont négatifs. Si la réduction du
risque de rechute est identique quel que soit le statut
ganglionnaire (tableau 5( Tableau 5
)), le bénéfice absolu est plus grand en cas d’envahissement
ganglionnaire. Contrairement à la castration, le tamoxifène apporte
un bénéfice, qu’il y ait ou non une chimiothérapie adjuvante. Les
comparaisons indirectes suggèrent que le traitement doit être
poursuivi pendant 5 ans. Cependant, seules des comparaisons
directes des différentes durées de traitement permettent de
conclure. Plusieurs essais ont été commencés dans ce sens :
- L’essai suédois [37] a recruté 3 887 femmes ; 3 545
(91 %) étaient vivantes et indemnes de rechute à 2 ans et ont
pu contribuer à la comparaison entre 2 et 5 ans de traitement. Il
retrouve une réduction de 18 % du risque de rechute et de
décès avec le traitement plus long.
- L’essai anglais du CRC [38] comparait également 2 et 5 ans de
tamoxifène. La randomisation était effectuée au terme de 2 ans de
tamoxifène. Au 31 décembre 1994, 2 937 patientes avaient été
randomisées. L’essai montre une réduction de 19 % du risque de
rechute et une réduction non significative du risque de décès.
- L’essai TAM01 [39] comparait 2 à 3 ans de tamoxifène contre un
traitement à vie sur une population de 3 793 femmes incluses de
1986 à 1995. L’analyse initiale à 70 mois de traitement le situe
dans une comparaison 2 à 3 ans contre 5 ans. Elle met en évidence
une réduction de risque de rechute de 23 %, mais ne retrouve
aucune amélioration de la survie.
Tous ces essais confirmaient les comparaisons indirectes des
méta-analyses et l’intérêt d’un traitement de 5 ans.
La plus grande durée de prescription et le recul supérieur ont
permis de mettre en évidence la toxicité à long terme du
tamoxifène. Le risque thromboembolique [40] et une incidence du
cancer de l’endomètre majorés [41, 42] ont été les principales
toxicités mises en évidence. Les études ultérieures ont montré que
le risque augmentait avec la durée du traitement.
Tableau 5 Effet du tamoxifène sur les rechutes et la
mortalité (EBCTCG 2000)
|
Groupe étudié
|
Réduction relative de rechute
|
Réduction relative de décès
|
|
Tamoxifène 1-2 ans
|
26,1 %
|
28 %
|
|
Tamoxifène 5 ans
|
40,3 %
|
24,5 %
|
|
Absence de chimiothérapiea
|
43 %
|
22 %
|
|
Présence de chimiothérapiea
|
35 %
|
30 %
|
|
N–a
|
43 %
|
22 %
|
|
N+a
|
37 %
|
26 %
|
aTumeurs RE+ et tamoxifène 5 ans.
Inhibiteurs de l’aromatase
Trois grands essais ont montré l’intérêt des inhibiteurs de
l’aromatase en adjuvant. La stratégie est différente dans chacun
d’eux : inhibiteur d’emblée dans l’essai Atac [43], inhibiteur
en substitution du tamoxifène dans l’essai IES [44], inhibiteur en
relais du tamoxifène dans l’essai MA17 [45].
L’étude Atac a inclus 9 366 femmes : 3 125 ont reçu 1 mg
d’anastrozole pendant 5 ans, 3 116 ont reçu 20 mg de
tamoxifène et 3 125 l’association des deux. Avec une médiane
de suivi de 47 mois et une durée médiane de traitement de 36,9
mois, les survies sans rechute à 4 ans sont de 86,9 et 84,5 %,
respectivement dans le groupe anastrozole et tamoxifène (HR
= 0,86 ; intervalle de confiance à 95 % [IC]
= 0,76-0,99 ; p = 0,03). Le bénéfice engendré par
l’anastrozole est bien plus important dans la population avec
récepteurs hormonaux positifs (HR = 0,82 ; IC 95 %
= 0,70-0,96 ; p = 0,014). L’incidence du cancer du
sein controlatéral est également en faveur de l’anastrozole (odds
ratio [OR] = 0,62 ; IC 95 % = 0,38-1,02 ;
p = 0,062) ; il est statistiquement significatif dans le
groupe avec récepteurs hormonaux positifs (OR = 0,56 ; IC
95 % = 0,32-0,98 ; p = 0,042). Les données
concernant les effets secondaires confirment une réduction des
cancers de l’endomètre (p = 0,007), des leucorrhées et
saignements vaginaux (p < 0,001 pour les deux), des
accidents cérébraux (p < 0,001), des accidents
thromboemboliques (p < 0,001), et des bouffées de chaleur
(p < 0,001) dans le bras anastrozole, alors que les
troubles musculosquelettiques et les fractures (p < 0,001
pour les deux) sont moins fréquents dans le bras tamoxifène.
