ARTICLE
Auteur(s) :, Patricia de
Cremoux1,*, Véronique Diéras2,
Marie-France Poupon3, Henri Magdelénat1,
Brigitte Sigal-Zafrani4, Alain Fourquet5,
Jean-Yves Pierga2
1Unité de pharmacologie,
2Département d’oncologie médicale,
3FRE 2584 CRNS/Section de recherche,
4Responsable du groupe sein,
5Département de radiothérapie, Institut Curie, 26, rue
d’Ulm, 75005 Paris, France
Article reçu le 11 Juin 2004, accepté le 18 Octobre 2004
Le lien entre cancer du sein et le rôle des œstrogènes a été mis en
évidence il y a plus de 100 ans par Beatson, montrant la
rémission de tumeurs du sein métastatiques chez des patientes
préménopausées lors d’une castration chirurgicale [1]. Plusieurs
décennies plus tard, la présence de récepteurs des œstrogènes a été
mise en évidence dans les cellules d’utérus de rat [2]. Ces données
furent transférées de la recherche à la clinique par la mesure des
récepteurs d’œstrogènes (RE) dans les tumeurs du sein afin de
prédire la réponse à un traitement hormonal [3]. Il fut alors
établi que les patientes dont les tumeurs exprimaient des RE (RE+)
répondaient à une privation hormonale (tumeurs hormonodépendantes),
et non les patientes dont les tumeurs étaient RE négatives (tumeurs
hormono-indépendantes) [4]. Ultérieurement la synthèse in situ
d’œstrogènes dans les cancers du sein fut montrée [5].Chez les
femmes préménopausées, les œstrogènes proviennent principalement de
la sécrétion ovarienne ; chez les femmes ménopausées, après
arrêt de la fonction ovarienne, des œstrogènes continuent à être
synthétisés par aromatisation d’androgènes, d’origine
surrénalienne. Ils stimulent la prolifération de tumeurs mammaires
hormonodépendantes.Pendant trois décennies, le tamoxifène,
antiœstrogène, a représenté la référence dans le traitement
hormonal des cancers du sein. Depuis la fin des années 1990, de
nouvelles molécules inhibant spécifiquement l’aromatase, et donc la
conversion des androgènes en œstrogènes, ont été mises sur le
marché.Quatre approches pharmacologiques principales permettent de
bloquer les effets des œstrogènes dans les cancers du sein :
- – antagonistes forts des œstrogènes avec effet agoniste
faible : le tamoxifène et le torémifène qui agissent par
compétition au niveau du récepteur des œstrogènes de la
tumeur ;
- – inhibiteurs d’aromatase responsables d’une inhibition
de la synthèse d’œstrogènes chez la femme ménopausée ;
- – suppression ovarienne chimique ou physique chez la
femme pré-ménopausée ;
- – antagonistes purs des récepteurs des œstrogènes.
Seules seront abordées ici les deux premières modalités
thérapeutiques.La suppression ovarienne ne concerne que la femme
préménopausée. Les antiœstrogènes purs sont représentés par le
fulvestrant (Faslodex®) qui est indiqué dans le
traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé, chez
la femme ménopausée. C’est un antiœstrogène pur sans effet agoniste
faible. Il se lie au récepteur des œstrogènes avec une affinité
comparable à celle de l’œstradiol et accélère la dégradation du RE,
c’est un estrogen receptor downregulator.
Le tamoxifène
Le tamoxifène est un SERM (selective estrogen receptor modulator).
Les SERM représentent un groupe de médicaments de structure
chimique non stéroïdienne qui exercent des effets antagonistes
et/ou agonistes des œstrogènes selon le tissu cible. Il s’agit de
dérivés triphényl-éthylènes : le tamoxifène, le torémifène
(chlorotamoxifène), le droloxifène (3 hydroxytamoxifène) et le
citrate de clomifène et de dérivés benzothiophènes : le
raloxifène et l’arzoxifène. Tous se lient de façon spécifique aux
récepteurs des œstrogènes.
Récepteurs des œstrogènes
La plupart des effets des œstrogènes et des SERM sont médiés par
des récepteurs spécifiques, les récepteurs des œstrogènes (RE).
Récemment, une nouvelle forme de RE a été identifiée, le REβ [6],
et le classique RE a alors été renommé REα. Ils sont codés par deux
gènes distincts positionnés sur les locus chromosomiques (6q25-1
pour REα et 14q22-24 pour REβ) [7, 8]. Ils appartiennent à la
superfamille des récepteurs nucléaires, qui comprend les récepteurs
des différentes hormones stéroïdes, des hormones thyroïdiennes et
des rétinoïdes [9]. Les deux récepteurs comportent
six domaines (A/B, C, D, E, F) et sont très homologues, en
particulier au niveau du domaine de liaison de l’hormone (LBD,
domaine E) (liaison des œstrogènes et des SERM) et du domaine de
liaison à l’ADN (DBD, domaine C).
