ARTICLE
Auteur(s) :, Xavier Thomas*,
Emmanuelle Tavernier, Quoc-Hung Le
Service d’hématologie clinique, Hôpital Edouard-Herriot, 69437
Lyon
*X. Thomas.
Article reçu le 24 Mars 2004, accepté le 2 Août 2004
Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des affections
hétérogènes comprenant différents sous-groupes biologiques et
pronostiques. C’est la leucémie la plus fréquente chez l’enfant
avec un pic d’incidence entre 2 et 4 ans [1, 2]. En
revanche, elle ne représente que 20 % des leucémies aiguës de
l’adulte. Chez l’adulte, son incidence est approximativement de
1 cas pour 100 000 [3, 4]. Cette incidence augmente
de 0,39 pour 1 000 000 chez l’adulte entre
35 et 39 ans à 2,1 pour
1 000 000 au-delà de 85 ans [2]. Au-delà de
60 ans, la LAL représente 16 à 31 % de l’ensemble
des cas observés chez l’adulte [4]. Le ratio homme/femme est de
0,95 au-delà de 60 ans, ce qui est plus bas que le ratio
observé chez l’adulte plus jeune (1,4). Cette différence peut
s’expliquer par le nombre plus important de femmes dans la
population âgée [5]. Avec les traitements actuels, plus de
90 % des enfants et 60 à 85 % des adultes obtiennent
une rémission complète (RC) [1]. En revanche, si 50 à
70 % des enfants obtiennent des survies longues, celles-ci ne
sont obtenues que chez seulement 20 à 30 % des adultes
[6-8]. L’âge, le taux de leucocytes au diagnostic, le phénotype
immunologique, l’atteinte du système nerveux central, les anomalies
cytogénétiques et/ou moléculaires sont les principaux paramètres
pronostiques [2]. À la différence de la leucémie aiguë myéloïde
(LAM), la LAL est peu fréquente chez l’adulte âgé.Le pronostic est
péjoratif chez les sujets âgés. L’âge est un facteur pronostique
important aussi bien en termes de taux de rémission [9-13] que de
durée de RC [9-12] (tableau 1( Tableau 1 )). Les adultes de moins de
30 ans ont des taux de RC supérieurs à ceux observés chez les
30–59 ans qui ont eux-mêmes un meilleur pronostic que les plus
de 60 ans. Une barrière importante se situe autour de
55–65 ans. Cette limite d’âge correspond sur un plan pratique
à la séparation habituellement utilisée entre les protocoles de
traitement des adultes jeunes et ceux des sujets âgés. L’évolution
défavorable de la LAL du sujet âgé est liée aux caractéristiques
biologiques (dont l’augmentation du pourcentage de LAL à chromosome
Philadelphie) de la leucémie du sujet âgé [14], mais aussi à
l’augmentation du nombre des décès précoces pendant l’induction
[15]. L’évolution défavorable tient à l’augmentation des facteurs
de mauvais pronostic avec l’âge, à une moins bonne tolérance de la
chimiothérapie avec l’âge et à une plus forte expression du gène de
la résistance multiple aux drogues (MDR). La toxicité de la
chimiothérapie est non seulement hématologique mais aussi
extra-hématologique, ce qui peut conduire à une application
incomplète du schéma thérapeutique initialement proposé.Dans une
précédente revue de la littérature, nous nous sommes intéressés à
l’ensemble des LAL de l’adulte [16]. La LAL du sujet âgé représente
une entité particulière de ce groupe de patients. Peu de revues ou
d’articles de synthèse ont été spécifiquement consacrées à ce
sous-groupe [17]. Dans cette revue de la littérature, nous
discuterons les caractéristiques biologiques, les facteurs
pronostiques, les traitements actuels ainsi que les nouvelles
approches thérapeutiques pour les LAL de plus de 55 ans.
Caractéristiques biologiques et cliniques
Les caractéristiques biologiques de la LAL du sujet âgé, notamment
les caractéristiques immunologiques et cytogénétiques initiales,
sont différentes de celles de la LAL de l’adulte jeune, ce qui
explique en partie le mauvais pronostic dans cette tranche d’âge.
Phénotype immunologique
Les LAL de la lignée B sont plus fréquentes dans la population
âgée, alors que les LAL de la lignée T concernent surtout l’adulte
jeune [4, 12, 15, 18-22]. Les LAL de la lignée T ont un pronostic
relativement favorable chez le sujet jeune mais ne semblent pas
avoir de valeur pronostique particulière au-delà de 55 ans
[23]. L’augmentation relative des LAL de la lignée B dans la
population âgée se fait aux dépens d’une augmentation des
phénotypes pré-B et communs. Les LAL de type Burkitt pourraient
aussi être plus fréquentes que chez l’adulte jeune (8 % contre
2 %) [17]. Il a, par ailleurs, été décrit plus fréquemment une
expression de marqueurs myéloïdes (CD33 et CD13) chez les sujets
âgés, ce qui pourrait correspondre à l’augmentation de fréquence
des LAL à chromosome Philadelphie dans la population âgée [5, 14,
15, 18-20, 23-26]. La valeur pronostique de ces antigènes reste
très controversée [18-20, 23, 25-27].
Tableau 1 Leucémies aiguës lymphoblastiques :
valeur pronostique de l’âge
|
Auteurs
|
Age
|
RC
|
p
|
|
Gaynor (1988) [9]
|
≤ 25 ans
|
88 %
|
0,001
|
|
25 – 50 ans
|
82 %
|
|
> 50 ans
|
62 %
|
|
Bassan (1991) [10]
|
14 – 30 ans
|
86 %
|
0,01
|
|
31 – 45 ans
|
83 %
|
|
46 – 59 ans
|
75 %
|
|
≥ 60 ans
|
40 %
|
|
Larson (1995) [11]
|
< 30 ans
|
94 %
|
0,001
|
|
30 – 59 ans
|
85 %
|
|
≥ 60 ans
|
39 %
|
|
Kantarjian (2000) [12]
|
≤ 30 ans
|
98 %
|
0,01
|
|
30 – 49 ans
|
89 %
|
|
50 – 59 ans
|
93 %
|
|
> 60 ans
|
79 %
|
|
Auteurs
|
Age
|
Survie sans maladie
|
P
|
|
Gaynor (1988) [9]
|
≤ 25 ans
|
42 %*
|
< 0,0001
|
|
25 – 50 ans
|
40 %
|
|
> 50 ans
|
0 %
|
|
Bassan (1991) [10]
|
< 30 ans
|
48 %*
|
0,01
|
|
≥ 30 ans
|
27 %
|
|
Larson (1995) [11]
|
< 30 ans
|
51 %**
|
NS
|
|
30 – 59 ans
|
43 %
|
|
≥ 60 ans
|
43 %
|
|
Kantarjian (2000) [12]
|
≤ 30 ans
|
52 %*
|
0,01
|
|
30 – 49 ans
|
55 %
|
|
50 – 59 ans
|
34 %
|
|
> 60 ans
|
36 %
|
*à 5 ans.
