ARTICLE
Auteur(s) :, Karim
Fizazi1,2,*, Nora M Navone1,2
1Institut Gustave-Roussy, Département de médecine,
39, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, France
2UT MD. Anderson Cancer Center, Houston, USA
Article reçu le 15 Septembre 2004, accepté le 23 Decembre
2004
Le cancer de la prostate est actuellement un problème majeur de
santé publique dans les pays développés. Il s’agit du premier
cancer de l’homme et du deuxième cancer responsable de décès chez
l’homme en France [1]. Aux États-Unis, avec 198 000 nouveaux cas
par an (soit 31 % des cancers de l’homme), il est le premier
cancer en incidence (hommes et femmes confondus) et le deuxième
cancer responsable de décès chez l’homme [2]. En 2000, son
incidence était de 75 pour 100 000 en France, avec,
chaque année, 40 000 nouveaux cas environ et 10 000 décès. Son
incidence continue d’augmenter en France [1] et cela est en partie
dû au viellissement de la population et à la pratique du dépistage
par le prostate specific antigen (PSA) sérique.Après une longue
période durant laquelle le traitement du cancer de la prostate
était mal codifié, les dernières années ont apporté des résultats
d’études comparatives permettant de mieux rationaliser la prise en
charge des patients. C’est en particulier le cas avec la
démonstration d’un bénéfice de survie obtenu par les associations
hormonothérapie-radiothérapie dans les formes localisées à risque
[3, 4], par l’hormonothérapie immédiate dans les formes N+ [5] et
dans les formes métastatiques [6], par la chimiothérapie dans les
formes hormonoréfractaires [7, 8]. À côté des thérapeutiques
classiques, des efforts de recherche intensifs portent sur la
compréhension des mécanismes biologiques du cancer de la prostate,
avec l’espoir de mettre au point de nouvelles thérapeutiques. Pour
cela, la disponibilité de modèles de laboratoire est d’une
importance cruciale. Cependant, la recherche a toujours souffert du
nombre limité et de l’imperfection des modèles précliniques de ce
cancer. Comme on va le voir, le développement de tels modèles a été
particulièrement difficile. À l’heure actuelle, aucun modèle ne
reconstitue complètement l’histoire naturelle de la maladie humaine
et seule une dizaine de lignées cellulaires de cancer de la
prostate est disponible. Le présent article a pour objectif de
recenser et de discuter l’intérêt des différents modèles
précliniques de cancer de la prostate.
Cancers spontanés chez l’animal
Cancers de la prostate chez le rat
Modèle du rat Dunning
L’un des premiers modèles animaux de cancer de la prostate a été
publié par Dunning en 1963 [9]. La tumeur initiale, appelée Dunning
R3327, était un adénocarcinome de la prostate spontané survenu chez
un rat de Copenhague. Cette tumeur, bien différenciée, de
croissance lente et non métastatique, a été ensuite transplantée
régulièrement sur des rats syngéniques.
Depuis, une longue série de tumeurs dérivées de ce modèle a été
obtenue et publiée [10-14]. Les propriétés de ces tumeurs dérivées
sont résumées dans le tableau 1( Tableau 1 ). Parmi celles-ci, la lignée H
est susceptible de progresser vers l’androgénorésistance et a donc
été étudiée afin de mieux comprendre les mécanismes de ce
phénomène. Dans ce modèle, l’androgénorésistance semble
correspondre à une sélection clonale : après castration, les
cellules androgénodépendantes meurent tandis que les clones
androgéno-indépendants (développés du fait d’une instabilité
génétique) survivent et forment les tumeurs
androgénorésistantes.
Une autre lignée dérivée de ce modèle, la lignée MATLyLu, a
également été utilisée comme modèle de tumeur indifférenciée,
androgénorésistante et associée à un haut pouvoir métastatique au
niveau des poumons et des ganglions [11, 13]. D’autres lignées ont
pu être obtenues [15, 16].
Le modèle du rat Dunning présente donc l’avantage de récapituler
des événements biologiques majeurs du cancer de la prostate
(sensibilité ou résistance aux androgènes, pouvoir métastatique).
Dans la mesure où il est propagé sur des animaux non immunodéprimés
(contrairement aux lignées cellulaires et aux xénogreffes de cancer
de la prostate humain employées chez la souris), il peut constituer
un modèle d’étude de l’immunothérapie du cancer de la prostate. En
pratique, il nécessite cependant que chaque sous-lignée soit
régulièrement vérifiée du fait du risque important de dérive vers
de nouvelles sous-lignées aux propriétés biologiques
différentes.
Tableau 1 Principales lignées dérivées du modèle
Dunning rat
|
Lignées
|
Origine
|
Sensibilité aux androgènes
|
Métastases
|
|
H
|
Prostate
|
AS, AI (RA+)
|
rares
|
|
A
|
Spontanée
|
AI (RA–)
|
rares
|
|
PAP et 130
|
Spontanée
|
AS, AI
|
rares
|
|
G, AT1, AT2
|
Spontanée
|
AI
|
rares
|
|
MATLyLu
|
AT1
|
AI
|
+++ (poumons, gg)
|
|
MATLu
|
AT1
|
AI
|
+++ (poumons)
|
|
AT3
|
Spontanée
|
AI
|
+++ (poumons, gg)
|
Autres modèles de rat
Le modèle du rat de Noble a été développé par le groupe de
Vancouver [17]. Ces rats mâles développent des cancers de la
prostate après exposition prolongée aux androgènes et aux
estrogènes, confirmant le rôle carcinogène de ces hormones (chez
l’homme, la castration à la puberté prévient systématiquement le
cancer de la prostate). Il existe différentes lignées dérivées de
ce modèle associées à une sensibilité ou à une résistance aux
androgènes et aux estrogènes. Histologiquement, il s’agit d’un
carcinosarcome. Ce modèle est cependant très peu utilisé.
Le modèle de Pollard, obtenu à partir de quatre adénocarcinomes
(PAI, II, III, et IV) chez des rats mâles Lobund Wistar (L-W) [18]
et très métastatiques, est en fait issu des vésicules séminales et
non de la prostate. Cependant, d’autres auteurs ont plus récemment
montré que les rats mâles L-W peuvent effectivement développer
d’authentiques cancers de la prostate, bien que leur incidence soit
relativement faible [19].
Le modèle ACI correspond à l’émergence spontanée de cancers de
la prostate chez les rats âgés issus de croisement August et
Copenhaguen (ACI signifie A x C with an Irish marker). La
transplantation de ces tumeurs chez des rats traités par androgènes
a permis l’obtention de tumeurs transplantables établies [20]. Ces
cancers ne sont cependant pas létaux et ont été employés afin
d’étudier les événements précoces de la carcinogenèse
prostatique.