Physiologiquement, les œstrogènes se lient spécifiquement aux
RE, puis les RE se dimérisent et se lient à des séquences
spécifiques de l’ADN (ERE : estrogen response elements)
situées à plus ou moins grande distance des promoteurs des gènes
cibles des œstrogènes (( figure 1 ), A). Les RE
forment des homo- ou hétérodimères : REα/REα ; REβ/REβ et
REα/REβ. L’hétérodimérisation a été démontrée in vitro sur des
modèles humains [10] et murins [11]. L’activation consécutive des
gènes dépendants de l’hormone est sous la dépendance de deux
domaines distincts d’activation de la transcription (AF2 situé dans
le LBD et AF1 situé dans le domaine A/B). Les études de
cristallographie, permettant de visualiser chaque ligand à
l’intérieur du domaine de liaison de l’hormone, ont permis de
montrer que la liaison de chaque ligand au RE induit une
conformation ligand-RE différente et unique [12]. Les RE activés
peuvent alors interagir avec différentes protéines co-régulatrices
(co-régulateurs ou co-répresseurs), régulant l’activité de
transcription des RE et modulant leur fonction (soit co-activation
soit co-répression) selon le ligand, mais aussi selon le tissu
cible. Plus de vingt co-régulateurs distincts se lient aux RE
et modulent leurs fonctions [13-15].
Mécanisme d’action
Le tamoxifène exerce son activité par une inhibition compétitive au
site de liaison des œstrogènes à leurs récepteurs spécifiques. Le
tamoxifène se lie spécifiquement aux récepteurs des œstrogènes, les
RE se dimérisent et se lient aux ERE sur l’ADN des cellules
hormono-dépendantes (( figure 1 ), B) [16].
Il peut se lier aux deux isoformes de REα et β. L’affinité relative
du tamoxifène est identique pour les deux isoformes [17]. Dans des
modèles de cellules hormono-indépendantes à qui l’on fait exprimer
par transfection du gène ERα ou ERβ et dans les deux cas ERE comme
gène reporter, le tamoxifène se comporte comme un antagoniste et un
agoniste partiel quand son effet est médié par REα, mais il se
comporte comme un antagoniste pur quand son effet est médié par REβ
[18]. L’effet de l’antiœstrogène est donc lié au contenu cellulaire
en REα et REβ libres et à la structure de l’antiœstrogène [19].
Le tamoxifène a un effet prédominant antiœstrogénique au niveau
du sein, du vagin et du système nerveux central. Dans la majorité
des autres tissus cibles, ses effets prédominants sont
œstrogéniques, en particulier au niveau de l’endomètre, de l’os et
du foie.
Dans les cancers du sein, le tamoxifène agit principalement
comme antagoniste [17, 20]. Au niveau du tissu mammaire, alors que
la liaison des œstrogènes facilite l’interaction du récepteur avec
les co-activateurs, la liaison du tamoxifène au RE entraîne
préférentiellement une interaction avec des co-répresseurs (SMRT,
N-CoR, REA & HET/SAF-B), conduisant à une inhibition de la
transcription des gènes œstrogénodépendants (effet antagoniste)
[13, 21-24]. L’effet principal du tamoxifène est cytostatique, il
entraîne un blocage du cycle cellulaire en phase G1, puis une
diminution de la proportion de cellules tumorales en phase S
et une diminution de la prolifération cellulaire [25-27]. Le
tamoxifène contrôle la réplication cellulaire directement par
interaction nucléaire ou par un mécanisme médié par les facteurs de
croissance. En effet, il a un effet direct en augmentant la
production de TGFβ (transforming growth factor β) qui inhibe
la prolifération cellulaire, par les cellules stromales mammaires
28, 29]. A l’inverse, le tamoxifène diminue l’expression de
facteurs de croissance tels que l’IGF1, TGFα et EGF [30].
Au niveau de l’endomètre, le tamoxifène entraîne une activation
de la transcription des gènes œstrogénodépendants par recrutement
de co-activateurs (effet agoniste) [31]. Il induit la formation de
o-quinolone qui forme des adduits avec les déoxynucléosides [32].
Il est responsable de l’augmentation de l’incidence des cancers de
l’endomètre chez les patientes traitées [19]. De même, le
tamoxifène a un profil agoniste sur l’os chez les patientes
ménopausées [33, 34]. Mais chez les patientes préménopausées, la
densité osseuse peut diminuer sous traitement en raison de son
effet agoniste qui est inférieur à celui des œstrogènes endogènes
[35]. De façon similaire, le tamoxifène a un effet favorable sur le
métabolisme des lipides avec une réduction du cholestérol total et
du cholestérol des LDL, mais sans augmentation du HDL cholestérol
[36].
Pharmacocinétique
Le tamoxifène est administré par voie orale, à la dose de
20 mg par jour. Sa biodisponibilité est excellente (98 à
100 %).
Le tamoxifène et ses métabolites sont fortement liés aux
protéines plasmatiques (> 98 %). Sa demi-vie est de
7 jours, ainsi l’équilibre pharmacocinétique est-il obtenu
après quatre semaines [19]. Il est métabolisé par le foie en
de nombreux métabolites dont les principaux sont le N
desméthyltamoxifène et le 4-OH-tamoxifène (dont l’affinité pour le
RE est supérieure à celle du 17β E2). L’excrétion se fait après un
cycle entérohépatique. Après arrêt du traitement, le produit reste
présent dans l’organisme 4 à 6 semaines. Une interaction peut
survenir en cas de traitement préalable avec des anticoagulants
oraux, avec un risque d’augmentation de son effet nécessitant une
surveillance plus fréquente [37, 38].
Inhibiteurs d’aromatase
Aromatase
La production d’œstrogènes après la ménopause est principalement
liée à la conversion d’androgènes d’origine surrénalienne en
œstrogènes, principalement au niveau du tissu adipeux sous-cutané
(( figure 2
)).