**à 3 ans.
Anomalies cytogénétiques
La cytogénétique reste le principal facteur pronostique des LAL.
Les anomalies cytogénétiques sont retrouvées dans 70 % des cas
chez les sujets âgés [28, 29]. La translocation t(9;22) ou
chromosome Philadelphie est la plus fréquente des anomalies
chromosomiques [30, 31]. La fréquence du chromosome Philadelphie
et/ou d’un réarrangement BCR-ABL augmente avec l’âge : il peut
être détecté chez 20 à 40 % des LAL de l’adulte contre
seulement 2 à 5 % des LAL de l’enfant [5, 32-34]. La
fréquence du chromosome Philadelphie est estimée à 30 % chez
l’adulte âgé [5]. Cependant, dans certaines études, le chromosome
Philadelphie a été retrouvé dans plus de 50 % des cas entre
55 à 65 ans. La fréquence des LAL à chromosome
Philadelphie augmenterait avec l’âge jusqu’à 65 ans, puis
diminuerait pour les sujets plus âgés. En fait, l’incidence de ces
LAL chez le sujet âgé est probablement sous-estimée. Il a récemment
été démontré que le réarrangement BCR-ABL se rencontrait dans
40 % des cas alors que, par une simple analyse cytogénétique,
le chromosome Philadelphie n’est détecté que dans 20 % des cas
[35]. Les LAL à chromosome Philadelphie expriment généralement des
marqueurs de la lignée B. Le CD10 est exprimé dans 70 à
97 % des cas [36-38]. L’expression de CD20 est également
fréquente, de même que celle de CD34 [39]. La co-expression de
marqueurs myéloïdes est observée dans 18 % des cas [38]. Les
LAL à chromosome Philadelphie sont fréquemment associées à une
hyperleucocytose initiale [31]. Des anomalies chromosomiques
additionnelles (hyperdiploïdie > 50 chromosomes,
monosomie 7, anomalies du bras court du chromosome 9) ont été
observées dans 41 à 86 % des cas [37-40]. La monosomie
7 et les anomalies du chromosome 9 confèrent généralement
un plus mauvais pronostic [38]. Les LAL à chromosome Philadelphie
et/ou présentant un réarrangement BCR-ABL sont hétérogènes quant au
point de cassure au niveau du gène BCR (M-BCR/p210 ou m-BCR/p190).
La valeur pronostique des sous-types m-BCR (p190) et M-BCR (p210)
reste très discutée. Certaines études n’ont pas montré de
différence pronostique entre la forme p190 et la forme p210 [36,
41], alors que d’autres sont en faveur d’un plus mauvais pronostic
des formes p190 [31, 42].
Les LAL à chromosome Philadelphie (et/ou BCR-ABL) restent
globalement des LAL de pronostic très péjoratif [11-13, 43]. Bien
que les taux de RC (44 à 76 %) soient proches de ceux
observés dans les autres types de LAL, la médiane de survie sans
maladie se situe autour de 9 mois et la médiane de survie
globale autour de 11 mois avec un taux de survie à 3 ans
inférieur à 20 % [12, 31, 34, 37-40, 44-47].
Les différences portant sur les autres anomalies cytogénétiques
n’ont, pour l’instant, pas été clairement démontrées entre les
sujets âgés et les adultes plus jeunes. Les délétions 9p sont
considérées comme un facteur pronostique défavorable pour les LAL
de la lignée B, mais pas pour celles de la lignée T [28]. Le
dénominateur commun des anomalies 11q23 est l’implication du gène
MLL. La translocation la plus fréquente est la translocation
t(4;11) (q21;q23) qui est retrouvée dans 3 à 8 % des LAL
de l’adulte [33]. Chez l’adulte, elle est plus fréquemment observée
chez les sujets les plus âgés, ainsi qu’en cas d’hyperleucocytose,
d’organomégalie et/ou d’envahissement du système nerveux central.
Le phénotype est généralement pro-B avec fréquemment une expression
de marqueurs myéloïdes. Le pronostic est particulièrement
péjoratif. Les deux translocations impliquant 19p13 sont la
translocation t(1;19) (q23;p13) et sa variante t(17;19) (q21;p13).
Cette translocation conduit au gène de fusion E2A-PBX1. Le
pronostic est péjoratif avec les traitements standard, mais il est
meilleur avec des approches thérapeutiques plus agressives. La
translocation t(8;14) (q24;q32) et ses variantes moins fréquentes,
t(8;22) (q24;q11) et t(2;8) (p12;q24), sont caractéristiques de la
LAL B mature. Elles représentent environ 8 % des LAL du sujet
âgé.
Autres paramètres cliniques et biologiques
L’hyperleucocytose, l’envahissement du système nerveux central,
l’altération de l’état général et le délai pour l’obtention d’une
RC sont, à côté de l’âge et des anomalies cytogénétiques, les
facteurs pronostiques les plus importants dans les LAL du sujet âgé
[23, 53]. L’hyperleucocytose est peu fréquente chez le sujet âgé.
En effet, un nombre de globules blancs supérieur à 30 G/l est
observé chez 38 % des adultes jeunes au diagnostic, alors que,
au-delà de 60 ans, il n’est observé que chez 24 % des
patients [32, 54].
L’envahissement du système nerveux central est observé, comme
chez les adultes jeunes, dans 6 à 7 % des LAL du sujet
âgé [14, 32]. La présence d’adénopathies, d’une hépatomégalie et/ou
d’une splénomégalie au moment du diagnostic n’est également pas
plus fréquente chez les sujets âgés que chez l’adulte plus jeune
[18, 19, 21, 55].
Le gène MDR code pour la glycoprotéine de membrane, p170, qui
intervient sur le flux des différentes drogues à travers la
membrane plasmique. Son expression confère une résistance à
certains agents chimiothérapiques. Chez l’adulte, 10 à
15 % des LAL au diagnostic et 50 à 60 % des LAL en
rechute l’expriment. Cette expression est particulièrement marquée
chez les adultes les plus âgés. Elle confère de plus faibles
pourcentages de RC (56 % contre 93 %) et de plus forts
pourcentages de rechute (100 % contre 46 %), se
traduisant par un avantage en termes de survie globale pour les
patients MDR négatifs [56].