Autres modèles chez le rongeur
Les souris ne développent pas spontanément de cancer de la
prostate. Cependant, le modèle Shionogi est utilisé par certains
auteurs. Il s’agit d’une tumeur mammaire spontanée apparue chez une
souris femelle en 1961 [21]. Après passage sur souris mâle, cette
tumeur s’avère être extrêmement sensible aux androgènes. Ce modèle
a donc été proposé pour l’étude des mécanismes de la sensibilité
aux androgènes (il a servi en particulier de base théorique
initiale au traitement hormonal intermittent des cancers de la
prostate).
Les modèles spontanés de cancers de la prostate chez le rongeur
sont présentés dans le tableau 2( Tableau 2 ).
Tableau 2 Modèles spontanés de cancers de la
prostate chez le rongeur
|
Modèle
|
Origine
|
Sensibilité aux androgènes
|
Métastases
|
|
Dunning
|
Rat, prostate
|
AS, AI (RA+)
|
Rares
|
|
Noble
|
Rat, prostate
|
AD, AI (RA+)
|
–
|
|
ACI
|
Rat, prostate
|
AD, AI (RA+)
|
–
|
|
Pollard
|
Rat, vésicule séminale
|
AI
|
+ (gg, viscères)
|
|
Shionogi
|
Souris, sein
|
AD, AI (RA+)
|
–
|
Modèles canins
Les chiens sont, avec l’homme et le rat, les seuls animaux à
développer des cancers de la prostate spontanés. Ces tumeurs
apparaissent chez des chiens âgés en moyenne de 10 ans [22, 23].
Les chiens développent à la fois des néoplasies intra-épithéliales
prostatiques (PIN) de haut grade et des adénocarcinomes de haut
grade, susceptibles de métastaser au niveau des os comme chez
l’homme.
Ce modèle, qui présente à l’évidence de nombreuses similitudes
avec les cancers de la prostate de l’homme, n’est cependant pas
disponible aisément dans un délai court ; il n’est donc pas
facilement utilisable. Par ailleurs, il n’existe pas de marqueurs
prostate-spécifiques chez le chien (comme le PSA chez l’homme).
Il existe également peu de lignées cellulaires d’adénocarcinome
de prostate d’origine canine. L’une d’entre elles, CPA1, est
androgénorésistante et n’exprime pas le récepteur aux androgènes
[24]. La deuxième, appelée DPC1, est également insensible aux
androgènes et a un taux de prolifération assez court (temps de
doublement de 27 heures). Elle est très tumorogène chez la
souris nude, mais également chez le chien immunodéficient. De
manière intéressante, elle fixe en immunohistochimie les anticorps
anti-PSA et anti-PSMA (prostate specific membrane antigen), ce qui
laisse supposer qu’il existe chez le chien une kallikréine analogue
au PSA chez l’homme. L’immunoscintigraphie dirigée contre le PSMA
permet de visualiser la tumeur [25].
Modèles animaux transgéniques
Mouse prostate reconstitution (MPR) model
Ce modèle a été développé à partir de 1989 par l’équipe de Thompson
[26-28]. Il est fondé sur le fait que le sinus urogénital de fœtus
murin de 16 jours, lorsqu’il est greffé sous la capsule rénale
d’une souris adulte mâle, est capable de se différencier en
prostate mature. L’oncogène ras et/ou l’oncogène myc sont
introduits grâce à un rétrovirus recombinant à la fois dans les
parties mésenchymateuse et épithéliale du sinus urogénital. Si les
deux oncogènes sont utilisés, plus de 90 % des animaux
développent un adénocarcinome de prostate. Si seul l’oncogène myc
est utilisé, ils ne développent qu’une hyperplasie épithéliale
focale. Si seul ras est utilisé, ils ne développent qu’une
dysplasie. Ce modèle a également mis en évidence le rôle du
micro-environnement dans la cancérogenèse : lorsque seul
l’épithélium urogénital (sans le mésenchyme) est infecté par ras et
par myc, 80 % des animaux développent un carcinome. Si seul le
mésenchyme urogénital (sans l’épithélium) est infecté, tous
développent une dysplasie mais aucun ne développe un cancer.
Ce modèle a également permis l’étude de la carcinogenèse
prostatique. Par exemple, lorsque du sinus urogénital de souris
p53-/- est utilisé, un cancer de la prostate survient dans
100 % des cas et il s’accompagne de métastases dans 95 %
des cas, ce qui n’est pas le cas dans le modèle original [29]. Cela
constitue un argument fort pour le rôle de p53 dans le phénomène
métastatique. De même, ce modèle a permis de suggérer le rôle de la
cavéoline dans le phénomène de progression vers
l’androgéno-indépendance [30].
Modèle transgenic adenocarcinoma mouse
prostate (TRAMP)
Dans ce modèle, développé à partir de 1995 par Greenberg et
Gingrich [31, 32] au Baylor College of Medicine à Houston,
l’antigène T du virus SV40 est associé au promoteur de la probasine
(un gène spécifique de la prostate chez le rat). Les animaux
transgéniques développent des lésions prostatiques qui vont de
l’hyperplasie intra-épithéliale modérée jusqu’au cancer
multinodulaire, lésion considérée comme proche de celle retrouvée
chez l’homme. Après 28 semaines de suivi, presque 100 % des
animaux développent des métastases pulmonaires ou ganglionnaires.
Cependant, il n’y a pas de métastase osseuse (un épisode de
compression médullaire d’origine extra-osseuse a été décrit). Par
ailleurs, ce modèle paraît très artificiel puisqu’il est fondé sur
une inactivation à la fois de p53 et de Rb alors que l’inactivation
de Rb n’est pas connue comme un événement moléculaire dans le
cancer de la prostate, tandis que le rôle de l’inactivation précoce
de p53 dans le cancer de la prostate localisé reste débattu.
Le modèle TRAMP a récemment été utilisé afin de tester le
SU5416, un inhibiteur de l’angiogenèse [33] ou encore le celecoxib,
un candidat à la chimioprévention du cancer de la prostate
[34].
Autres modèles transgéniques
D’autres modèles ont été développés. Le ciblage des oncogènes
utilisés se fait en utilisant des constructions basées soit sur le
gène de la probasine [35], soit le PSA [36], soit le gène de
réponse aux androgènes chez le rat C3 [37]. Ils sont cependant très
peu utilisés.
Enfin, une inhibition sélective au niveau de la prostate de
souris du gène RXRα (retinoïde X receptor) entraîne le
développement de néoplasie intra-épithéliale de la prostate (PIN)
[38].
Le développement de nouveaux modèles transgéniques est
actuellement en cours chez la souris, favorisé par l’implication du
National Cancer Institute (NCI) américain dans le Mouse Models of
Human Cancer Consortium (MMHC) (http://www.emice.nci.nih.gov).