Les enzymes de la stéroïdogenèse sont des hydroxylases qui
convertissent un stéroïde en un autre. La production d’œstrogènes
est la dernière étape du métabolisme des hormones stéroïdes.
L’aromatisation est spécifique et irréversible. L’aromatase humaine
n’a que 18 à 24 % d’homologie avec les autres enzymes de la
stéroïdogenèse, 11β−hydroxylase, 17α−hydroxylase et les autres
enzymes couplés au cytochrome P 450. L’aromatase est un
complexe enzymatique essentiel, responsable de la décarboxylation
du C(19) et de l’aromatisation du cycle A du stéroïde,
caractéristique des œstrogènes. C’est une enzyme de la superfamille
des cytochromes P450 et le produit du gène CYP19, porté par le
chromosome 15q21-2 [39]. Des variants de CYP19 ont été décrits,
sans relation avec un risque particulier de cancer du sein [40].
L’activité aromatase la plus forte est retrouvée au niveau du
placenta et des cellules de la granulosa des follicules ovariens.
L’aromatase est également exprimée dans le tissu adipeux, le foie,
le muscle, le cerveau, le sein normal et tumoral [41].
Par ailleurs, il a été montré chez des patientes ayant un cancer
du sein que la concentration d’œstrogènes au niveau du tissu
mammaire tumoral était supérieure à la concentration plasmatique du
fait d’une activité aromatase intratumorale, ceci quel que soit le
statut en RE de la tumeur et le statut ménopausique de la patiente
[42, 43]. L’activité aromatase et le niveau de transcrits
d’aromatase sont plus élevés dans le quadrant du sein où se situe
la lésion tumorale [5, 44].
Inhibiteurs d’aromatase
Des inhibiteurs d’aromatase sont développés depuis plus de
25 ans [45], mais seuls les inhibiteurs d’aromatase les plus
récents ont une grande spécificité d’action. Ils suppriment la
synthèse d’œstrogènes à partir d’androgènes surrénaliens chez les
femmes ménopausées (( figure 2 )).
L’activité aromatase est inhibée par les inhibiteurs d’aromatase
tels que l’anastrozole (Arimidex®), le létrozole
(Femara®) et l’exémestane (Aromasine®) [46]
(( figure 1
), c). Pour certains auteurs, l’activité aromatase intratumorale
avant traitement pourrait prédire la réponse à un traitement par
inhibiteur d’aromatase [42].
L’aminoglutéthimide (Orimétène®), le premier
inhibiteur d’aromatase a été initialement développé comme
anticonvulsivant, mais fut abandonné car il induisait une
insuffisance surrénalienne. Il fut alors montré qu’il inhibait
plusieurs enzymes de la stéroïdogenèse et fut utilisé pour induire
une surrénalectomie chimique dans les cancers du sein avancés en
association avec un traitement substitutif glucocorticoïde [47,
48]. Son effet principal était une inhibition de l’aromatase, ce
qui a conduit au développement de nouveaux inhibiteurs d’aromatase
plus spécifiques.
Deux types d’inhibiteurs d’aromatase sont définis en fonction de
leur structure et de leur mode d’action : les inhibiteurs
stéroïdiens de type I et les inhibiteurs non stéroïdiens de
type II (( figure 3 )). Tous ont
en commun leur mode d’action, l’inhibition sélective de l’aromatase
sans interférence avec la production des autres hormones stéroïdes
[49, 50].
Les inhibiteurs de type I, stéroïdiens, sont des analogues
structuraux de l’androstène-dione, substrat naturel de l’aromatase,
avec lequel ils entrent en compétition. Ils lient de façon
covalente et irréversible le site catalytique de l’enzyme. La
restauration de l’activité nécessite une synthèse de novo
d’aromatase. Il s’agit d’analogues de l’androstène-dione qui
laissent intact le noyau A indispensable à la liaison à
l’aromatase. Le premier inhibiteur décrit est le
4-hydroxyandrostène-dione (4-OHA) (formestane,
Lentaron®) administré par voie intramusculaire [51]. Sa
commercialisation a été suspendue fin 2002. Actuellement seul
l’exémestane, le 6-methylèneandrosta-1,4 dione-3, 17 dione
(Aromasine®) administré par voie orale est disponible.
Il se lie de façon spécifique à l’aromatase avec un Ki très élevé
(4,3 nmole/L). Il ne se lie pas aux récepteurs des œstrogènes, et a
une très faible affinité pour les récepteurs des androgènes et de
la progestérone.
La plupart des inhibiteurs non stéroïdiens de type II
disponibles sont des dérivés azoles. Ils incluent
l’aminoglutéthimide (Orimétène®) non spécifique, le
fadrozole non approuvé en France, et plus récemment des dérivés
triazoles, plus puissants et spécifiques : l’anastrozole
(Arimidex®) et le létrozole (Femara®). Ces
composés agissent en se liant à un atome d’azote du radical hème de
l’aromatase. La structure chimique de l’hétérocycle est importante,
car elle interagit avec l’aromatase par l’intermédiaire de liaisons
hydrogènes ou de van der Waals. La liaison entre le
résidu protéique et le fer de l’hème est cruciale dans cette
interaction [51]. Ces inhibiteurs peuvent se dissocier de l’enzyme
permettant à de nouvelles molécules de bloquer l’enzyme.
Chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein, ces
composés permettent d’inhiber de plus de 98 % l’aromatase,
sans autres effets hormonaux que ceux liés à la déprivation
œstrogénique [46].