Approches thérapeutiques
Peu d’études rapportent l’efficacité et la toxicité des programmes
thérapeutiques des LAL chez les sujets âgés. Les sujets âgés ont
longtemps été exclus des protocoles de traitement intensifs et
traités uniquement de manière palliative, du fait du mauvais
pronostic de leur maladie et de la mauvaise tolérance des
traitements intensifs [15, 26]. Les résultats des études
spécifiques aux LAL des sujets âgés montrent des pourcentages de RC
allant de 31 à 85 % et des médianes de survie entre
1 et 14 mois [14, 15, 18, 20-23, 25, 26, 34, 55, 57].
Chez les sujets âgés, la morbidité et la mortalité pendant la
phase d’induction sont plus élevées que ce qui est observé chez
l’adulte jeune recevant un traitement identique [12, 18, 24]. Les
pourcentages de décès lors de la phase d’induction vont de 7 à
42 % suivant les études [3-5, 14, 15, 19, 23-26, 58] et les
taux de survie à 3 ans sont inférieurs à 5 % [14, 15, 19,
31]. La mauvaise tolérance à la chimiothérapie est probablement en
relation avec des modifications métaboliques des drogues
administrées et de leur élimination induisant une augmentation de
la toxicité de la chimiothérapie. L’administration incomplète des
doses de chimiothérapie et l’augmentation des intervalles entre les
cycles conduisent à des résultats généralement inférieurs à ceux
observés avec une stricte application des protocoles
thérapeutiques.
Les résultats des traitements de la LAL chez les sujets âgés
sont résumés dans le tableau 2( Tableau 2 ), qui sépare les études
rétrospectives [14, 18-23, 26, 54, 57] des études prospectives [15,
25, 34, 35, 55].
Les traitements rapportés dans les études rétrospectives sont
hétérogènes et souvent adaptés à l’état général des patients.
Certains patients ont été traités de façon palliative alors que
d’autres, présentant un meilleur état général au diagnostic, ont
reçu un traitement à visée curative. Les patients inclus dans ces
études avaient un âge minimum entre 55 et 65 ans. L’âge
moyen allait de 65 à 74 ans. Les décès pendant la phase
d’induction étaient observés dans environ 22 % des cas. Une
réponse au traitement d’induction était observée dans 31 à
85 % des cas. Pour les patients recevant un traitement à visée
curative, la médiane de survie allait de 3 à 14 mois,
alors qu’elle était de 1 à 14 mois pour les patients
traités de façon palliative.
La fréquence des formes réfractaires à la chimiothérapie
standard semble liée à une plus forte incidence des facteurs de
risque, particulièrement à l’augmentation de la fréquence des LAL à
chromosome Philadelphie [57]. Les améliorations les plus notables
du traitement des LAL à chromosome Philadelphie ont été apportées
par les greffes de cellules souches hématopoïétiques, et plus
particulièrement les allogreffes, avec des taux de survie allant de
21 à 65 % selon les études [48-50]. Cette attitude
thérapeutique n’est cependant pas envisageable chez le sujet âgé
qui doit se contenter d’une chimiothérapie avec des pourcentages de
RC autour de 58 % et une médiane de survie de l’ordre de
9 mois. Au-delà de 55 ans, le pronostic des LAL à
chromosome Philadelphie ne serait pas forcément plus mauvais que
celui des autres LAL [51]. Il pourrait même devenir meilleur compte
tenu de l’introduction récente d’un traitement spécifique par
l’imatinib mesylate, inhibiteur de l’activité tyrosine kinase
[52].
L’analyse des résultats des traitements en fonction de la
tranche d’âge (patients entre 60 et 70 ans comparés aux
patients de plus de 70 ans) montre une diminution
significative des RC avec l’âge (67 % contre 27 %) et,
inversement, une augmentation des décès pendant la période
d’induction (4 % contre 38 %).
Récemment, une amélioration des résultats a cependant été
observée dans les LAL. Elle pourrait être liée à l’amélioration des
traitements anti-leucémiques, mais aussi à l’amélioration des soins
associés, en particulier à l’utilisation d’une antibiothérapie plus
efficace et au recours aux facteurs de croissance hématopoïétique.
Cependant, une forte proportion de sujets âgés échappe à ces études
[23]. En effet, la plupart des patients avec des facteurs
pronostiques défavorables ne sont pas inclus dans les essais
cliniques dont les résultats sont ainsi généralement biaisés. Les
données réelles sont vraisemblablement inférieures à celles
rapportées dans la littérature.
Chimiothérapie standard
Des études ont été menées chez les sujets âgés avec des schémas
thérapeutiques identiques à ceux utilisés chez les adultes jeunes.
Les rémissions complètes étaient observées dans 35 % des cas
pour les sujets de plus de 50 ans et les décès en cours
d’induction étaient de l’ordre de 50 %, alors que, pour les
adultes de moins de 50 ans, les rémissions complètes étaient
observées dans 79 % des cas et les décès en cours d’induction
n’étaient que de 7 % [24]. Ces résultats démontrent une
possibilité de toxicité liée à l’utilisation de traitements
agressifs chez le sujet âgé. La toxicité n’est pas principalement
hématologique, puisque la sortie d’aplasie après la chimiothérapie
n’est pas retardée : elle est plutôt non hématologique marquée
par la fréquence des infections sévères. Ces complications, de même
que l’atteinte de l’état général des patients, ont pu conduire à
une diminution des doses des chimiothérapies de consolidation ainsi
que du traitement d’entretien. L’introduction des facteurs de
croissance peut avoir participé à une amélioration notoire des
résultats par le biais d’une meilleure application des schémas
thérapeutiques proposés.
Les résultats les plus encourageants ont été obtenus avec le
protocole de type VAD combinant la vincristine (0,4 mg/j en
perfusion continue de J1 à J4), l’adriamycine
(12 mg/m2/j en perfusion continue de J1 à J4) et la
dexaméthasone (40 mg/j de J1 à J4, de J9 à J12 et de J17 à
J20) et suivi d’un second cycle identique associé à
l’administration de cyclophosphamide (1 g/m2 à J1)
[15]. Les RC étaient observées dans 65 % des cas avec
seulement 12 % de mortalité en induction. Cependant, la durée
de survie n’était pas supérieure à celle observée dans les autres
études. En effet, les taux de survie sans maladie et de survie
globale n’étaient respectivement que de 20 % et 10 % à
3 ans. Une autre étude prospective utilisant une induction de
type IVAP, combinant idarubicine (10 mg/m2 à J2),
vincristine (2 mg à J1 et J8), asparaginase
(7 500 U/m2/j de J8 à J14) et prednisone
(40 mg/m2/j de J1 à l’obtention de la RC), montrait
également des résultats encourageants avec 73 % de RC et
38 % de survie globale à 2 ans
[35](tableaux 2 et 3)( Tableau 3 ).