L’essai IES avait pour but de définir si, après 2 à 3 ans,
remplacer le tamoxifène par l’exemestane était plus efficace que de
continuer le tamoxifène pour la durée restante du traitement, au
total 5 ans. Les femmes traitées pour un carcinome infiltrant du
sein avec récepteurs d’œstradiol positifs ou inconnus pouvaient
être incluses dans l’essai au cours de leur troisième année de
tamoxifène adjuvant. Elles étaient randomisées entre exemestane ou
tamoxifène pour le reste des 5 ans. Au moment de la randomisation,
la majorité (97 %) recevait 20 mg de tamoxifène, mais
celles qui recevaient 30 mg étaient éligibles. Au total, 4 742
femmes ont été incluses dans l’essai. Avec un recul médian de 30,6
mois, la seconde analyse intermédiaire dénombre 449 événements
(rechute locale ou métastatique, cancer controlatéral ou
décès) : 183 dans le groupe exemestane et 266 dans le groupe
tamoxifène. Le hazard ratio est de 0,68 en faveur de l’exemestane
(p = 0,00005), ce qui représente une réduction de 32 % du
risque de récidive et se traduit par un bénéfice absolu de
4,7 % de survie sans récidive à 3 ans après la randomisation.
Les décès étaient au nombre de 93 dans le groupe exemestane et de
106 dans le groupe tamoxifène. Les courbes de survie ne diffèrent
pas de façon significative. Les effets secondaires observés dans le
groupe exemestane étaient des arthralgies (5,4 %) et des
diarrhées (4,3 %). Le tamoxifène était associé à des symptômes
gynécologiques (9,0 %), des saignements vaginaux (5,6 %),
des crampes musculaires (4,4 %) et des accidents
thromboemboliques (2,4 %). Les fractures sont retrouvées plus
fréquemment avec l’exemestane (3,1 contre 2,3 % ; p
= 0,08). Onze cancers de l’endomètre ont été observés chez les
femmes qui poursuivaient le tamoxifène et 5 chez celles qui
prenaient l’exemestane. Les cancers controlatéraux étaient moins
fréquents sous exemestane (9 contre 20 ; p = 0,038).
Il est à noter qu’au moment de l’analyse 92 % des femmes ont
terminé le traitement à l’étude.
L’essai MA17, randomisé en double aveugle avec placebo, a été
conduit pour étudier l’effet de 5 ans de létrozole chez la femme
ménopausée traitée par tamoxifène adjuvant pour un cancer du sein
curable pendant 5 ans. Après 4,5 à 6 ans de tamoxifène ou dans les
3 mois qui suivaient, les femmes pouvaient être incluses dans
l’essai pour recevoir du létrozole ou un placebo pour une durée de
5 ans. Au total, 5 187 femmes ont été incluses. Le recul médian est
de 2,4 ans. La première analyse intermédiaire montrait 207 rechutes
locales ou métastatiques du cancer du sein ou controlatéral :
75 dans le groupe létrozole et 132 dans le groupe placebo. Les
probabilités de survie sans rechute à 4 ans étaient respectivement
de 93 et 87 % (p ≤ 0,001). Les décès étaient au nombre de 31
dans le groupe létrozole et de 42 dans le groupe placebo. Les
courbes de survie ne différaient pas de façon significative. Les
effets secondaires observés dans le groupe létrozole étaient :
bouffées de chaleur, arthralgies, myalgies et arthrites. Les
saignements vaginaux étaient moins fréquents dans le groupe
létrozole. Le diagnostic d’ostéoporose a été porté chez 5,8 %
des femmes du groupe létrozole et 4,5 % des femmes du groupe
placebo (p = 0,07). Les fractures sont retrouvées dans 3,6 et
2,9 % des cas (p = 0,24). Au vu des résultats de cette
analyse intermédiaire, un comité indépendant a recommandé l’arrêt
de l’essai et une rapide communication des résultats aux
participantes.