Lignées cellulaires humaines
L’obtention de lignées cellulaires humaines d’adénocarcinome de
prostate est particulièrement difficile. Le taux de succès est
d’environ 1 % pour les lignées cellulaires susceptibles d’être
propagées in vitro et d’environ 10 % pour l’obtention de
xénogreffes sur l’animal ([39], K. Pienta, communication
personnelle, mai 2003). Habituellement, les cellules tumorales
issues de biopsies s’attachent au support plastique et se divisent
pendant quelques jours ou quelques semaines avant de mourir par
apoptose. Ainsi, seule une dizaine de lignées cellulaires de cancer
de prostate humain est disponible (contre plus de 100 pour le
cancer du sein, par exemple). Une étude récente a montré que 6
lignées de cancer de la prostate étaient réellement uniques, tandis
que 4 paires de lignées dérivaient d’une même origine [40].
Par ailleurs, toutes ces lignées ont été obtenues à partir de
métastases et toutes les tentatives d’obtention de lignées à partir
d’adénocarcinome de prostate localisé à l’organe se sont soldées
par des échecs. Les propriétés biologiques et l’origine des lignées
disponibles sont résumées dans le tableau 3( Tableau 3 ).
Lignée LNCaP
La lignée LNCaP est de loin la plus étudiée et la plus utilisée.
Elle provient d’un ganglion sus-claviculaire d’un patient atteint
d’un cancer de prostate androgénorésistant. Cette lignée est simple
d’utilisation in vitro mais nécessite l’utilisation d’une matrice
(Matrigel) pour obtenir des xénogreffes chez la souris. Ses
cellules expriment le PSA, la phosphatase acide prostatique et le
récepteur aux androgènes [41-43]. Elle contient un gène pour le
récepteur aux androgènes muté au niveau de la partie récepteur, ce
qui rend les cellules sensibles non seulement aux androgènes mais
aussi aux anti-androgènes, aux estrogènes et à la progestérone
[44-46].
In vivo les tumeurs LNCaP propagées chez la souris sont
sensibles à la castration sous la forme d’une diminution des taux
de PSA sérique. En revanche, cela ne s’accompagne habituellement
pas d’une réponse tumorale en termes de volume, ni d’apoptose
cellulaire. Les xénogreffes LNCaP sont obtenues de manière
indifférente sur souris nude ou SCID.
Tableau 3 Lignées cellulaires humaines de cancer
de la prostate
|
Lignée
|
Site métastatique d’origine
|
Sensibilité aux androgènes
|
Expression du PSA
|
Tumorogénicité chez la souris
|
|
LNCaP
|
ganglion
|
+
|
+
|
+ /–
|
|
PC3
|
os
|
–
|
–
|
+
|
|
DU145
|
cerveau
|
–
|
–
|
+
|
|
TSU-PR1
|
ganglion
|
–
|
–
|
+
|
|
ARCaP
|
ascite
|
+ (faible)
|
+ (faible)
|
+ (métastases ++)
|
|
MDA PCa2a
|
os
|
+
|
+
|
+
|
|
MDA PCa2b
|
os
|
+
|
+
|
+
|
|
C4
|
dérivée de LNCaP
|
–
|
+
|
+
|
|
C4-2
|
dérivée de LNCaP
|
–
|
+
|
+ (métastases gg)
|
|
DuCaP
|
dure-mère
|
+
|
+
|
+
|
|
VCaP
|
os
|
+
|
+
|
+
|
Lignées dérivées de LNCaP
En travaillant sur le concept de l’importance de la relation
stroma-tumeur pour le développement tumoral, l’équipe de Leland
Chung a cherché à développer des lignées dérivées de LNCaP [47-49].
Celles-ci ont été obtenues par co-injection chez l’animal de
cellules LNCaP avec des fibroblastes d’origine osseuse (lignée MS).
Quatre lignées ont été obtenues de ces tumeurs chimériques :
la lignée M à partir d’animaux intacts et les lignées C4, C4-2 et
la lignée C5 à partir d’animaux castrés [47]. La lignée C4 produit
du PSA et est androgéno-indépendante. La lignée C4-2 établie in
vitro est capable in vivo de métastaser au ganglion et parfois à
l’os après injection soit orthotopique, soit sous-cutanée. Ces
lignées sont essentiellement utilisées afin d’étudier le rôle du
stroma dans la progression du cancer de la prostate.
De très nombreux autres variants de lignées LNCaP
androgénorésistantes ont depuis été obtenus par culture cellulaire
en milieu pauvre en androgènes.
Lignée PC3
La lignée PC3 a été obtenue à partir d’une métastase osseuse d’un
patient atteint de cancer androgénorésistant [50]. Elle n’exprime
ni le PSA, ni le récepteur aux androgènes. Il s’agit d’une tumeur
extrêmement agressive in vivo comme in vitro et qui sert de modèle
pour le cancer de prostate avancé androgénorésistant.
Lignée DU145
Il s’agit d’une lignée obtenue à partir d’une métastase cérébrale
chez un patient atteint d’un cancer de la prostate mais également
d’une leucémie [51]. Cette tumeur n’exprime ni le PSA, ni le
récepteur aux androgènes. Certains auteurs remettent en cause
l’origine prostatique de cette lignée étant donné ses
caractéristiques et dans la mesure où les métastases cérébrales de
cancer de la prostate sont exceptionnelles chez l’homme.
Lignée TSU-PR1
Il s’agit d’une lignée issue d’une métastase ganglionnaire
cervicale chez un patient atteint de cancer androgénorésistant
[52]. Comme PC3, il s’agit d’une lignée à prolifération rapide qui
peut servir de modèle de cancer de la prostate avancé
androgénorésistant, mais qui est cependant peu utilisé.
Lignée ARCaP
Il s’agit d’une lignée établie par le groupe de Chang à
l’université de Virginie [53]. Elle est issue d’un liquide d’ascite
d’un patient atteint d’un cancer de la prostate métastatique
avancé. Paradoxalement, elle est inhibée par les androgènes et
stimulée par la flutamide (un anti-androgène périphérique). Cela
pourrait correspondre au phénomène bien connu en clinique de
flutamide withdrawal syndrome qui correspond à une stimulation
tumorale par la flutamine et à une amélioration lors de l’arrêt de
ce médicament [54]. Les cellules ARCaP expriment certains marqueurs
neuro-endocrines (la sérotonine, la neuron-specific enolase, la
bombésine) mais non la chromogranine A. Elles expriment le PSA
et le récepteur aux androgènes à de faibles niveaux.