Tableau 2 Leucémies aiguës lymphoblastiques :
résultats des traitements chez les sujets âgés
|
Auteurs
|
Patients
|
Age (médiane)
|
RC
|
Survie (médiane)
|
|
Études rétrospectives
|
|
Delannoy (1990) [57]
|
18
|
> 59 ans
|
47 %
|
3 mois
|
|
Taylor (1992) [14]
|
49
|
> 59 ans
|
31 %
|
1 mois
|
|
Späth-Schwalbe (1994) [18]
|
29
|
> 59 ans
|
42 %
|
5 mois
|
|
Mandelli (1995) [21]
|
80
|
> 60 ans
|
46 %
|
19 % à 2 ans
|
|
Ferrari (1995) [20]
|
49
|
> 60 ans
|
59 %
|
9 mois
|
|
Legrand (1997) [23]
|
46
|
> 59 ans
|
43 %
|
10 mois
|
|
Nagura (1999) [22]
|
20
|
> 59 ans
|
55 %
|
7 mois
|
|
Pagano (2000) [19]
|
37
|
> 65 ans
|
67 %
|
7 mois
|
|
Thomas (2001) [26]
|
69
|
> 59 ans
|
67 %
|
7 mois
|
|
Robak (2004) [54]
|
87
|
> 60 ans
|
45 %
|
5 mois
|
|
Études prospectives
|
|
Kantarjian (1994) [15]
|
52
|
> 59 ans
|
65 %
|
11 mois
|
|
Bassan (1996) [25]
|
22
|
59 ans
|
59 %
|
9 mois
|
|
Delannoy (1997) [55]
|
40
|
> 54 ans
|
85 %
|
14 mois
|
|
Delannoy (2002) [34]
|
58
|
> 54 ans
|
58 %
|
9 mois
|
|
Offidani (2003) [35]
|
15
|
> 60 ans
|
73 %
|
38 % à 2 ans
|
Tableau 3 Leucémies aiguës lymphoblastiques :
schémas thérapeutiques utilisés dans les études prospectives
|
Auteurs
|
Induction
|
Consolidation
|
Entretien
|
|
Kantarjian (1994)*[15]
|
VCR + Adria + Dex
|
MTX + Aspa
|
6MP + MTX + IFN (3 mois)
|
|
CPM + VCR + Adria + Dex
|
Mitox + HD-Arac
|
|
CPM + VCR + Adria + Dex (2 cures)
|
|
Bassan (1996) [25]
|
Ida + VCR + Aspa + PDN
|
Ida + VCR + Aspa + CPM
|
6MP + MTX (2 ans)
|
|
VCR + CPM/AraC + Teniposide (x 12)
|
|
Delannoy (1997) [55]
|
VCR + CPM + PDN + DNR
|
DNR + AraC + Aspa (2 cures)
|
6MP + MTX + IFN (2 ans)
|
|
Delannoy (2002) [34]
|
(VCR ou VDS) + CPM + PDN + DNR
|
Mitox + ID-AraC IFN (3 mois)
|
6MP + MTX (18 mois)
|
|
VCR + Adria + Dex
|
|
Offidani (2003) [35]
|
VCR + DXM + Dex
|
CPM + AraC + Topo (1 ou 2 cures)
|
VCR + DXM + CPM + PDN (2 ans)
|
*L’ensemble du traitement est répété 2 fois. Dans
le troisième cycle, les deux cures de CVAD associant CPM, VCR,
Adria et Dex n’étaient pas réalisées et le traitement d’entretien
associant 6MP, MTX et IFN était poursuivi pendant 6 mois.
Chimiothérapie adaptée à l’âge
Dans certaines études, une approche thérapeutique adaptée à l’âge a
été appliquée. Bien que les schémas soient comparables à ceux
utilisés chez l’adulte jeune, les doses de chimiothérapie y sont
moins agressives, particulièrement chez les patients ayant un
mauvais état général [5, 14]. Certains agents cytotoxiques,
principalement les anthracyclines, sont évités ou utilisés à doses
plus faibles. Malgré ces précautions, aucun avantage n’a été
démontré en faveur de ce type de traitement, tant en termes de
survie sans maladie que de survie globale, par rapport aux schémas
thérapeutiques similaires à ceux utilisés chez l’adulte jeune [26].
Le principal traitement proposant une chimiothérapie adaptée à
l’âge comprenait une induction associant vincristine (2 mg une
fois par semaine pendant 4 semaines), cyclophosphamide
(400 mg/m2 une fois par semaine pendant
4 semaines), daunorubicine (30 mg/m2 une fois
par semaine pendant 4 semaines) et prednisone
(60 mg/m2 1 jour sur 2 de J1 à J22),
suivie éventuellement d’un rattrapage associant daunorubicine
(40 mg/m2 à J1), aracytine
(60 mg/m2/j de J1 à J5) et L-asparaginase
(500 U/kg/j de J6 à J10), permettant l’obtention d’une RC dans
85 % des cas [55]. La survie globale était de 20 % à
2 ans (tableaux 2 et 3). Les toxicités plus
importantes observées avec les chimiothérapies intensives sont
contre-balancées par les taux de rechute plus importants observés
après les chimiothérapies adaptées à l’âge. La meilleure approche
thérapeutique chez le sujet âgé reste donc une question ouverte. Le
développement de nouvelles approches thérapeutiques prenant en
compte les différences spécifiques des patients âgés et de leur
maladie est nécessaire.
Nouvelles stratégies thérapeutiques
Compte tenu des résultats médiocres obtenus avec les traitements
classiques chez les sujets âgés, le développement de nouvelles
stratégies thérapeutiques paraît indispensable pour modifier
l’évolution de la LAL. De nouveaux agents thérapeutiques ciblant un
type cellulaire ou une molécule spécifique ont été récemment
introduits dans le traitement de cette maladie et leur activité
semble intéressante dans cette pathologie [59-63].