Malgré des résultats précoces fondés sur des analyses
intermédiaires, ces trois essais suggèrent qu’à tous les stades du
traitement adjuvant, un inhibiteur doit être préféré au tamoxifène
chez la femme ménopausée :
- les résultats de l’essai Atac invitent à utiliser
l’anastrozole d’emblée au lieu du tamoxifène (HR
= 0,82) ;
- l’essai IES montre que, si le traitement a été initié avec du
tamoxifène, il est licite de l’interrompre et de le remplacer par
l’exemestane (HR = 0,68) ;
- l’essai MA17 montre que, si le tamoxifène a été délivré
pendant toute la durée du traitement adjuvant, une hormonothérapie
complémentaire par le létrozole pendant au moins 2 ans peut
diminuer les rechutes (HR = 0,62).
L’hormonothérapie adjuvante doit donc comporter un inhibiteur de
l’aromatase à un moment quelconque du traitement [46].
Stratégie d’utilisation des inhibiteurs : reste-t-il des
indications du tamoxifène ?
Les essais démontrent la supériorité des inhibiteurs de l’aromatase
sur le tamoxifène ; ils ne permettent pas de définir si la
séquence tamoxifène-inhibiteur est préférable à l’inhibiteur seul.
Il n’est pas certain que les bénéfices observés dans les trois
essais soient réellement différents et que ces différences soient
liées à la stratégie. Les essais Atac et IES comparent un
inhibiteur au tamoxifène ; l’essai MA17 compare le tamoxifène
à un placebo. En outre, les essais Atac et IES se déroulent à durée
constante d’hormonothérapie. Dans les deux cas, le bras de
référence est le tamoxifène pendant 5 ans et la durée de
l’hormonothérapie reste de 5 ans dans les bras étudiés. Dans
l’essai MA17, si le bras témoin reste la référence actuelle en
hormonothérapie chez la femme ménopausée (5 ans de tamoxifène),
dans le bras traité la durée d’hormonothérapie est supérieure à 5
ans. Il pose donc en même temps la question de la durée de
l’hormonothérapie.
Ainsi, les écarts entre les essais peuvent être liés à la
séquence thérapeutique choisie mais aussi au hasard, au choix de la
population, en particulier le pourcentage de récepteurs inconnus ou
négatifs, à la sélection des patientes engendrée par les délais
variables d’inclusion, à des différences de critère de jugement ou
à des différences entre les inhibiteurs. Par ailleurs, les
résultats doivent être analysés en termes de stratégie globale et
il faut tenir compte des événements qui peuvent survenir avant la
mise en route de l’inhibiteur. Une simulation des bénéfices
apportés par les trois stratégies (( figure 1 )) montre
que, à moyen terme, les résultats sont identiques. Seule une
comparaison directe entre inhibiteur pendant 5 ans et séquence
tamoxifène-inhibiteur permettra de répondre à la question.
Faut-il poursuivre l’hormonothérapie au-delà de 5
ans ?
La poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans a été étudiée soit par
des deuxièmes randomisations dans des essais qui posaient
initialement une autre question [47-49], soit dans des essais
spécifiques [39, 50]. Seuls les premiers ont présenté des
résultats.
La seconde randomisation de l’essai NSABP B14 [47, 51]
concernait 1 172 femmes qui avaient reçu 5 ans de tamoxifène et
étaient indemnes de rechute au terme du traitement. Parmi
elles, 593 ont poursuivi le traitement et 579 ont reçu un placebo.