Lignées MDA PCa2a et MDA PCa2b (modèle TabBO)
Ces deux lignées ont été établies par l’équipe du MD Anderson
Cancer Center à partir d’une biopsie osseuse d’un même patient
atteint de cancer de la prostate hormonoréfractaire [55]. L’une
comme l’autre expriment le récepteur aux androgènes, expriment et
sécrètent le PSA, sont sensibles à la privation androgénique (in
vitro et in vivo) et sont tumorigéniques chez la souris nude ou
SCID sous forme de xénogreffes sous-cutanées, orthotopiques ou
intra-osseuses. Chez l’animal, la castration entraîne une
régression tumorale (accompagnée d’une baisse du PSA sérique)
suivie, dans 30 à 40 % des cas, d’une nouvelle progression
signant l’hormonorésistance. Toutes ces caractéristiques en font un
des modèles les plus attractifs pour l’étude de la biologie du
cancer de la prostate [56].
Une caractérisation moléculaire de ces lignées montre qu’elles
ne surexpriment pas bcl2 et que p53 n’est pas muté, ce qui
correspond au phénotype d’environ 30 % des cancers de la
prostate avancés [56]. Par ailleurs, deux mutations du récepteur
aux androgènes ont été identifiées dans la lignée MDA PCa2b [57]
qui rendent les cellules répondeuses aux glucocorticoïdes, sous
forme d’une augmentation de la prolifération [58], rallongeant
ainsi la liste des hormones susceptibles de stimuler de manière
inadaptée le récepteur aux androgènes dans le cancer de la prostate
avancé [59, 60].
Lignée DuCaP
Cette lignée, récemment établie grâce à une collaboration entre
l’université du Michigan et l’université Hallym à Séoul [61], est
issue d’un prélèvement autopsique « chaud » d’une
métastase de la dure-mère. Ces cellules sont capables de proliférer
in vitro et d’être tumorogéniques in vivo chez la souris SCID.
Elles expriment et sécrétent le PSA et elles expriment le PSMA, la
prostatic acid phosphatase et le récepteur aux androgènes. Une
accumulation de p53 est retrouvée en immunohistochimie. Cette
lignée est androgénosensible.
Lignée VCaP
Le même groupe a obtenu une autre lignée d’origine métastatique
osseuse à partir d’un prélèvement autopsique « chaud »
issu du même patient que VCaP [62], qui exprime le PSA, la
phosphatase alcaline placentaire et le récepteur aux androgènes.
Elle est androgénosensible in vitro et in vivo.
957E/hTERT, lignée établie grâce au gène de la télomérase
L’équipe de Bethesda a récemment établi une lignée cellulaire de
cancer de la prostate à partir d’une tumeur primitive infectée par
un rétrovirus codant pour le gène de la sous-unité catalytique de
la télomérase (hTERT) [63]. La tumeur primitive provenait d’un
patient atteint de cancer de la prostate familial. La tumeur
obtenue est bien d’origine épithéliale (expression de la
cytokératine 8) mais n’exprime ni le récepteur aux androgènes, ni
le PSA.
Lignées cellulaires humaines issues de tissu prostatique
immortalisé
Devant la difficulté d’obtention de lignées de cancer de la
prostate humain, plusieurs équipes ont développé une approche
d’immortalisation de tissu prostatique le plus souvent bénin.
Ainsi, deux lignées épithéliales, appelées PNT1A et PNT1B, ont été
obtenues par immortalisation grâce à l’antigène grand T du virus
SV40 [64]. Elles peuvent occasionnellement induire le développement
d’adénocarcinomes indifférenciés chez la souris immunodéprimée à
condition d’être co-injectées avec une matrice de type Matrigel.
Sur le plan cytogénétique et moléculaire, elles se caractérisent
par une délétion du chromosome 10 (fréquente dans le cancer de la
prostate), par une amplification de type hsr sur le chromosome 4,
ainsi que par une surexpression de l’oncogène c-myc.
D’autres lignées (PNT2-C2, BPH1) ont depuis été obtenues.
Cependant, elles n’expriment ni le PSA, ni le récepteur aux
androgènes [65, 66], et le rôle majeur de l’antigène grand T de
SV40, un oncogène puissant, dans leur genèse en fait à nos yeux des
modèles très artificiels de cancer de la prostate. La transfection
du récepteur aux androgènes et d’un gène cible reporter dans des
cellules issues de la lignée PNT1A a cependant servi de modèle
d’étude de l’activité transcriptionnelle du récepteur aux
androgènes, de l’effet des anti-androgènes et de l’action de
facteurs de croissance tels que l’EGF et l’IGF1 [67, 68].
Xénogreffes humaines
Certaines lignées inutilisables in vitro ne peuvent donc se
propager que sous forme de xénogreffes chez la souris
immunodéprimée. Ces modèles, résumés dans le tableau 4( Tableau 4 ), posent le problème de leur
lourdeur d’emploi et celui de leur coût.
PC82
Il s’agit de la première xénogreffe développée en 1977 à Rotterdam
à partir d’un cancer de prostate primitif. Cette xénogreffe est
androgénodépendante. Elle produit du PSA et est de croissance
relativement lente. Les tentatives d’établissement d’une lignée
dérivée androgénorésistante se sont soldées par des échecs. Cette
xénogreffe a été utilisée essentiellement en Europe, en partie du
fait d’un épisode de contamination virale, qui a été depuis résolue
[69].
Tableau 4 Xénogreffes de cancers de la prostate
humains chez la souris immunodéprimée
|
Nom aux androgènes
|
Origine du PSA
|
Sensibilité aux androgènes
|
RA
|
Expression du PSA
|
Souris
|
|
PC82
|
Prostate
|
+
|
+
|
+
|
BALB/c nude
|
|
CWR21
|
Prostate
|
?
|
?
|
?
|
Nude
|
|
CWR31
|
Prostate
|
?
|
?
|
?
|
Nude
|
|
CWR91
|
Prostate
|
?
|
?
|
+
|
Nude
|
|
CWR22
|
Prostate
|
+
|
+
|
+
|
Nude
|
|
LuCaP23.1
|
Ganglion
|
+
|
+
|
+
|
BALBIc-nu/nu
|
|
LuCaP23.8
|
Ganglion
|
+
|
+
|
+
|
BALB/c-nu/nu
|
|
LuCap23.12
|
Foie
|
+
|
+
|
+
|
BALB/c-nu/nu
|
|
PC295
|
Ganglion
|
+
|
+
|
+
|
NMRI
|
|
PC310
|
Prostate
|
+
|
+
|
+
|
NMRI
|
|
PC324
|
Prostate
|
–
|
–
|
–
|
NMRI
|
|
PC329
|
Prostate
|
+
|
+
|
+
|
NMRI
|
|
PC339
|
Prostate
|
–
|
–
|
–
|
NMRI
|
|
PC346
|
Prostate
|
+
|
+
|
+
|
NMRI
|
|
PC374
|
Peau
|
+
|
+
|
+
|
NMRI
|
|
LAPC3
|
Prostate
|
–
|
+ (non muté)
|
+
|
SCID
|
|
LAPC4
|
Ganglion
|
+
|
+ (non muté)
|
+
|
SCID
|
|
MDA PCa31
|
Foie
|
?
|
+
|
+
|
BALB/c-nu/nu
|
|
MDA PCa40
|
Foie
|
?
|
–
|
–
|
BALB/c-nu/nu
|
|
MDA PCa43
|
Surrénale
|
?
|
+
|
+
|
BALB/s-nu/nu
|
|
MDA PCa44
|
Peau
|
?
|
–
|
–
|
BALB/c-nu/nu
|
Série des xénogreffes CWR
L’équipe de Pretlow [70, 71] est parvenue à faire prendre
quatre xénogreffes parmi 22 tentatives, à partir de cancer de
prostate primitif (CWR21, CWR31, CWR91 et CWR22). L’appellation CWR
provient du centre où ces tumeurs ont été obtenues : la Case
Western Reserve University Cancer Research Center. Il est à noter
que toutes sauf CWR91 étaient certes obtenues à partir de
prélèvements de prostate, mais chez des patients atteints d’une
maladie métastatique osseuse.