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
L’utilisation d’imatinib mésylate (Glivec®), un
inhibiteur de la tyrosine kinase spécifique pour le réarrangement
BCR-ABL, a montré une activité anti-leucémique et une bonne
tolérance pour les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) mais aussi
pour les LAL à chromosome Philadelphie [59-63]. Son incorporation
en première ligne thérapeutique dans les LAL à chromosome
Philadelphie est actuellement étudiée dans plusieurs essais
thérapeutiques dans le cadre du traitement de la maladie
résiduelle. Cette nouvelle molécule exerce son action aussi bien
sur la forme p210 que sur la forme p190. Ses différents mécanismes
d’action conduisent à une inhibition de la croissance cellulaire et
à l’induction d’une apoptose. Les premiers résultats ont montré une
action sur les cellules malignes des LMC en phase aiguë lymphoïde
et des LAL à chromosome Philadelphie en rechute avec des taux de
réponse de 29 % [62]. L’imatinib mésylate pourrait également
permettre d’améliorer les résultats des LAL du sujet âgé à
chromosome Philadelphie. Les premiers résultats montrent que son
administration a une efficacité supérieure à celle de la
chimiothérapie d’induction pour les patients de plus de 55 ans
avec un chromosome Philadelphie [64]. Dans cette étude, le taux de
rechute est faible. La maladie résiduelle est également basse, mais
une négativité complète pour la recherche du réarrangement BCR-ABL
est rare. Néanmoins, un suivi plus long des patients est nécessaire
pour savoir si l’amélioration des résultats peut se traduire par
une amélioration de la survie. In vitro, les premières associations
de l’imatinib mésylate à des traitements de chimiothérapie standard
ont montré un effet additif ou synergique [65]. Il en est de même
des associations avec d’autres agents à action ciblée tels que les
inhibiteurs de l’enzyme farnésyl transférase. Les premiers
résultats, in vivo, de association de l’imatinib mésylate à la
chimiothérapie montrent une meilleure efficacité que chacun des
traitements utilisé séparément [52].
Des résistances à l’imatinib mésylate peuvent cependant
survenir. Le mécanisme le plus fréquent correspond à
l’amplification du gène BCR-ABL [66, 67]. La kinase BCR-ABL reste
active dans la majorité de ces résistances.
Anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux, tels que le rituximab et l’alemtusumab,
ont été introduits dans le traitement de certaines pathologies
malignes lymphoïdes. L’alemtusumab (campath-1H) est un anticorps
dirigé contre le CD52, un antigène présent à la surface des
cellules B, des cellules T normales, mais aussi des cellules
leucémiques. Les premiers essais cliniques indiquent une certaine
efficacité dans les LAL réfractaires ou en rechute [68]. Des RC ont
cependant été obtenues après l’échec d’une chimiothérapie
conventionnelle [69].
Le rituximab correspond à un anticorps monoclonal dirigé contre
le CD20 qui est exprimé chez plus de 35 % des adultes porteurs
d’une LAL et dans plus de 55 % des cas à chromosome
Philadelphie [63]. L’expression de cet antigène est généralement
associée à un pronostic défavorable. Associé à de la chimiothérapie
intensive, il est en cours d’essai en première ligne thérapeutique
et en traitement de rattrapage pour les LAL exprimant l’antigène
CD20 [70]. Les premiers résultats semblent supérieurs à ceux
obtenus avec uniquement une chimiothérapie. Un anticorps monoclonal
seul ou en association avec d’autres agents chez le sujet âgé
pourrait donc être une option thérapeutique particulièrement
intéressante du fait de sa faible myélotoxicité et de sa bonne
tolérance extra-hématologique.
Des immunotoxines combinant une molécule toxique à un anticorps
monoclonal, dont des anticorps anti-CD7 et des anticorps anti-CD19,
ont aussi été utilisées dans les LAL avec quelques succès [71,
72].
Agents liposomiaux
L’utilisation d’agents chimiothérapiques sous forme liposomale peut
augmenter l’efficacité des traitements et réduire la toxicité chez
le sujet âgé [63, 73-76]. C’est le cas de la vincristine sous forme
liposomale (2 mg/m2 tous les 14 jours) qui
présente une demi-vie plus longue, est plus active et présente
moins de toxicité que la vincristine sous sa forme standard [63,
74]. La daunorubicine sous forme liposomale a également été étudiée
dans les LAL, soit utilisée seule, soit associée à d’autres agents
cytotoxiques. Chez l’adulte plus jeune, des doses de 120 à
125 mg/m2 pendant 3 jours se sont montrées
efficaces sans cardiotoxicité. Récemment, des essais ont été menés
chez le sujet âgé avec des anthracyclines sous forme liposomale
telles que la daunoxome [35, 75]. Cette anthracycline combinée à la
vincristine et à la dexaméthasone a permis d’obtenir des RC dans
73 % des cas. Les décès en phase d’induction étaient observés
dans 20 % des cas. Bien que les patients aient présenté une
aplasie profonde, aucun décès n’a été observé pendant la phase de
consolidation et la phase d’entretien. La survie à 2 ans était
de 38 % et donc supérieure à ce qui était observé dans les
études précédentes [35]. Cela suggère que l’utilisation de fortes
doses d’anthracycline données sous une forme liposomale peut être
bénéfique pour les sujets âgés. Une étude randomisée serait
néanmoins nécessaire pour confirmer ces résultats.
PEG asparaginase
Une nouvelle formulation de l’asparaginase est actuellement
disponible. La formulation polyéthylglycol (PEG) correspond à une
préparation pharmacologiquement différente de la L-asparaginase
[77]. Elle est caractérisée par une plus longue demi-vie et des
réactions moins immunogènes que la forme standard [76]. Les
premiers essais dans les LAL réfractaires ou en rechute ont
confirmé une bonne tolérance à la dose de
2500 UI/m2 en association avec le méthotrexate
[78]. Son utilisation chez l’adulte âgé pourrait avoir certains
avantages.
Autres agents thérapeutiques
D’autres agents peuvent également avoir un certain intérêt chez le
sujet âgé, qu’il s’agisse d’agents inhibant l’angiogenèse ou ayant
une action anti-apoptotique ou, encore, d’agents bloquant la
fonction du protéasome. Cependant, leur utilisation chez des
patients présentant une LAL est encore à l’état préliminaire [63].
L’introduction de l’interféron alpha administré seul sur
3 mois n’a pas permis d’améliorer les résultats, même pour les
LAL à chromosome Philadelphie [34].
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec
conditionnement non myéloablatif
Les greffes de cellules souches hématopoïétiques, particulièrement
les allogreffes, ont changé le pronostic des LAL à chromosome
Philadelphie comme celui des autres LAL à haut risque chez l’enfant
comme chez l’adulte [79]. Cependant, la forte toxicité, la
mortalité et la morbidité liées au traitement sont inacceptables
pour les sujets âgés. Des greffes avec conditionnement non
myéloablatif ont récemment été introduites dans le traitement des
affections hématologiques malignes, pour des patients (dont les
sujets âgés) inéligibles pour les greffes utilisant des
conditionnements standard [80, 81]. Les premières observations
indiquent que ce type d’allogreffe est réalisable chez le sujet
âgé. L’efficacité est cependant moins satisfaisante pour les LAL
que pour les LAM (21 % contre 52 % de survie à
18 mois sans maladie) [81].
Conclusion
Les LAL chez les sujets âgés sont des affections relativement peu
fréquentes et hétérogènes sur le plan biologique. Le pronostic est
généralement plus défavorable que celui des LAL des adultes jeunes.