Les inhibiteurs d’aromatase ne sont pas indiqués chez les
patientes préménopausées car ils ont une efficacité réduite sur
l’aromatase ovarienne et du fait de la déprivation œstrogénique,
ils augmentent la stimulation gonadotrope [52].
Pharmacocinétique
Les inhibiteurs d’aromatase (anastrozole, létrozole et exémestane)
sont administrés per os et présentent une excellente
biodisponibilité. Leur demi-vie d’élimination est respectivement de
40-50 h, 2-4 jours et 27 h pour 1 mg/j
d’anastrozole, 2,5 mg/j de létrozole et 25 mg/j
exémestane, ce qui permet leur administration en une prise
quotidienne unique. Le plateau de concentration plasmatique est
obtenu après 7 jours pour l’anastrozole et l’exémestane et
60 heures pour le létrozole [53-55]. Ils sont métabolisés par
le foie.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 % pour
l’anastrozole, 60 % pour le létrozole et 90 % pour
l’exémestane.
L’anastrozole subit un métabolisme intense, moins de 10 %
de la dose administrée est excrétée dans les urines sous forme
inchangée dans les 72 heures suivant l’administration.
L’anastrozole est métabolisé par N-désalkylation, hydroxylation et
glycuroconjugaison. Le triazole, principal métabolite, n’inhibe pas
l’aromatase et est éliminé par voie urinaire. L’anastrozole inhibe
le CYP1A2 et le CYP2C8 mais sans retentissement clinique, car leurs
concentrations sont insuffisantes [56].
Le létrozole est métabolisé par le foie en un métabolite inactif
le 4.4’-méthanol bisbenzonitrile. Plus de 90 % est retrouvé
dans les urines sous forme glucuronide. Le létrozole inhibe
principalement l’isoenzyme 2A6 du cytochrome p450 et, lorsqu’il est
saturé, sa clairance métabolique est médiée par le CYP3A4, là
encore à des concentrations supérieures à celles observées in vivo
[54, 55].
L’exémestane est métabolisé par le CYP3A4, mais il a été aussi
montré qu’il pouvait être métabolisé par une voie alternative lors
de la prescription simultanée d’inhibiteurs de CYP3A4. Là encore on
ne retrouve aucun retentissement clinique [57].
Bien que l’on observe quelques différences pharmacocinétiques
entre les différents produits, l’inhibition complète de l’aromatase
est observée dans les mêmes délais, ce qui semble suggérer qu’elle
est obtenue avant l’obtention du plateau d’équilibre [55].
L’association de tamoxifène et d’anastrozole n’a pas montré
d’efficacité supérieure dans le traitement adjuvant [58]. Cette
association n’a pas d’impact sur la concentration plasmatique du
tamoxifène comme cela a été montré pour l’anastrozole, le
létrozole. Par contre, l’association entraîne une diminution des
concentrations plasmatiques de létrozole de 35 à 40 % et
d’anastrozole de 27 % [59–61]. Il est important de noter que,
dans l’étude Atac, il n’est observé aucune différence en termes de
réduction d’œstradiolémie entre le bras anastrozole seul et le bras
anastrozole et tamoxifène, ce qui semble montrer que la
modification de pharmacocinétique de l’anastrozole n’est
probablement pas l’élément essentiel de la différence en termes de
survie sans récidive entre ces deux bras. L’une des hypothèses
serait que la carence œstrogénique sous anastrozole seul serait
plus profonde [58]. Une étude préliminaire portant sur 18 patientes
ne montre pas de modification de la concentration plasmatique
d’exémestane après 4 semaines de traitement par tamoxifène
[62].
Le problème de la résistance croisée entre les différents types
d’inhibiteurs d’aromatase a été posé dans sept études incluant de
20 à 136 patientes traitées successivement par deux types
d’inhibiteurs d’aromatase pour un cancer du sein métastatique.
Elles répondent en deuxième ligne dans 4,8 à 25,6 % des cas.
On peut penser qu’il n’existe pas une totale résistance croisée
entre ces produits. Il faut cependant nuancer par le fait que dans
quatre études, la première ligne d’inhibiteurs était
l’aminoglutéthimide, moins puissant que les inhibiteurs plus
récents. Cependant, deux études montrent une stabilisation de la
maladie durable chez des patientes traitées par formestane après
rechute sous anastrozole et létrozole semblent confirmer l’absence
de résistance croisée [63].
Résultats des essais cliniques et effets secondaires
indésirables
Les résultats cliniques présentés dans cette revue concernent
essentiellement des patientes ménopausées, les inhibiteurs de
l’aromatase chez des patientes préménopausées étant contre-indiqués
[64].
Données cliniques en situation métastatique
La démarche chronologique a été la suivante.
Essais en deuxième ligne
L’intérêt clinique des inhibiteurs de l’aromatase s’est d’abord
imposé dans les années 1990 avec la démonstration d’une meilleure
efficacité en comparaison avec l’acétate de mégestrol (Megace)
après échec du tamoxifène. Ces principaux essais sont résumés dans
le tableau 1( Tableau 1
), montrant des différences le plus souvent modestes en faveur des
inhibiteurs de l’aromatase. Cependant, c’est surtout une meilleure
tolérance qui a caractérisé les inhibiteurs d’aromatase, en
particulier sur les risques thromboemboliques et la prise de poids,
lors de ces essais en phase avancée.