La lignée CWR22 est la plus employée : elle exprime le
récepteur aux androgènes ainsi que le PSA et elle est sensible à la
castration. Chez certains animaux, une rechute survient :
xénogreffe CWR22-R [72]. Le modèle CWR22 a récemment été employé
afin de valider par la technique de tissue-array la surexpression
de gènes associés à la progression du cancer de la prostate
préalablement identifiés par micro-array, tel le gène S100P
[73].
Xénogreffe LuCaP23
Cette xénogreffe a été obtenue par l’équipe de Robert Vessella de
l’université de Washington à Seattle [74]. Cette équipe a développé
une stratégie originale d’« autopsies chaudes » : il
s’agit d’autopsies réalisées dans l’heure qui suit le décès du
patient. C’est en 1991 que LuCaP23 a été obtenue à partir de
prélèvements hépatiques et ganglionnaires chez un patient atteint
de cancer de la prostate hormonoréfractaire.
Il existe trois lignées dérivées (22.1, 23.8 et 23.12) qui
diffèrent essentiellement en termes de taux de croissance avec des
temps de doublement allant de 11 à 21 jours. Ces xénogreffes
expriment le PSA, ainsi que le récepteur aux androgènes (non muté)
et sont sensibles à la castration. Elles ont une réponse variable à
la castration et il existe des rechutes chez l’animal castré.
Cependant, il n’a pas été possible jusqu’alors d’établir de vraies
lignées androgénorésistantes.
Deux autres xénogreffes (LuCaP35 et LuCaP69) sont également
parfois utilisées par cette équipe [75].
Série des xénogreffes LAPC
En 1997, l’équipe de Klein et Sawyers, de l’université de
Californie-Los Angeles a publié une technique d’établissement de
xénogreffes à partir de prélèvements chirurgicaux de prostate ou de
ganglions tumoraux sur la souris SCID mâle, grâce à l’utilisation
de Matrigel [76]. Dans tous les cas, les prélèvements étaient issus
de patients atteints de cancers métastatiques ou très localement
avancés. Sur 8 tentatives, 2 xénogreffes ont pu être obtenues et
passées avec succès plus de 6 fois : LAPC3 et LAPC4. Ces deux
tumeurs expriment le PSA ainsi que le récepteur aux androgènes non
mutés. LAPC3 est androgénorésistante tandis que LAPC4 répond à la
castration, avec apparition d’un phénomène d’androgénorésistance
après environ 6 semaines. De manière intéressante, LAPC3 est
issue de biopsies prostatiques mais est androgénorésistante alors
que LAPC4 est issue d’une métastase ganglionnaire et est sensible
aux androgènes.
Enfin, ce modèle est considéré comme susceptible d’entraîner une
dissémination micrométastatique. Cependant, ces données sont basées
uniquement sur la détection de cellules tumorales circulantes (en
utilisant la technique de la RT-PCR dirigée contre le PSA), mais il
n’y a pas eu de mise en évidence histologique de réelles
métastases.
Série hollandaise de xénogreffes (PC295 à PC374) obtenues sur
souris NMRI
Ces xénogreffes, issues soit de cancer de la prostate primitif,
soit de lésions métastatiques ganglionnaires ou cutanées, ont été
obtenues sur la souris nude NMRI [77]. Certaines de ces tumeurs
expriment le récepteur aux androgènes et/ou le PSA
(tableau 4).
Xénogreffe PAC 120
Il s’agit d’une xénogreffe issue d’une rechute locale de cancer de
la prostate. Cette tumeur exprime le PSA ainsi que HER2/neu. Elle
est sensible à la privation androgénique, que ce soit par
antagoniste de la LH-RH ou par castration chirurgicale. Des
rechutes surviennent chez la souris castrée. Sur le plan
anatomopathologique, l’androgénorésistance est associée à une
différenciation mucoïde et neuro-endocrine [78, 79]. Cette
xénogreffe a été employée pour l’évaluation préclinique de
l’activité antitumorale du docétaxel [80].
Série de xénogreffes du MD Anderson Cancer Center
Parallèlement aux tentatives d’établissement de lignées in vitro,
l’équipe du MD Anderson Cancer Center tente d’établir des
xénogreffes depuis le début des années 1990 en inoculant des
prélèvements de cancers de la prostate humains sur souris nude. Le
taux de succès est d’environ 10 %. Quatre xénogreffes ont pu
être passées à plusieurs reprises : MDA PCA31 et MDA PCA40
(toutes deux issues de métastases hépatiques), MDA PCA43 (issue
d’une métastase surrénalienne) et MDA PCA44 (issue de métastases
cutanées). Deux de ces xénogreffes (31 et 43) expriment le PSA et
le récepteur aux androgènes [40 et communication personnelle].
Modèles orthotopiques de cancer de la prostate
L’importance du micro-environnement pour le développement tumoral a
justifié les tentatives d’établissement de modèles orthotopiques
(intraprostatiques) de cancer de la prostate chez l’animal. Le
nombre de publications est cependant limité, probablement en partie
du fait de la plus grande complexité technique de ces modèles.
Modèle orthotopique LNCaP et PC3
Les deux lignées tumorales le plus largement utilisées pour l’étude
du cancer de la prostate ont tout naturellement été employées afin
de développer les premiers modèles orthotopiques [81-84].
Stephenson et Fidler furent les premiers en 1992 à décrire ce
modèle [81]. Cette équipe a permis de montrer que, en l’absence de
Matrigel, les cellules LNCaP ne forment de tumeurs que si celles-ci
sont injectées dans la prostate (ce n’est pas le cas en situation
sous-cutanée). Le modèle LNCaP orthotopique est associé à la
présence de métastases ganglionnaires dans environ un tiers des cas
[81-83]. En revanche, ce modèle n’entraîne pas de métastases
pulmonaires. Plus récemment, une équipe de San Diego a développé un
modèle orthotopique LNCaP fondé sur l’implantation de tumeurs LNCaP
dans la prostate (contrairement au précédent modèle qui reposait
sur des injections de suspension cellulaire LNCaP) [85], qui permet
l’obtention non seulement de métastases ganglionnaires mais aussi
de métastases pulmonaires dans 44 % des cas.