Le pourcentage élevé des patients avec une anomalie chromosomique
de type chromosome Philadelphie ou d’autres facteurs pronostiques
péjoratifs, la fréquence des mauvaises conditions générales du
patient, la présence de facteurs de co-morbidité ainsi qu’une forte
mortalité pendant le traitement de chimiothérapie d’induction sont
les principales causes de la mauvaise réponse au traitement.
La meilleure approche thérapeutique reste à déterminer. Du fait
de la forte mortalité et de la forte morbidité associées aux
traitements intensifs, certains auteurs ont suggéré d’utiliser
seulement des traitements palliatifs ou de chimiothérapies adaptées
à l’âge. Cependant, des études prospectives récentes ont suggéré
que les traitements plus agressifs augmentaient les réponses
complètes et pouvaient ainsi prolonger la survie de certains
patients.
Des progrès significatifs ne pourront venir que de nouvelles
approches thérapeutiques prenant en compte les caractéristiques
spécifiques des sujets âgés.
Références
1 Kebriaei P, Anastasi J, Larson RA. Acute
lymphoblastic leukaemia: diagnosis and classification. Best Pract
Res Clin Haematol 2002 ; 15 : 597-621.
2 Sandler DP, Ross JA. Epidemiology of acute leukemia
in children and adults. Semin Oncol 1997 ; 24 : 3-16.
3 Laport GF, Larson RA. Treatment of adult acute
lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1997 ; 24 :
70-82.
4 Taylor PR, Reid MM, Proctor SJ. Acute
lymphoblastic leukemia in the elderly. Leuk Lymphoma 1994 ;
13 : 373-80.
5 Annino L, Vegna ML, Camera A, Specchia G,
Visani G, Fioritoni G, et al. Treatment of adult
acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the
Gimema ALL 0288 randomized study. Blood 2002 ; 99 :
863-71.
6 Hoelzer D, Gokbuget N. New approaches to acute
lymphoblastic leukemia in adults: where do we go? Semin Oncol
2000 ; 27 : 540-59.
7 Farhi DC, Rosenthal NS. Acute lymphoblastic
leukemia. Clin Lab Med 2000 ; 20 : 17-28.
8 Kebriaei P, Larson RA. Progress and challenges in
the therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin
Hematol 2003 ; 10 : 284-9.
9 Gaynor J, Chapman D, Little C, McKenzie S,
Miller W, Andreeff M, et al. A cause specific hazard
rate analysis of prognostic factor among 199 adults with acute
lymphoblastic leukemia: The Memorial Hospital experience since
1969. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1014-30.
10 Bassan R, Battista R, D’Emilio A,
Viero P, Dragone P, Dini E, et al. Long-term
results of the HEAVD protocol for adult acute lymphoblastic
leukaemia. Eur J Cancer 1991 ; 27 : 441-7.
11 Larson RA, Dodge RK, Burns CP, Lee EJ,
Stone RM, Schulman P, et al., Cancer and Leukemia
Group B study 8811. A five-drug remission induction regimen with
intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic
leukemia. Blood 1995 ; 85 : 2025-37.
12 Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL,
Cortes J, Giles FJ, Beran M, et al. Results of
treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2000 ; 18 :
547-61.
13 Takeuchi J, Kyo T, Naito K, Sao H,
Takahashi M, Miyawaki S, et al. Induction therapy by
frequent administration of doxorubicin with four other drugs,
followed by intensive consolidation and mantenance therapy for
adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study. Leukemia
2002 ; 16 : 1259-66.
14 Taylor PR, Reid MM, Bown N, Hamilton PJ,
Proctor SJ. Acute lymphoblastic leukemia in patients aged
60 years and over: A population-based study of incidence and
outcome. Blood 1992 ; 80 : 1813-7.
15 Kantarjian HM, O’Brien S, Smith T,
Estey EH, Beran M, Preti A, et al. Acute
lymphocytic leukaemia in the elderly: characteristics and outcome
with the vincristine-adriamycin-dexamethasone (VAD) regimen. Br J
Haematol 1994 ; 88 : 94-100.
16 Thomas X, Le QH. Stratégies thérapeutiques
actuelles dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adulte.
Bull Cancer 2003 ; 90 : 833-50.
17 Annino L, Goekbuget N, Delannoy A. Acute
lymphoblastic leukemia in elderly. Hematol J 2002 ; 3 :
219-33.
18 Späth-Schwalbe E, Heil G, Heimpel H. Acute
lymphoblastic leukemia in patients over 59 years of age.
Experience in a single center over a 10-year period. Ann Hematol
1994 ; 69 : 291-6.
19 Pagano L, Mele L, Casorelli I, Fianchi L,
Di Febo A, Leone G. Acute lymphoblastic leukemia in the
elderly. A twelve-year retrospective, single center study.
Haematologica 2000 ; 85 : 1327-9.
20 Ferrari A, Annino L, Crescenzi S,
Romani C, Mandelli F. Acute lymphoblastic leukemia in the
elderly: results of two different treatment approaches in
49 patients during a 25-year period. Leukemia 1995 ;
9 : 1643-7.
21 Mandelli F, Annino L, Ferrari A, for the
Gimema Group. ALL in the elderly: the GIMEMA trials. Ann Hematol
1995 ; 70(suppl.2) : 41.
22 Nagura E, Minami S, Nagata K,
Morishita Y, Takeyama H, Sao H, et al. Analysis
of elderly patients, aged 60 year old or older, with acute
lymphoblastic leukemia. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1999 ;
36 : 52-8.
23 Legrand O, Marie JP, Marjanovic Z,
Cadiou M, Blanc C, Ramond S, et al. Prognostic
factors in elderly acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol
1997 ; 97 : 596-602.
24 Hussein KK, Dahlberg S, Head D,
Waddell CC, Dabich L, Weick JK, et al.
Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive
induction, consolidation, and maintenance chemotherapy. Blood
1989 ; 73 : 57-63.
25 Bassan R, Di Bona E, Lerede T,
Pogliani E, Rossi G, D’Emilio A, et al.
Age-adapted moderate-dose induction and flexible outpatient
postremission therapy for elderly patients with acute lymphoblastic
leukemia. Leuk Lymphoma 1996 ; 22 : 295-301.
26 Thomas X, Olteanu N, Charrin C,
Lhéritier V, Magaud JP, Fiere D. Acute lymphoblastic
leukemia in the elderly: The Edouard Herriot Hospital experience.
Am J Hematol 2001 ; 67 : 73-83.
27 Yenerel MN, Atamer T, Yavuz AS,
Kucukkaya R, Besisik S, Aktan M, et al. Myeloid
antigen expression provides favorable outcome in patients with
adult acute lymphoblastic leukemia: a single-center study. Ann
Hematol 2002 ; 81 : 498-503.