Tableau 1 Essais de phase III comparant les
inhibiteurs de l’aromatase avec un progestatif en deuxième ligne
d’hormonothérapie
|
Auteur, année
|
Type d’inhibiteurs d’aromatase et dose
|
Ptes (Nb)
|
Réponse (%)
|
Bénéfice clinique (%)
|
TTP (mois)
|
Survie médiane (mois)
|
|
Buzdar et al. [92]
|
Anastrozole 1 mg
|
263
|
12,5
|
42,2
|
4,8
|
26,7
|
|
AM 160 mg a
|
253
|
12,2
|
40,3
|
4,6
|
22,5
|
|
|
|
|
|
p=0,025
|
|
Dombernowsky et al., 1998 [93]
|
Létrozole 2,5 mg
|
174
|
24
|
35
|
5,6
|
25
|
|
AM 160 b
|
189
|
16
|
32
|
5,5
|
22
|
|
|
p = 0,04
|
|
|
|
|
Buzdar et al. [94]
|
Létrozole 2,5 mg
|
199
|
16
|
27
|
3
|
29
|
|
AM 160 mg c
|
201
|
15
|
24
|
3
|
26
|
|
Kaufmann et al., 2000 [95]
|
Exémestane 25 mg
|
366
|
15
|
37
|
4,7
|
Non atteinte
|
|
AM 160 mg
|
403
|
12
|
35
|
3,8
|
28
|
|
|
|
|
p = 0,37
|
p = 0,39
|
aTroisième bras avec anastrozole 10 mg/j.
bTroisième bras avec létrozole 0,5 mg/j.
cTroisième bras avec létrozole 0,5 mg/j, montrant un
bénéfice en survie sans progression.
Essais de première ligne
Au vu des résultats en deuxième ligne, le développement des
inhibiteurs d’aromatase s’est porté vers la première ligne en phase
métastatique en comparaison au tamoxifène (tableau 2( Tableau 2 )). Ainsi, le groupe de
l’ILBC (International Letrozole Breast Cancer group) a comparé dans
un essai de phase III le létrozole au tamoxifène en première
ligne d’hormonothérapie chez des patientes ménopausées
métastatiques [65, 66]. Le létrozole donnait un taux de réponse
supérieur (32 % contre 21 %, p = 0,0002) et une
plus longue survie sans progression (9,4 mois contre 6 mois, p
< 0,0001). La différence en survie globale (34 contre
30 mois) n’est pas significative, mais environ la moitié des
patientes de chaque bras ont bénéficié d’un cross-over pouvant
expliquer cette absence de différence.
Trois études ont comparé l’anastrozole au tamoxifène. L’analyse
combinée des deux premières études [67, 68] comparant l’anastrozole
au tamoxifène en première ligne d’hormonothérapie chez
1 021 patientes ménopausées métastatiques a montré une
meilleure activité antitumorale et une meilleure tolérance de
l’anastrozole en particulier sur le plan thromboembolique [68].
Chez les patientes présentant une tumeur dont les récepteurs
hormonaux sont positifs, l’anastrozole est significativement
supérieur au tamoxifène avec un temps jusqu’à progression de
10,7 mois contre 6,4 mois (p = 0,02). Une des
deux études (Target) comportait 55 % de patientes pour
lesquelles le statut des RH n’a pas été déterminé [69]. En revanche
la survie globale n’est pas différente (41,3 contre 40,8 mois de
médiane). Une analyse rétrospective de la réponse au tamoxifène
après traitement en première ligne par anastrozole montre un taux
de réponse objective de 10,1 % et un bénéfice clinique de
56,8 % [70].
Enfin, un essai de phase III de l’EORTC, poursuivant une
phase II randomisée, a comparé l’exémestane au tamoxifène [71]. La
survie sans progression était significativement supérieure dans le
bras exémestane (test de Wilcoxon p = 0,04). Le taux de
réponse objective était de 46 % contre 31 % dans le bras
de référence. Cette différence était très significative
(p = 0,005) [72]. Le bénéfice clinique (réponse et
stabilisation ≥ 6 mois) était également supérieur dans le bras
exémestane. La survie globale était comparable dans les deux
groupes (p = 0,8). La tolérance était bonne dans les deux
bras avec plus d’arthralgies et de myalgies dans le bras exémestane
(18 % contre 12 %), et plus de bouffées de chaleur, de
sueurs et de pertes vaginales dans le bras tamoxifène. Il n’y a pas
d’effet délétère sur les lipides [73].
Tableau 2 Essais comparant les inhibiteurs
d’aromatase de troisième génération au tamoxifène en première ligne
d’hormonothérapie dans le cancer du sein métastatique
|
Auteur, année
|
Type d’inhibiteurs d’aromatase
|
Patientes (Nb)
|
Réponse (%)
|
Bénéfice clinique (%)
|
TTP (mois)
|
Survie médiane (mois)
|
|
Mouridsen et al. [65]
|
Létrozole
|
453
|
32
|
49
|
9,4
|
34
|
|
Tam
|
454
|
21
|
38
|
6
|
30
|
|
|
p = 0,0002
|
p = 0,001
|
p < 0,001
|
NS
|
|
Nabholtz et al. [67]
|
Anastrozole
|
171
|
21
|
59
|
11,1
|
40,8
|
|
Tam
|
182
|
17
|
46
|
5,6
|
41,3
|
|
|
NS
|
p = 0,0098
|
p = 0,005
|
NS
|
|
Bonneterre et al. [69]
|
Anastrozole
|
340
|
33
|
56
|
8,2
|
40,8
|
|
Tam
|
328
|
33
|
56
|
8,3
|
41,3
|
|
|
NS
|
NS
|
NS
|
NS
|
|
Milla-Santos et al. [96]
|
Anastrozole
|
121
|
|
83
|
18
|
17,4
|
|
Tam
|
117
|
|
56
|
7
|
16
|
|
|
|
p < 0,001
|
p < 0,01
|
NS
|
|
Paridaens et al. [71]a
|
Exémestane
|
|
41
|
57
|
|
|
|
Tam
|
|
17
|
42
|
|
|
aEssai de phase II randomisée.