L’injection intraprostatique de cellules PC3 entraîne également
la formation rapide de tumeurs [81]. Là encore, la greffe de tissu
tumoral PC3 plutôt que celle de cellules en suspension est associée
à un plus fort taux de métastases ganglionnaires et pulmonaires
[86].
Le modèle orthotopique, s’il semble bien confirmer l’importance
du micro-environnement prostatique pour la croissance tumorale, ne
récapitule cependant pas l’histoire naturelle du cancer de la
prostate chez l’homme, puisqu’il n’existe pas dans ces modèles de
dissémination métastatique osseuse.
Modèle orthotopique ARCaP
L’injection orthotopique de cellules de la lignée ARCaP entraîne
une diffusion métastatique rapide et massive, qui concerne les
ganglions, les poumons, le pancréas, le foie, les reins et plus
rarement les os [53]. Les lésions osseuses sont mixtes
(ostéoblastiques et ostéocondensantes).
Modèle orthotopique MDA PCa2b
La lignée MDA PCa2b peut également être utilisée selon un modèle
orthotopique : lorsque deux millions de cellules sont
injectées dans la prostate dans un volume de 20 à 30 micro-litres,
le PSA est élevé à 10 semaines dans 10/14 cas. La moitié des souris
ont une tumeur palpable 11 semaines après l’injection [55, 87]. Ce
modèle a été employé pour l’évaluation préclinique de l’activité
antitumorale du docétaxel [87]. Il est également utilisable sous
forme de xénogreffes sous-cutanées [88].
Modèles de métastases osseuses de cancer de la prostate
L’importance des métastases osseuses, en termes d’incidence, de
morbidité et de mortalité associées à la forme humaine de cancer de
la prostate, a incité de nombreuses équipes à développer des
modèles in vitro ou in vivo de ces lésions. À l’heure actuelle,
aucun modèle ne récapitule intégralement le phénomène métastatique
osseux humain : diffusion à partir d’une tumeur prostatique
primitive, phénomène ostéocondensant, production de PSA, phénotype
d’abord androgénosensible, puis androgénorésistant. Rappelons par
ailleurs que, si des métastases osseuses surviennent
occasionnellement dans la forme spontanée de cancer de la prostate
chez le chien, il ne s’agit pas d’un modèle d’usage pratique. Chez
le rat, les cancers de prostate spontanés ne s’accompagnent pas de
métastases osseuses. Cela pourrait être dû à des différences de
drainage veineux puisqu’il existe moins d’anastomose entre les
veines pelviennes et le système veineux vertébral chez le rat
comparé à l’homme [89].
Modèles in vivo de métastases osseuses de cancer de la
prostate
Si plusieurs modèles in vivo ont été historiquement développés, ce
n’est que relativement récemment que des modèles fondés soit sur
une diffusion métastatique « physiologique » à partir
d’une xénogreffe, soit sur l’inoculation intra-osseuse directe ont
été étudiés et utilisés.
Modèle in vivo de Pollard de métastases osseuses
La forme PAIII des tumeurs de Pollard obtenues chez le rat L-W (cf.
supra), lorsqu’elle est inoculée à proximité du crâne ou de
l’omoplate, entraîne une réaction ostéoblastique locale [86]. Cette
réaction n’est obtenue qu’à la condition que le périoste ait été
préalablement rompu à l’aiguille. Ce modèle a pu être employé pour
l’évaluation de différents agents, dont les diphosphonates et le
piroxicam [90, 91].
Modèle de Geldof-Rao de métastases ostéocondensantes
(MATLyLu)
Le modèle MATLyLu est dérivé du modèle du rat Dunning (cf. supra).
Geldof et Rao ont développé un modèle de métastases osseuses dans
lequel les cellules MATLyLu sont injectées dans la veine dorsale de
souris dont la veine cave inférieure a préalablement été clampée.
Après 4 jours apparaissent des métastases microscopiques au niveau
des vertèbres lombaires, associées à une réaction ostéoblastique
[92]. Cette diffusion métastatique est retardée par l’usage des
biphosphonates [93].
Injections dans la circulation générale (par voie
intracardiaque) de cellules tumorales
Les injections intraveineuses de cellules de lignées de cancer de
la prostate telles que PC3 ou LNCaP n’entraînent pas l’apparition
de métastases osseuses [94, 95].
L’injection intracardiaque de cellules LNCaP n’entraîne pas non
plus classiquement de métastases osseuses. En revanche, l’injection
intracardiaque de cellules C4-2 (dérivées de LNCaP) entraîne
l’apparition de métastases osseuses ostéocondensantes chez la
souris SCID (2/7) et la souris nude (1/5) [48].
L’injection intracardiaque de cellules PC3 peut entraîner
l’apparition de métastases osseuses ostéolytiques [48]. Ces
métastases osseuses sont visualisables 3 semaines après injection
si la technique d’imagerie par bioluminescence est employée et 5
semaines après injection par la radiographie Faxitron [96].
De plus, l’injection intracardiaque de cellules MATLyLu entraîne
une fixation préférentielle de ces cellules aux cellules
endothéliales médullaires (par rapport aux autres cellules de la
moelle osseuse et aux ostéoblastes) [97]. Cela suggère que la
fixation des cellules tumorales à l’endothélium médullaire joue
vraisemblablement un rôle majeur dans le phénomène métastatique.
D’autres auteurs [97-101] l’ont confirmé depuis et le rôle du
stromal cell-derived factor-1/CXCR4 a récemment été souligné dans
cette adhésion préférentielle [101].
Grâce à une stratégie d’autopsie minutieuse des animaux
injectés, l’équipe de Kenneth Pienta a récemment montré que la
plupart des animaux chez qui avaient été injectées par voie
intracardiaque différentes lignées (PC3, LNCaP, DuCaP, VCaP)
développent des métastases osseuses au niveau de la mandibule
[communication personnelle, mai 2003]. Cela serait expliqué
par le turn-over osseux important dans cet os chez la souris. Si
ces données sont confirmées par d’autres groupes, cette technique
pourrait devenir très intéressante pour l’étude des traitements
ciblant l’os.
Modèle utilisant l’implant de fragments osseux humains
Un modèle original a été développé par l’équipe de Detroit [102].
Il consiste à implanter chez la souris SCID des fragments osseux
humains, puis 4 semaines après à injecter par voie
intraveineuse des cellules PC3. Des lésions métastatiques
(ostéolytiques) apparaissaient au niveau des fragments osseux
humains xénogreffés chez 5 sur 19 animaux. En revanche, il n’était
pas observé de diffusion sur les os murins, ni sur des fragments
humains xénogreffes non osseux, amenant les auteurs à conclure que
la diffusion métastatique était organe-spécifique et
espèce-spécifique.