28 Secker-Walker LM, Prentice HG, Durrant J,
Richards S, Hall E, Harrison G. Cytogenetics adds
independent prognostic information in adults with acute
lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA. MRC Adult Leukaemia
Working Party. Br J Haematol 1997 ; 96 : 601-10.
29 Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K,
Carroll AJ, Tantravahi R, Block AW, et al.
Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic
leukemia: the Cancer and Leukaemia Group B experience. Blood
1999 ; 93 : 3983-93.
30 Faderl S, Kantarjian HM, Thomas DA,
Cortes J, Giles F, Pierce S, et al. Outcome of
Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic
leukemia. Leuk Lymphoma 2000 ; 36 : 263-73.
31 Dombret H, Gabert J, Boiron JM,
Rigal-Huguet F, Blaise D, Thomas X, et al.
Outcome of treatment in adults with Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia – results of the
prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 2002 ; 100 :
2357-66.
32 Gleissner B, Gokbuget N, Bartram CR,
Janssen B, Rieder H, Janssen JW, et al. Leading
prognostic relevance of the BCR-ABL translocation in adult acute
B-lineage lymphoblastic leukemia: a prospective study of the German
Multicenter Trial Group and confirmed polymerase chain reaction
analysis. Blood 2002 ; 99 : 1536-43.
33 Charrin C, A Collaborative Study of the Groupe Français
de Cytogénétique Hématologique. Cytogenetic abnormalities in adult
acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic
findings and outcome. Blood 1996 ; 87 : 3135-42.
34 Delannoy A, Cazin B, Thomas X,
Bouabdallah R, Boiron JM, Huguet F, et al.
Treatment of acute lymphocytic leukemia in the elderly: an
evaluation of vindesine during induction and of interferon alpha
given as a single agent after comlete remission. Leuk Lymphoma
2002 ; 43 : 75-81.
35 Offidani M, Corvatta L, Centurioni R,
Leoni F, Malerba L, Mele A, et al. High-dose
daunorubicin as liposomal compound (Daunoxome) in elderly patients
with acute lymphoblastic leukemia. Hematol J 2003 ; 4 :
47-53.
36 Secker-Walker LM, Craig JM, Hawkins JM,
Hoffbrand AV. Philadelphia positive acute lymphoblastic
leukemia in adults: Age distribution, BCR breakpoint and prognostic
significance. Leukemia 1991 ; 5 : 196-9.
37 Preti A, O’Brien S, Giralt S, Beran M,
Pierce S, Kantarjian HM. Philadelphia-chromosome-positive
adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment
results, and prognosis in 41 patients. Am J Med 1994 ;
97 : 60-5.
38 Rieder H, Ludwig WD, Gassmann W,
Maurer J, Janssen JWG, Gökbuget N, et al.
Prognostic significance of additional chromosome abnormalities in
adult patients with Philadelphia chromosome positive acute
lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1996 ; 95 :
678-91.
39 Thomas X, Thiebaut A, Olteanu N,
Danaïla C, Charrin C, Archimbaud E, et al.
Philadelphia chromosome positive adult acute lymphoblastic
leukemia: characteristics, prognostic factors and treatment
outcome. Hematol Cell Ther 1998 ; 40 : 119-28.
40 Götz G, Weh HJ, Walter TA, Kuse R,
Kolbe K, Dolken G, et al. Clinical and prognostic
significance of the Philadelphia chromosome in adult patients with
acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol 1992 ; 64 :
97-100.
41 Kantarjian H, Talpaz M, Dhingra K,
Estey E, Keating MJ, Ku S, et al. Significance
of the P210 versus P190 molecular abnormalities in adults with
Philadelphia chromosome-positive acute leukemia. Blood 1991 ;
78 : 2411-8.
42 Radich J, Gehly G, Lee A, Avery R,
Bryant E, Edmands S, et al. Detection of bcr-abl
transcripts in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic
leukemia after marrow transplantation. Blood 1997 ; 89 :
2602-9.
43 Fiere D, Lepage E, Sebban C, Boucheix C,
Gisselbrecht C, Vernant JP, et al. Adult acute
lymphoblastic leukemia : a multicentric randomized trial
testing bone marrow transplantation as postremission therapy. J
Clin Oncol 1993 ; 11 : 1990-2001.
44 Bloomfield CD, Peterson LC, Yunis JJ,
Brunning RD. The Philadelphia chromosome in adults presenting
with acute leukemia: A comparison of Ph1+ and Ph1- patients. Br J
Haematol 1977 ; 36 : 347-58.
45 Westbrook CA, Hooberman AL, Spino C,
Dodge RK, Larson RA, Davey F, et al. Clinical
significance of the BCR-ABL fusion gene in adult acute
lymphoblastic leukemia: A Cancer and Leukemia Group B study (8762).
Blood 1992 ; 80 : 2983-90.
46 Mandelli F, Annino L, Ciolli S,
Fabbiano F, Fanin R, Fioritoni G, et al.
Philadelphia chromosome (Ph1) positive acute lymphoblastic leukemia
(ALL) in adults: Interim results of GIMEMA ALL 0288 pilot
study. Blood 1993 ; 82(suppl.1) : 58a.
47 Annino L, Ferrari A, Cedrone M, Giona F,
Lo Coco F, Meloni G, et al. Adult
Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia:
Experience of treatments during a ten-year period. Leukemia
1994 ; 8 : 664-7.
48 Sierra J, Radich J, Hansen JA, Martin PJ,
Petersdorf EW, Bjerke J, et al. Marrow transplants
from unrelated donors for treatment of Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997 ;
90 : 1410-4.
49 Snyder DS, Nademanee AP, O’Donnell MR,
Parker PM, Stein AS, Margolin K, et al.
Long-term follow-up of 23 patients with Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated with
allogeneic bone marrow transplant in first complete remission.
Leukemia 1999 ; 13 : 2053-8.
50 Arico M, Valsecchi MG, Camitta B,
Schrappe M, Chessells J, Baruchel A, et al.
Outcome of treament in children with Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med
2000 ; 342 : 998-1006.
51 Houot R, Tavernier E, Le QH, Lhéritier V,
Thiebaut A, Thomas X. Philadelphia chromosome-positive
acute lymphoblastic leukaemia in the elderly : prognostic
factors and treatment outcome. Hematology 2004 ; (in
press).
52 Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O’Brien S,
Giles FJ, Kornblau SM, et al. Treatment of
Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with
hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 2004 ; (in press).
53 Faderl S, Jeha S, Kantarjian HM. The biology
and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer
2003 ; 98 : 1337-54.
54 Robak T, Szmigielska-Kaplon A, Wrzesien-Kus A,
Wierzbowska A, Skotnicki AB, Piatkowska-Jakubas,
et al. Acute lymphoblastic leukemia in elderly: the Polish
Adult Leukemia Group (PALG) experience. Ann Hematol 2004 ; (in
press).