Essais de comparaison des inhibiteurs de l’aromatase
Un essai de phase IV a comparé en ouvert le létrozole
(2,5 mg/j) à l’anastrozole (1 mg/j) chez 713 patientes
présentant un cancer du sein métastatique ayant déjà reçu des
antiœstrogènes [74]. Le taux de réponse objective est
significativement plus élevé chez les patientes traitées par
létrozole (19,1 % contre 12,3 %, p = 0,013). En
revanche, aucune différence n’a été observée pour le bénéfice
clinique, le temps jusqu’à progression ou la survie globale.
Essais cliniques adjuvants
Tamoxifène
Le tamoxifène administré en traitement adjuvant pendant 5 ans
chez les patientes opérées d’un cancer du sein ayant des récepteurs
hormonaux positifs était, jusqu’à présent, le traitement standard
internationalement reconnu depuis plus de vingt ans. Ce traitement
réduit de 25 % le risque de décès, ce qui se traduit par une
amélioration en valeur absolue de 10 % à 10 ans chez les
patientes ayant une atteinte ganglionnaire et de 5 ans chez
les patientes sans envahissement ganglionnaire [75]. Dans la
méta-analyse d’Oxford, une durée de traitement de 5 ans par
tamoxifène donne un bénéfice supérieur à celui d’un traitement
d’une durée inférieure. La prolongation de la prise de tamoxifène
adjuvant au-delà de cinq ans n’a pas montré de bénéfice dans deux
grands essais : le Scottish adjuvant tamoxifen trial avec
qunize ans de recul [76] et le NSABP B14. Cette dernière étude
randomisée comparait, chez 1 172 patientes ayant un
cancer du sein sans envahissement ganglionnaire et ayant déjà reçu
du tamoxifène pendant 5 ans, l’arrêt du traitement versus la
poursuite du traitement pendant une durée indéterminée [77].
L’hormonothérapie adjuvante a contribué à la réduction de la
mortalité par cancer du sein qui est décrite depuis la fin des
années 1990 [78]. Cependant, l’efficacité du tamoxifène n’est
pas absolue. De plus, le tamoxifène est associé à une augmentation
du risque de cancer de l’endomètre. Ce risque est cependant bien
inférieur au bénéfice apporté par la réduction de la mortalité par
cancer du sein. Le tamoxifène augmente également le risque
thromboembolique, de bouffées de chaleur et de pertes vaginales
[79].
Compte tenu des résultats observés en situation métastatique,
les inhibiteurs de l’aromatase ont donc logiquement été testés dans
le traitement adjuvant des cancers du sein chez les patientes
ménopausées en vue d’améliorer la tolérance et l’efficacité.
Anastrozole
L’essai de phase III Atac comparait l’anastrozole au tamoxifène ou
à l’association anastrozole-tamoxifène chez
9 366 patientes ménopausées [58]. Lors de l’actualisation
des résultats après 4 ans de suivi médian, 885 événements
(récidive locale ou métastatique, cancer du sein controlatéral, ou
décès) ont été observés, 413 dans le groupe anastrozole et 472 dans
le groupe tamoxifène. La survie sans récidive locale ou
métastatique est supérieure dans le bras anastrozole seul
(réduction du risque de récidive de 17 %, p = 0,015)
par rapport aux patientes recevant du tamoxifène (tableau 3(
Tableau 3 )). En excluant de
l’analyse les patientes non hormonosensibles (RH–), le bénéfice est
majoré (réduction du risque de récidive de 22 %,
p = 0,007) [80]. Chez les femmes RH+, le nombre de
cancers du sein controlatéraux est diminué sous anastrozole
(p = 0,04). On ne dispose pas encore de données en survie
globale. Des analyses de sous-groupes réalisées a posteriori
suggèrent que le gain en efficacité de l’anastrozole ne serait pas
significatif par rapport au tamoxifène chez les patientes ayant
également reçu de la chimiothérapie adjuvante. En revanche, la
différence en faveur de l’anastrozole serait plus importante dans
les tumeurs RE+/RP– que dans les tumeurs RE+/RP+ [60].
Le profil de tolérance est globalement meilleur pour
l’anastrozole (tableau 4( Tableau 4 )), en particulier avec moins
d’accidents vasculaires cérébraux et moins de troubles
thrombo-emboliques en comparaison avec le tamoxifène. Sur le plan
osseux, la première analyse à 1 an avait révélé une différence
statistiquement significative en faveur du tamoxifène avec une
perte osseuse plus importante dans le bras anastrozole. Cette
nouvelle analyse à 4 ans de suivi confirme ces résultats [81].