Modèle de lésion ostéocondensante utilisant l’implant de
fragments de prostate canine à proximité d’un os chez la souris
nude
Un autre modèle original a récemment été développé par l’équipe de
Thomas Rosol à Columbus, Ohio [103]. Des fragments de prostate
canine non tumorale sont greffés à proximité du crâne de souris
nude. Une réaction ostéocondensante apparaît rapidement, alors
qu’elle n’est pas obtenue par la greffe d’autres tissus canins
(rein, vessie, muscle, rate), ni par des lésions chirurgicales du
périoste sans greffe de tissu. Il ne semble cependant pas que ces
données soient reproductibles avec des fragments de prostate
humaine [Rosol, communication personnelle, mai 2003].
Injections intra-osseuses
Devant la difficulté d’obtention de modèles métastatiques
physiologiques ou induits par injections dans la circulation
générale, plusieurs auteurs ont développé un modèle de métastases
osseuses utilisant les injections directes, par inoculation de
cellules tumorales dans la cavité médullaire des os longs (fémurs
ou tibias) de souris immunodéficientes.
L’injection intra-osseuse de cellules PC3 chez la souris nude
entraîne l’apparition rapide de lésions très ostéolytiques [86,
104-107], très différentes des lésions ostéocondensantes ou mixtes
observées dans les cancers de la prostate métastatiques de
l’homme.
L’injection intra-osseuse de cellules LNCaP entraîne des lésions
faiblement ostéoblastiques (non ostéocondensantes radiologiquement)
[48, 74, 103, 104]. Les lignées dérivées C4-2 et C4-2B4
entraînent des lésions ostéoblastiques plus marquées sur le plan
histologique, mais très discrètes sur le plan radiologique,
lorsqu’elles sont injectées par voie intra-osseuse ou sous-cutanée
[48, 108].
Nous avons pu montrer que l’injection intra-osseuse directe de
cellules MDA PCa2b chez la souris SCID entraîne la constitution de
tumeurs intra-osseuses qui restent viables et actives plusieurs
mois après l’injection [86, 106, 107]. De plus, ces masses
tumorales sont associées à une réaction ostéoblastique, à la fois
radiologique et histologique, qui correspond à ce qui est observé
chez l’homme. Ce modèle in vivo, initialement compliqué par une
importante mortalité peropératoire liée à des embolies pulmonaires
tumorales, a pu être standardisé et employé de manière routinière
grâce à quelques modifications techniques. Il est l’un des très
rares modèles in vivo publiés à ce jour de métastase osseuse de
cancer de la prostate de type réellement ostéocondensant. En effet,
alors que la grande majorité de lésions de la forme humaine de ce
cancer sont ostéocondensantes ou mixtes, la plupart des modèles
précliniques disponibles sont de type ostéolytique.
Le modèle utilisant les injections intra-osseuses de cellules
LuCaP23, développé récemment par le groupe de Seattle, semble
également authentiquement de type ostéocondensant [74, 105]. Une
réaction ostéoblatique est obtenue chez la souris SCID dans
88 % des cas, mais les tumeurs ne « prennent » pas
chez la souris nude [74, 105]. Au contraire, les cellules de
xénogreffe LuCaP35 entraînent des lésions ostéolytiques [74].
Modèles de diffusion métastatique osseuse à partir d’une
xénogreffe tumorale
Ce n’est que relativement récemment que des modèles de diffusion
métastatique osseuse « physiologique » à partir d’une
xénogreffe tumorale ont pu être obtenus. Actuellement, seules les
lignées ARCaP, C4-2 et C4-2B4 (modèle dit LNCaP
progression model of human prostate cancer) xénogreffées soit en
situation orthotopique (ARCaP), soit en situation sous-cutanée
(C4-2 et C4-2B2 à B5) entraînent la formation
de métastases osseuses chez la souris nude [53, 108]. Il s’agit
cependant de lignées androgéno-indépendantes (ou androgéno-inhibée
dans le cas d’ARCaP). Dans le modèle C4-2B2 à
B5, le taux de métastases osseuses induit chez la souris
nude castrée est de 33 % et les lésions sont associées à une
réaction ostéoblastique [108]. De manière étonnante, dans ce
modèle, les animaux développant des métastases osseuses ont des
taux de PSA sérique inférieurs à ceux des animaux qui n’en
développent pas.
Modèles in vitro de métastases osseuses de cancer de la
prostate
L’étude des interactions paracrines entre cellules tumorales de
cancer de la prostate et cellules osseuses serait facilitée par
l’existence de modèles in vitro. L’un des objectifs de tels modèles
est l’identification des facteurs solubles responsables de la
réaction ostéocondensante des métastases osseuses de cancer de la
prostate. Jusqu’à récemment, les modèles de ce type étaient rares.
Modèle in vitro basé sur les cellules PAIII du modèle de
Pollard
Rappelons qu’in vivo, les cellules PAIII des tumeurs de Pollard
inoculées à proximité d’un os plat dont le périoste est rompu
entraînent une réaction ostéoblastique locale [90]. Afin d’étudier
ce phénomène in vitro, l’équipe de Montréal a utilisé du milieu
conditionné de cellules PAIII déposé sur des cellules d’une lignée
d’ostéosarcome (UMR106) (ou inversement). Ces études [109, 110] ont
montré :
- – que le milieu conditionné des cellules UMR106 stimule
la prolifération cellulaire des cellules PAIII et que ce phénomène
est médié par un mécanisme dépendant de l’IGF ;
- – qu’inversement, le milieu conditionné des cellules
PAIII stimule la prolifération cellulaire des cellules UMR106,
phénomène également médié par un mécanisme dépendant de
l’IGF ;
- – que le récepteur à l’IGFI (mais pas celui de l’IGFII)
est présent sur la membrane des cellules PAIII et il est impliqué
dans le message mitogénique de l’IGFI, l’IGFII et l’insuline sur
les cellules PAIII.
Par la suite, il a été montré, grâce à ce modèle, qu’une sérine
protéase sécrétée par les cellules de cancer de la prostate PAIII
était capable d’hydrolyser les IGF-binding proteins (IGFBP) 1 et 2
sécrétées par les cellules UMR106 [111]. Cette protéase fut
identifiée comme étant l’urokinase-type plasminogen activator
(uPA). Son activité mitogénique sur les ostéoblastes est inhibée
par l’emploi d’un anticorps monoclonal anti-IGFI.
Ainsi étaient en partie décryptées les relations paracrines
bilatérales entre cellules de cancer de la prostate et
ostéoblastes :
- – l’IGF, produit à fortes concentrations dans le
micro-environnement osseux par les ostéoblastes [112], favorise la
croissance tumorale par stimulation paracrine ;
- – inversement, les cellules tumorales stimulent les
ostéoblastes par un phénomène dépendant de l’IGF : inhibition
protéolytique des IGFBP par l’uPA sécrété par les cellules de
cancer de la prostate (ce qui entraîne une augmentation de la
biodisponibilité locale des IGF).