55 Delannoy A, Sebban C, Cony-Makhoul P,
Cazin B, Cordonnier C, Bouabdallah R, et al.
Age-adapted induction treatment of acute lymphoblastic leukemia in
the elderly and assessment of maintenance with interferon combined
with chemotherapy. A multicentric prospective study in forty
patients. Leukemia 1997 ; 11 : 1429-34.
56 Goasguen JE, Dossot JM, Fardel O. Expression
of the multidrug resistance associated P-glycoprotein (P-170) in
59 cases of acute lymphocytic leukemia: prognostic
implications. Blood 1993 ; 81 : 2394-8.
57 Delannoy A, Ferrant A, Bosly A,
Chatelain C, Doyen C, Martiat P, et al. Acute
lymphoblastic leukemia in the elderly. Eur J Haematol 1990 ;
45 : 90-3.
58 Sorensen JT, Gerald K, Bodensteiner D,
Holmes EF. Effect of age on survival in acute leukemia.
1950-1990. Cancer 1993 ; 72 : 1602-6.
59 Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H,
Resta DJ, Reese SF, Ford JM, et al. Activity of
a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast
crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia
with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001 ;
344 : 1038-42.
60 Druker BJ. Perspectives on the development of a
molecularly targeted agent. Cancer Cell 2002 ; 1 :
31-6.
61 Ottmann OG, Wassmann B. Imatinib in the treatment
of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia.
Best Pract Res Clin Haematol 2002 ; 15 : 757-69.
62 Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL,
Goldman JM, Reiffers J, Silver RT, et al. A
phase 2 study of Imatinib in patients with relapse or
refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid
leukemias. Blood 2002 ; 100 : 1965-71.
63 Thomas DA, Cortes J, Kantarjian HM. New agents
in the treatment of acute lymphocytic leukaemia. Best Pract Res
Clin Haematol 2002 ; 15 : 771-90.
64 Wassmann B, Gokbuget N, Scheuring UJ,
Binckebanck A, Reutzel R, Gschaidmeier H,
Hoelzer D, et al. A randomized multicenter open label
phase II study to determine the safety and efficacy of induction
therapy with imatinib (formerly STI571) in comparison with standard
induction chemotherapy in elderly (>55 years) patients with
Philadelphia chromosome-positive (Ph+/BCR-ABL+) acute lymphoblastic
leukemia (ALL) (CSTI571ADE 10). Ann Hematol 2003 ; 82 :
716-20.
65 Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS,
Druker BJ. Efficacy of ST571, an abl tyrosine kinase
inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against
bcr-abl-positive cells. Blood 2000 ; 96 : 3195-9.
66 LeCoutre P, Tassi E, Varella-Garcia M,
Barni R, Mologni L, Cabrita G, et al. Induction
of resistance to the Abelson inhibitor STI571 in human leukemic
cells through gene amplification. Blood 2000 ; 95 :
1758-66.
67 Mahon FX, Deininger MW, Schultheis B,
Chabrol J, Reiffers J, Goldman JM, et al.
Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with
differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571:
diverse mechanisms of resistance. Blood 2000 ; 96 :
1070-9.
68 Dyer MJ, Hale G, Hayhoe FG. Effect of
Campath-1 antibodies in vivo in patients with lymphoid
malignancies: influence of antibody isotype. Blood 1989 ;
73 : 1431-9.
69 Faderl S, Kantarjian HM, O’Brien S,
Cortes J, Thomas DA, Giles F, et al. A broad
exploratory trial of Campath-1H in the treatment of acute
leukemias. Blood 2000 ; 96 : 324a.
70 Thomas D, Cortes J, Giles F, Faderl S,
O’Brien S, Garcia-Manero G, et al. Rituximab and
hyper-CVAD for adult Burkitt’s (BL) or Burkitt’s-like (BLL)
leukemia or lymphoma. Blood 2001 ; 98(suppl.1) :
804a.
71 Szatrowski TP, Larson RA, Dodge R,
Sklar J, Reynolds C, Westbrook CA, et al. The
effect of anti-B4-blocked Ricin (anti-B4-BR) on minimal residual
disease (MRD) in adults with B-lineage acute lymphoblastic leukemia
(ALL) (CALGB 9311, 8762, 8763). Blood 1996 ; 88 :
669a.
72 Messinger Y, Levine A, Fuchs E,
Goldman F, Uckun FM. B34 (anti-CD19)-Genistein treatment
of therapy refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood
1998 ; 92 : 2530a.
73 Thomas DA, Sarris A, O’Brien S, Cortes J,
Giles FJ, Faderl S, et al. Phase II study of
liposomal vincristine (LIPOV) in relapsed or refractory adult acute
lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 1999 ; 94(suppl.1) :
238b.
74 Krishna R, Webb MS, St Onge G, Mayer LD.
Liposomal and nonliposomal drug pharmacokinetics after
administration liposome-encapsulated vincristine and their
contribution to drug tissue distribution properties. J Pharmacol
Exp Therap 2001 ; 298 : 1262-11212.
75 Cortes J, O’Brien S, Estey E. Phase I study of
liposomal daunorubicin in patients with acute leukemia. Invest New
Drugs 1999 ; 17 : 81-7.
76 Asselin BL. The three asparaginases. Comparative
pharmacology and optimal use in childhood leukemia. Adv Exp Med
Biol 1999 ; 457 : 621-9.
77 Frankel SR, Kurtzberg J, DeOleivera D,
Dodge R, Peterson B, Powell BL, et al. Toxicity
and pharmacokinetics of PEG-asparaginase (PEG-asp) in newly
diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). CALGB 9511.
Blood 1996 ; 88(suppl.1) : 669a.
78 Aguayo A, Cortes J, Thomas D, Pierce S,
Keating M, Kantarjian H. Combination therapy with
methotrexate, vincristine, polyethylene-glycol
conjugated-asparaginase, and prednisone in the treatment of
patients with refractory or recurrent acute lymphoblastic leukemia.
Cancer 1999 ; 86 : 1203-9.
79 Avivi I, Rowe JM, Goldstone AH. Stem cell
transplantation in adult ALL patients. Best Pract Res Clin Haematol
2002 ; 15 : 653-74.
80 Massenkeil G, Nagy M, Lawang M, et al.
Reduced intensity conditioning and prophylactic DLI can cure
patients with high risk acute leukemias if complete donor chimerism
can be achieved. Bone Marrow Transplant 2003 ; 31 :
339-45.
81 Giralt S, Anagnastopoulos A, Shahjahanan M,
Champlin R. Nonablative stem cell transplantation for older
patients with acute leukemias and myelodysplastic syndromes. Semin
Hematol 2002 ; 39 : 57-66.
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