Quatre ans après la seconde randomisation, un avantage sur la
survie sans rechute (92 contre 86 %) et la survie globale (96
contre 90 %) était détecté en faveur des femmes qui avaient
arrêté le tamoxifène. Sept ans après la seconde randomisation, un
petit avantage en survie sans rechute (82 contre 78 %) et
survie globale (94 contre 92 %) est retrouvé chez les femmes
qui avaient interrompu le tamoxifène.
La seconde randomisation de l’essai écossais [49] ne concernait
que 342 femmes, 169 ont interrompu le tamoxifène et 173 ont
poursuivi le traitement. L’analyse de cette seconde partie de
l’essai ne retrouvait aucun bénéfice à la poursuite du
tamoxifène.
Les deux essais retrouvaient une augmentation des cancers de
l’endomètre liée à la poursuite du tamoxifène.
L’essai TAM01 [39] comparait un traitement de 3 ans à un
prolongement pour 10 années supplémentaires. Les résultats
préliminaires confirmaient la nécessité de poursuivre le tamoxifène
jusqu’à 5 ans mais, en l’absence d’analyse à plus long terme, il ne
peut répondre à la question posée. Une analyse à long terme est en
cours. De même, les essais Atlas et ATTom n’ont pas été
publiés.
La méta-analyse de l’EBCTCG ne comprend que 6 essais comparant 5
et 10 ans de tamoxifène. Le nombre d’événements est insuffisant
pour tirer une conclusion. Cependant, les effets secondaires du
tamoxifène semblent augmentés de façon importante (risque doublé de
cancer de l’endomètre).
L’essai MA 17 [45] a été conduit pour étudier l’effet de 5 ans
de létrozole après 5 ans de tamoxifène adjuvant. Il est le premier
à montrer une réduction des rechutes avec la poursuite d’une
hormonothérapie au-delà de 5 ans. Il s’agit d’un changement
d’hormonothérapie et non de la poursuite du même traitement,
l’hormonothérapie initiale était le tamoxifène et non pas un
inhibiteur de l’aromatase. Au total, l’essai compare un traitement
séquentiel tamoxifène puis IA au tamoxifène seul pendant 5 ans et
les résultats sont assez similaires à ceux de l’essai IES dans
lequel l’hormonothérapie est limitée à 5 ans (( figure 1 )). Les
résultats de l’essai MA17 ne peuvent suffire pour justifier une
hormonothérapie de longue durée.
La même question de la durée de l’hormonothérapie se posera avec
les IA. Que faut-il faire après 5 ans d’IA ou de traitement
séquentiel ? Il est urgent de mettre en place dès maintenant
des essais qui répondront à la question.
Enfin, que faire pour les femmes qui ont terminé le tamoxifène
depuis plus de 3 mois et qui conservent un risque de rechute
important ? Les données actuelles montrent qu’elles n’ont pas
bénéficié de la meilleure hormonothérapie adjuvante. Une étude
ancienne portant sur le tamoxifène [52] montrait que la prise
retardée d’hormonothérapie réduisait les rechutes. L’utilisation
des inhibiteurs de l’aromatase pourrait alors être envisagée chez
ces femmes à risque.
Conclusion
L’hormonothérapie du cancer du sein inclut aujourd’hui trois
traitements majeurs : la suppression ovarienne (analogue de
LH-RH), le tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase. Ceux-ci
prennent chaque jour une importance plus grande dans le traitement
du cancer du sein. Au stade métastatique, chez la femme ménopausée,
ils représentent l’hormonothérapie de première ligne. La séquence
IA puis tamoxifène est celle qui permet de maintenir
l’hormonothérapie le plus longtemps. Dans le traitement adjuvant,
l’utilisation des IA devient incontournable. La stratégie
traitement séquentiel ou IA d’emblée doit être testée dans un essai
randomisé utilisant le même IA. L’essai BIG 98-01 pose exactement
cette question.