Ces conclusions peuvent cependant entraîner deux
critiques : d’une part, l’emploi d’une lignée d’ostéosarcome
est un modèle d’ostéoblastes discutable ; d’autre part, des
doutes ont été émis sur l’origine réellement prostatique des
cellules du modèle de Pollard (certaines tumeurs étant dérivées des
vésicules séminales).
Modèles in vitro fondés sur l’emploi des cellules PC3
La micro-injection d’ARNm de cellules PC3 dans des oocytes de
Xenopus entraîne la synthèse de facteurs solubles mitogéniques pour
les ostéoblastes [113]. L’analyse de milieu conditionné de cellules
PC3 a confirmé cette propriété [114]. L’une de ces molécules
possède une séquence analogue à la partie N-terminale d’uPA [115].
Il a ensuite été confirmé que l’uPA possède effectivement des
propriétés mitogéniques sur des cellules de type ostéoblastes
telles que la lignée d’ostéosarcome humain Saos2 ou la lignée
d’ostéoblastes murins immortalisés MG63 [116].
Notons enfin que la propriété d’induction d’une réaction
ostéoblastique a été confirmée in vitro par l’emploi d’un modèle
tridimensionnel utilisant une matrice de collagène de type I
contenant des cellules MG63, dans laquelle des cellules PC3 étaient
inoculées [117].
Modèle in vitro employant les cellules MDA PCa2a et MDA
PCa2b
L’absence de modèle idéal de métastases osseuses de cancer de la
prostate nous a poussés à utiliser les lignées MDA PCa2a et 2b afin
de tenter d’établir un tel modèle. Un modèle in vitro utilisant le
principe d’une coculture de ces cellules de cancer de la prostate
avec des ostéoblastes primaires murins a pu être établi [106]. Les
cellules partagent le même milieu, sans être en contact physique.
Dans ce modèle, les cellules MDA PCa2a et 2b stimulent de manière
spécifique la prolifération des ostéoblastes, ainsi que leur
différenciation, évaluée sur l’expression de l’ostéocalcine, la
sécrétion de phosphatase alcaline et leur capacité à déposer de la
matrice osseuse. Ces données ont pu être confirmées par étude sur
micro-array des ostéoblastes cocultivés avec les cellules
prostatiques malignes : les gènes codant pour les protéines de
la matrice extracellulaire (procollagènes, ostéopontine) sont
surexprimés. Ces propriétés passent par une surexpression par les
ostéoblastes de Cbfa1, un gène majeur de la différenciation
ostéoblastique. Ces résultats constituent à notre connaissance la
première démonstration expérimentale directe d’une stimulation
paracrine de la prolifération et de la différenciation des
ostéoblastes par les cellules de cancer de la prostate.
Ce modèle a permis par la suite de démontrer que l’interaction
entre le cancer de la prostate et les ostéoblastes modifie d’une
part l’expression des gènes de survie et de prolifération
cellulaire par les cellules malignes (surexpression de mdm2,
diminution de l’expression d’IGFBP3) et réduit d’autre part
l’expression de l’ostéoprotégérine par les ostéoblastes. Ces
phénomènes ne paraissent qu’en partie médiés par l’endothéline 1
(ET1) [107].
Modèles de cancer de la prostate : une tentative de
synthèse
Malgré une somme considérable d’efforts destinés à obtenir des
modèles précliniques de cancer de la prostate, aucun modèle ne
récapitule correctement l’histoire naturelle de la forme humaine de
ce cancer et, à chaque situation (tumeurs localisées versus
métastatiques, formes androgénosensibles versus
androgénorésistantes, etc.) correspond parfois, mais pas
toujours, un modèle d’étude. Afin de faciliter le travail du
chercheur et celui du médecin-chercheur, nous proposons une
tentative de synthèse résumant les modèles existants et leur
recommandation d’emploi dans le tableau 5( Tableau 5 ). Dans ce tableau, différentes
situations sont abordées, que celles-ci soient liées au stade
évolutif de la maladie ou à son traitement. Certaines situations
(telles que les métastases osseuses de cancer de la prostate)
peuvent actuellement être appréhendées à la fois in vivo et in
vitro, alors que cela n’était pas ou très peu le cas il y a une
dizaine d’années. En revanche, d’autres, devenues fréquentes en
clinique (telles que les rechutes biologiques isolées), ne sont
actuellement pas représentées par des modèles précliniques et des
efforts devront probablement être menés en ce sens.
Les progrès considérables observés au cours des 5 dernières
années pour la mise au point de ces modèles précliniques par
rapport aux années précédentes rendent cependant optimistes pour
les années à venir.
Tableau 5 Principaux modèles précliniques de
cancer de la prostate actuellement utilisés
|
Situation clinique
|
Modèles disponibles
|
|
Lésions précancéreuses
|
- Très peu de modèles
|
|
- Souris knock-out RXR alpha
|
|
Cancer de prostate localisé
|
- Pas de lignée disponible
|
|
- Modèles murins orthotopiques (LNCaP et dérivées, PC3, MDA PCa2b,
ARCaP)
|
|
Rechute biologique isolée
|
Pas de modèle disponible
|
|
Métastases osseuses
|
- Injections intrafémorales (LNCaP et dérivées, PC3, MDA PCa2b,
LuCaP23, LuCaP35)
|
|
- Injections intracardiaques (PC3 et dérivées, DuCaP, VCaP)
|
|
- Injections orthotopiques de cellules C4-2B (LNCaP progression
model) : débattu
|
|
- Modèle des fragments osseux humains chez la souris SCID
|
|
- Modèle des fragments de prostate canine à proximité d’un os chez
la nude ?
|
|
Étude des relations cellules tumorales-ostéoblastes
|
Modèle de coculture MDA PCa2b et ostéoblastes murins primaires
|
|
Formes hormonosensibles
|
- Lignées LNCaP, MDA PCa2a, MDA PCa2b, DuCaP, VCaP
|
|
- Xénogreffes LuCaP, LAPC4
|
|
Formes hormonoréfractaires
|
- Lignées PC3, DU145, C4-2, TSU-PR1
|
|
- Xénogreffe LAPC3
|
|
Étude de la transition vers l’hormonorésistance
|
- Modèle Dunning rat
|
|
- Xénogreffes CWR22R, LuCaP23, LAPC4
|
|
Étude de l’oncogenèse prostatique
|
Mouse prostate reconstitution
|
|
Étude de l’interaction avec le stroma
|
Lignée C4-2
|
|
Mouse prostate reconstitution
|
|
Étude du traitement hormonal intermittent
|
Souris Shionogi, modèle LNCaP
|
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