Sur le plan gynécologique, les données des patientes américaines et
européennes ont été comparées aux registres disponibles dans ces
pays sur des femmes du même âge. L’incidence des cancers de
l’endomètre sous anastrozole était plus faible qu’attendue (3
versus 4,14) alors qu’elle était plus élevée dans le bras
tamoxifène. Ceci pourrait suggérer un effet protecteur de
l’anastrozole sur l’endomètre [82].
Dans un essai italien communiqué à San Antonio en 2003 (ITA),
426 patientes ménopausées présentant une tumeur du sein RH+,
avec envahissement ganglionnaire ont été randomisées après deux à
trois ans de traitement par tamoxifène entre la poursuite du
tamoxifène pendant 5 ans au total ou le passage à
l’anastrozole pour deux à trois ans [83]. Les résultats sont en
faveur de l’anastrozole, le risque relatif de rechute est de 0,36
(0,17-0,75 ; p = 0,006), le risque relatif de décès
est de 0,18 (0,02-0,57 ; p = 0,07). Il faut noter
que cet essai n’a pas encore été publié et que les effectifs sont
faibles pour permettre une conclusion.
Tableau 3 Tableau récapitulatif des trois principaux
essais inhibiteurs d’-aromatase adjuvants publiés
|
ATAC[58]
|
MA17[84]
|
BIG[86]
|
|
Bras
|
Anastrozole
|
Tamoxifène
|
Tam +ANA
|
Létrozole
|
Placebo
|
Exémestane
|
Tamoxifène
|
|
Nombre de patientes
|
3 125
|
3 116
|
3 125
|
2 575
|
2 585
|
2 362
|
2 380
|
|
Suivi médian
|
47 mois
|
30 mois
|
30,6 mois
|
|
Récidives
|
413
|
472
|
488
|
75
|
132
|
183
|
266
|
|
Survie sans récidive
|
A 4 ans 86,9 %
|
A 4 ans 84,5 %,
|
|
A 4 ans 92,8 %
|
A 4 ans 86,8 %
|
A 3 ans 91,5 %
|
A 3 ans 86,8 %
|
|
HR 0,86 (0,76-0,99) p = 0,03 a
|
HR 0,61 (0,47-0,79) p < 0,001
|
HR 0,67 (0,56 – 0, 82) p < 0,001
|
|
Cancers du sein controlatéraux
|
25
|
40
|
35
|
14
|
26
|
9
|
20
|
|
Survie sans cancer du sein controlatéral
|
HR 0,62 (0,38-1,02) p = 0,06
|
|
|
HR 0,44 (0,20-0,98) P=0,04
|
|
Métastases
|
195
|
222
|
246
|
47
|
76
|
114
|
174
|
|
Survie sans métastase
|
NS
|
|
|
HR 0,66 (0,52-0,83) P = 0,0004
|
|
Décès
|
109
|
109
|
100
|
21
|
42
|
93
|
106
|
|
Survie globale
|
NS
|
HR 0,76 (0,48-1,21) p = 0,25
|
HR 0,89 (0,67-1,17) p = 0,41
|
ala comparaison entre anastrozole seul et le bras
combinaison n’est pas significative.
Tableau 4 Effets secondaires dans l’étude Atac
|
Effets secondaires
|
Anastrozole n = 3 092 (%)
|
Tamoxifène n = 3 093 (%)
|
p
|
|
Bouffées de chaleur
|
34,3
|
39,7
|
< 0,0001
|
|
Myalgies, arthralgies
|
27,8
|
21,3
|
< 0,0001
|
|
Prise de poids
|
9,2
|
11
|
0,0207
|
|
Fractures
|
5,9
|
3,7
|
0,0001
|
|
Saignement vaginal
|
4,5
|
8,2
|
< 0,0001
|
|
Leucorrhée
|
2,8
|
11,4
|
< 0,0001
|
|
Cancer de l’endomètre
|
0,1
|
0,5
|
0,0267
|
|
Accidents ischémiques cérébraux
|
1,0
|
2,1
|
0,0006
|
|
Accidents veineux thromboemboliques
|
2,1
|
3,5
|
0,0006
|
Létrozole
L’étude MA17 a montré, chez les femmes ménopausées ayant reçu
pendant 5 ans une hormonothérapie adjuvante par le tamoxifène,
qu’un relais par le létrozole améliore significativement la survie
sans maladie [84]. Cette étude a inclus 5 187 femmes
randomisées entre 5 ans de létrozole et placebo après leur
traitement par le tamoxifène. Lors de la première analyse
intermédiaire, soit après une durée médiane de 2,4 ans, le
nombre de récidives locales ou métastatiques ou de tumeurs
controlatérales est de 75 dans le groupe létrozole contre 132 dans
le groupe placebo. La survie sans maladie à 4 ans est estimée
respectivement à 93 % et 87 % (p < 0,001)
dans les bras létrozole et placebo (tableau 3). Lors de l’Asco
2004, P. Goss a présenté une actualisation des résultats
[communication]. Ainsi, l’analyse en sous-groupe chez les patientes
ayant un envahissement ganglionnaire (N+), qui représentent environ
46 % de la population étudiée, montre un avantage en survie
globale du létrozole, avec une réduction de 39 % de la
mortalité (p = 0,035). Sur l’ensemble de la population
étudiée (N– et N+), la réduction de mortalité était de 18 %,
non significative.