Chez la femme jeune, le tamoxifène et la SO restent les
traitements de référence. Cependant, des études utilisant IA et SO
sont en cours au stade métastatique et en adjuvant.
Enfin, l’arrivée des IA pose d’autres questions : comment
gérer les effets secondaires majeurs : douleurs
ostéo-articulaires et fragilisation osseuse ? que faire pour
les femmes qui ont reçu uniquement du tamoxifène pendant 5
ans ? que faire au terme de 5 ans de traitement adjuvant par
inhibiteur de l’aromatase ?
Références
1 Leung BS, Fletcher WS, Lindell TD, Wood DC,
Krippaechne WW. Predictability of response to endocrine
ablation in advanced breast carcinoma. A correlation to estrogen
receptor and steroid sulfurylation. Arch Surg 1973 ;
106 : 515-9.
2 Leung BS, Fletcher WS, Krippaehne WW. Estrogen
receptor : a valid test for selection of breast cancer
patients for endocrine ablation. Surg Forum 1973 ; 24 :
125-7.
3 Namer M. Current status of hormonotherapy of metastatic
cancer of the breast. Bull Cancer 1989 ; 76 : 65-73.
4 Ribeiro G, Swindell R. The Christie Hospital
tamoxifen (Nolvadex) adjuvant trial for operable breast
carcinoma-7-yr results. Eur J Cancer Clin Oncol 1985 ;
21 : 897-900.
5 Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management
of early breast cancer. Interim analysis at four years by Nolvadex
Adjuvant Trial Organisation. Lancet 1983 ; 5 :
257-61.
6 Delozier T, Julien JP, Juret P, Veyret C,
Couette JE, Graic Y, et al. Adjuvant tamoxifen in
postmenopausal breast cancer : preliminary results of a
randomized trial. Breast Cancer Res Treat 1986 ; 7 :
105-9.
7 Davidson NE. Ovarian ablation as treatment for young
women with breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr
1994 : 95-9.
8 Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A,
Amoroso D, Balestrero M, De Matteis A, et al.
Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in
pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer :
results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 1994 ;
5 : 337-42.
9 Ingle JN, Krook JE, Green SJ, Kubista TP,
Everson LK, Ahmann DL, et al. Randomized trial of
bilateral oophorectomy versus tamoxifen in premenopausal women with
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 :
178-85.
10 Bajetta E, Zilembo N, Buzzoni R, Celio L,
Zampino MG, Colleoni M, et al. Goserelin in
premenopausal advanced breast cancer : clinical and endocrine
evaluation of responsive patients. Oncology 1994 ; 51 :
262-9.
11 Bianco AR, Rosso R, Calabresi F,
Fiorentino M, Lopez M, Sismondi PG, et al.
LH-RH analogue Zoladex in the treatment of pre- and perimenopausal
women with metastatic breast cancer (results of the Italian
Cooperative Study). Eur J Gynaecol Oncol 1991 ; 12 :
429-37.
12 Blamey RW, Jonat W, Kaufmann M,
Bianco AR, Namer M. Goserelin depot in the treatment of
premenopausal advanced breast cancer. Eur J Cancer 1992 ;
28A : 810-4.
13 Brambilla C, Escobedo A, Artioli R,
Lechuga MJ, Motta M, Bonadonna G. Medical castration
with zoladex : a conservative approach to premenopausal breast
cancer. Tumori 1991 ; 77 : 145-50.
14 Dixon AR, Robertson JF, Jackson L,
Nicholson RI, Walker KJ, Blamey RW. Goserelin
(Zoladex) in premenopausal advanced breast cancer : duration
of response and survival. Br J Cancer 1990 ; 62 :
868-70.
15 Kaufmann M, Jonat W, Schachner-Wunschmann E,
Bastert G, Maass H. The depot GnRH analogue goserelin in
the treatment of premenopausal patients with metastatic breast
cancer : a 5-year experience and further endocrine therapies.
Cooperative German Zoladex Study Group. Onkologie 1991 ;
14 : 22-8.
16 Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, Van
Zijl JA, Veyret C, Wildiers J, et al. Combined
treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic
breast cancer : a randomized study. J Natl Cancer Inst
2000 ; 92 : 903-11.
17 Williams MR, Walker KJ, Turkes A,
Blamey RW, Nicholson RI. The use of an LH-RH agonist (ICI
118630, Zoladex) in advanced premenopausal breast cancer. Br J
Cancer 1986 ; 53 : 629-36.
18 Garcia-Giralt E, Beuzeboc P, Dieras V,
Dorval T, Jouve M, Livartowski A, et al.
P. Phase II trial of decapeptyl (D-TRP-6), a potent
luteinizing hormone-releasing hormone analogue in untreated
advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 1996 ; 19 :
455-8.
19 Taylor CW, Green S, Dalton WS, Martino S,
Rector D, Ingle JN, et al. Multicenter randomized
clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in
premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast
cancer : an intergroup study. J Clin Oncol 1998 ;
16 : 994-9.
20 Robert NJ, Dalton WS, Osborne CK,
Abeloff M. Therapy in premenopausal women with advanced,
œstrogen positive or/and progesterone positive breast cancer :
surgical oophorectomy versus the LHRH analogue, Zoladex. Horm Res
1989 ; 32(Suppl 1) : 221-2.
21 Tyrrell C. A multi-centre randomised study to compare
the effects of ovarian ablation with Zoladex depot in pre- and
perimenopausal patients with advanced breast cancer. Horm Res
1989 ; 32(Suppl 1) : 218-20.
22 Crump M, Sawka CA, DeBoer G, Buchanan RB,
Ingle JN, Forbes J, et al. An individual
patient-based meta-analysis of tamoxifen versus ovarian ablation as
first line endocrine therapy for premenopausal women with
metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1997 ;
44 : 201-10.
23 Sawka CA, Pritchard KI, Shelley W,
DeBoer G, Paterson AH, Meakin JW, et al. A
randomized crossover trial of tamoxifen versus ovarian ablation for
metastatic breast cancer in premenopausal women : a report of
the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC
CTG) trial MA.1. Breast Cancer Res Treat 1997 ; 44 :
211-5.
24 Crump M, Sawka CA, DeBoer G, Buchanan RB,
Ingle JN, Forbes J, et al. An individual
patient-based meta-analysis of tamoxifen versus ovarian ablation as
first line endocrine therapy for premenopausal women with
metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1997 ;
44 : 201-10.
25 Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F,
Tominaga T, Duchateau L, Sylvester R. Combined
tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist
versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast
cancer : a meta-analysis of four randomized trials. J Clin
Oncol 2001 ; 19 : 343-53.
26 Forward DP, Cheung KL, Jackson L,
Robertson JF. Clinical and endocrine data for goserelin plus
anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal
advanced breast cancer. Br J Cancer 2004 ; 90 :
590-4.
27 Buzdar A, Jonat W, Howell A, Jones SE,
Blomqvist C, Vogel CL, et al. Anastrozole, a potent
and selective aromatase inhibitor, versus megestrol acetate in
postmenopausal women with advanced breast cancer : results of
overview analysis of two phase III trials. Arimidex Study Group. J
Clin Oncol 1996 ; 14 : 2000-11.
28 Dombernowsky P, Smith I, Falkson G,
Leonard R, Panasci L, Bellmunt J, et al.
Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast
cancer : double-blind randomized trial showing a dose effect
and improved efficacy and tolerability compared with megestrol
acetate. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 453-61.
29 Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, Fein LE,
Jones SE, Zilembo N, et al. Exemestane is superior
to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal
women with advanced breast cancer : results of a phase III
randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin
Oncol 2000 ; 18 : 1399-411.
30 Longer time to tumor progression with exemestane vs tamoxifen
in advanced breast cancer. Oncology (Huntingt) 2000 ;
14 : 1291-4.
31 Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM,
Robertson JF, Thurlimann B, Von Euler M, et al.
Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in
hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer
2001 ; 92 : 2247-58.
32 Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y,
Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, et al.
Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line
therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer :
results of a phase III study of the International Letrozole Breast
Cancer Group. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 2596-606.