Les bouffées de chaleur, les arthralgies, et les myalgies sont
plus fréquentes dans le groupe létrozole, mais les hémorragies
vaginales sont moins nombreuses. De nouveaux cas d’ostéoporose sont
apparus chez 5,8 % des femmes du groupe létrozole et
4,5 % de celles du groupe placebo (p = 0,07), et les
taux de fractures sont similaires dans les deux groupes.
L’étude a été interrompue après une analyse intérimaire planifiée
et les patientes ont été informées. Aussi, avec cet arrêt précoce,
la question de la durée optimale du traitement après cinq ans de
tamoxifène ainsi que la tolérance à long terme restent sans réponse
[85].
Exémestane
Un schéma adjuvant séquentiel a été testé avec l’exémestane. Dans
cette étude, 4 742 patientes ont été randomisées après un
traitement initial de 2 à 3 ans de tamoxifène, entre exémestane ou
la poursuite du tamoxifène jusqu’à un total de cinq ans de
traitement adjuvant [86]. Après un suivi médian de 36 mois,
449 événements (récidive locale ou métastatique, cancer du
sein controlatéral, ou décès) ont été observés, 183 dans le groupe
exémestane et 266 dans le groupe tamoxifène, correspondant à un
hazard ratio non ajusté de 0,68 pour l’exémestane contre le
tamoxifène (p < 0,001), soit une réduction du risque
de 32 %, et un bénéfice absolu en termes de survie sans
maladie de 4,7 % (tableau 3). Trois ans après la
randomisation, la survie sans maladie est ainsi de 91,5 % dans
le groupe exémestane et 86,8 % dans le groupe tamoxifène. Il
n’y a pas de différence significative entre les deux groupes
concernant la survie globale (p = 0,41). Le nombre de
cancers du sein controlatéraux était également diminué dans le
groupe exémestane (p = 0,04). La toxicité
thromboembolique était diminuée dans le bras avec exémestane
associée cependant à une augmentation des arthralgies, de
l’ostéoporose, des troubles visuels et des diarrhées. Ainsi, la
survie sans maladie de patientes ménopausées ayant présenté un
cancer du sein après un traitement de 2 à 3 ans par le tamoxifène
est significativement augmentée lorsqu’elles sont traitées ensuite
par l’exémestane à la place du tamoxifène pour une durée totale de
5 ans. Cette étude randomisée multicentrique suggère que
l’utilisation séquentielle de composés hormonaux de mode d’action
distincts aurait le potentiel de surmonter la résistance rencontrée
chez les femmes traitées par le tamoxifène seul. Une autre
explication pourrait être qu’un inhibiteur de l’aromatase serait
plus efficace que le tamoxifène seul, comme démontré par l’essai
Atac.
Essais néoadjuvants
Dans plusieurs petits essais non randomisés chez des patientes
âgées présentant des tumeurs volumineuses (> 3 cm), un
traitement préopératoire par létrozole, anastrozole ou exémestane a
entraîné une régression du volume tumoral supérieur à ce qui était
rapporté avec le tamoxifène [87, 88]. Un essai randomisé a comparé
le létrozole au tamoxifène en traitement néoadjuvant en double
aveugle pendant 4 mois chez 324 patientes âgées présentant une
tumeur RH+ non accessible à un traitement conservateur. Le taux de
réponse clinique était supérieur (55 % contre 36 %,
p < 0,001) avec le létrozole, ce qui a permis un plus
grand nombre de traitements conservateurs [89]. De plus, l’analyse
d’un sous-groupe a montré que le létrozole est plus efficace que le
tamoxifène chez les patientes surexprimant HER2 et/ou HER1 (REGF)
[90].
L’essai Impact a comparé en situation néo-adjuvante chez les
femmes ménopausées présentant une tumeur du sein opérable
(> 2 cm) RH+, le tamoxifène (T) à
l’anastrozole (A) ou à l’association des deux (AT) pendant 3
mois [91]. Trois cent trente patientes ont été incluses. La même
efficacité en termes de réponse clinique (36, 37 et 39 %
respectivement) a été observée dans les trois groupes. Cependant,
il y a eu plus de traitement conservateur dans le bras anastrozole
(46 % contre 22 et 26 %, p = 0,03). Dans cet
essai, une biopsie était effectuée avant traitement, après 2
semaines de traitement, et lors de la chirurgie à 12 semaines
[60]. Il a été observé une diminution significative de l’expression
du KI67 dans les trois bras à deux semaines. Cette baisse de la
prolifération cellulaire était plus importante dans le bras
anastrozole (p < 0,01).
Conclusion
Ce qui est acquis en 2004 :
- • La prescription d’inhibiteur d’aromatase seul en
adjuvant chez la femme ménopausée présentant un cancer du sein
hormonodépendant augmente la survie sans rechute par rapport au
tamoxifène seul pendant 5 ans (montré pour
l’anastrozole).
- • L’utilisation combinée d’inhibiteurs d’aromatase et de
tamoxifène ne présente aucun avantage par rapport à la prescription
de chacun des produits seuls.
- • Il y a globalement moins d’effets indésirables sous
traitement par inhibiteur d’aromatase en comparaison au tamoxifène
sauf sur le plan osseux.
Ce qui est n’est pas connu en 2004 :
- • La durée optimale de traitement.
- • La définition de la séquence optimale de traitement et
l’intérêt d’un traitement séquentiel (antiœstrogènes suivi
d’inhibiteurs d’aromatase ou la séquence inverse).
- • La tolérance à long terme.
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