33 Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y,
Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. A
phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy
of advanced breast cancer in postmenopausal women : analysis
of survival and update of efficacy from the International Letrozole
Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2101-9.
34 Mauriac L, Pippen JE, Quaresma Albano J,
Gertler SZ, Osborne CK. Fulvestrant (Faslodex) versus
anastrozole for the second-line treatment of advanced breast cancer
in subgroups of postmenopausal women with visceral and non-visceral
metastases : combined results from two multicentre trials. Eur
J Cancer 2003 ; 39 : 1228-33.
35 Howell A, Robertson JF, Abram P,
Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, et al.
Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of
advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated
with endocrine therapy : a multinational, double-blind,
randomized trial. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1605-13.
36 Ovarian ablation for early breast cancer. Early Breast Cancer
Trialists’ Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev.
2000 ; CD000485.
37 Randomized trial of two versus five years of adjuvant
tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. Swedish
Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst
1996 ; 88 : 1543-9.
38 Preliminary results from the cancer research campaign trial
evaluating tamoxifen duration in women aged fifty years or older
with breast cancer. Current Trials working Party of the Cancer
Research Campaign Breast Cancer Trials Group. J Natl Cancer
Inst 1996 ; 88 : 1834-9.
39 Delozier T, Spielmann M, Mace-Lesec’h J,
Janvier M, Hill C, Asselain B, et al. Tamoxifen
adjuvant treatment duration in early breast cancer : initial
results of a randomized study comparing short-term treatment with
long-term treatment. Federation Nationale des Centres de Lutte
Contre le Cancer Breast Group. J Clin Oncol 2000 ;
18 : 3507-12.
40 Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and
arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for
breast cancer. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 286-94.
41 Barakat RR, Gilewski TA, Almadrones L,
Saigo PE, Venkatraman E, Hudis C, et al. Effect
of adjuvant tamoxifen on the endometrium in women with breast
cancer : a prospective study using office endometrial biopsy.
J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3459-63.
42 Chen P, Yang CC, Chen YJ, Wang PH.
Tamoxifen-induced endometrial cancer. Eur J Gynaecol Oncol
2003 ; 24 : 135-7.
43 ATAC group. Anastrozole alone or in combination with
tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of
postmenopausal women with early breast cancer : first results
of the ATAC randomised trial. Lancet 2002 ; 359 :
2131-9.
44 Coombes RC, Hall E, Gibson LJ,
Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al. A
randomized trial of exemestane after two to three years of
tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast
cancer. N Engl J Med 2004 ; 350 : 1081-92.
45 Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ,
Muss HB, Piccart MJ, et al. A randomized trial of
letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen
therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003 ;
349 : 1793-802.
46 Spano JP, Kayat D, Delozier T. Place des
inhibiteurs de l’aromatase en situation adjuvante. Bull Cancer
2005 ; (in Press).
47 Fisher B, Dignam J, Bryant J, DeCillis A,
Wickerham DL, Wolmark N, et al. Five versus more
than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients
with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J
Natl Cancer Inst 1996 ; 88 : 1529-42.
48 Stewart HJ, Forrest AP, Everington D,
McDonald CC, Dewar JA, Hawkins RA, et al.
Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with
continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer
Trials Breast Group. Br J Cancer 1996 ; 74 : 297-9.
49 Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish
adjuvant tamoxifen trial : a randomized study updated to 15
years. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 456-62.
50 Earl H, Gray R, Kerr D, Lee M. The
optimal duration of adjuvant tamoxifen treatment for breast cancer
remains uncertain : randomize into aTTom. Clin Oncol
1997 ; 9 : 141-3.
51 Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N.
Five versus more than five years of tamoxifen for lymph
node-negative breast cancer : updated findings from the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized
trial. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 684-90.
52 Delozier T, Switsers O, Genot JY,
Ollivier JM, Hery M, Namer M, et al. Tamoxifen
adjuvant delays early breast cancer. Results of a cooperative
randomized trial. Bull Cancer 1997 ; 84 : 25-30.
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