Rôle des groupes coopérateurs dans la qualité éthique et méthodologique des essais de phase III en cancérologie

ARTICLE

Auteur(s) :, Jean-Jacques Tuech^1,2,*, Patrick Pessaux³, Grégoire Moutel¹, Véronique Thoma⁴, Simon Schraub^1,4, Christian Hervé¹

¹Laboratoire d’éthique médicale et de santé publique, Faculté de médecine Necker, 156, rue de Vaugirard, 75015 Paris ; Université Paris René Descartes, France <jean-jacques.tuech@chu-rouen.fr>
²Département de chirurgie digestive, CHU, 1, rue Germont, Pavillon Derocque, 76031 Rouen Cedex
³Service de bio-statistique, CHU, 49000 Angers
⁴CRLCC Paul Strauss, 3 rue de la Porte de l’Hôpital, BP42, 67 065 Strasbourg Cedex
^*J.-J. Tuech

Article reçu le 14 Mai 2004, accepté le 23 Août 2004

Résultats

Le score global de qualité méthodologique (score de Jadad) variait entre 6 et 13, la moyenne des scores globaux était de 9,86 ± 1,11. Pour 75 (32,5 %) ECR, la méthodologie était mauvaise (score inférieur ou égal à 9) et 55 essais obtenaient le score maximal possible (13 ou 11 points). Il n’était pas mis en évidence d’amélioration de la QM lorsque les ECR étaient réalisés sous l’égide d’un GC. Le score méthodologique (Jadad) était de 9,9 ± 1,15 pour les ECR-GC (+) et de 9,8 ± 1,28 pour les ECR-GC (-) (p = 0,7). Quatre-vingt-dix-huit ECR-GC (+) (70 %) et 58 ECR-GC (-) (64 %) obtenaient un score de QM supérieur à 9 (p = 0,32).

Le score global de la qualité éthique variait de 0,11 à 0,77. La moyenne des scores globaux était de 0,42 ± 0,13. Il n’était pas mis en évidence d’amélioration de la QE lorsque les ECR étaient réalisés sous l’égide d’un GC. Le score éthique (Berdeu) était de 0,43 ± 0,14 pour les ECR-GC (+) et de 0,40 ± 0,11 pour les ECR-GC (-) (p = 0,08).

L’analyse critère par critère (tableau 1)( Tableau 1 ) montrait que les critères les mieux respectés (plus de 60 %) étaient les critères 1, 2, 4 et 7.

L’approbation par un comité d’éthique était précisée pour 154 (66,6 %) ECR et l’obtention du consentement éclairé des patients était précisée pour 201 (90,9 %) ECR.

La réalisation d’une analyse intermédiaire, l’existence de règles d’arrêt précoce et la surveillance de l’essai par un comité indépendant étaient plus fréquentes pour les ECR-CG (+) et étaient respectivement de 37,8 versus 15,4 %, 20,7 versus 8,8 %, 19,3 versus 6,6 % (tableau 1).

L’analyse de variance Anova ne mettait pas en évidence d’amélioration de la QE et de la QM lorsque les ECR réalisés sous l’égide de l’EORTC, d’un GC du NCI ou d’un autre GC étaient comparés (tableau 2)( Tableau 2 ).

Le mode de financement des ECR était consigné sur le tableau 3 :( Tableau 3 ) 37,4 % des ECR-GC (-) et 28,6 % des ECR-GC (+) étaient financés par l’industrie (p = 0,16).
Tableau 1 Analyse éthique critère par critère selon la grille d’analyse éthique de Berdeu et al. [20]

Tableau 2 Comparaison de la qualité éthique (QE) et de la qualité méthodologique (QM) en fonction des différents groupes coopératifs (GC)

Discussion

Cette étude a été limitée au champ des ECR de phase III en cancérologie. Ce choix avait pour but la création d’un groupe homogène de documents et de pathologies permettant une analyse standardisée. Les ECR publiés dans dix revues internationales ont été pris en compte ; ce choix restrictif a été guidé par la qualité reconnue des quatre revues médicales et par la représentativité du « monde » de la cancérologie (douze sociétés savantes internationales) pour les six revues d’oncologie. Ce choix arbitraire peut avoir introduit un biais responsable d’une surestimation de la qualité des ECR analysés dans l’étude. Les articles ont été photocopiés sans que les copies aient été rendues anonymes. En effet, deux études [7, 8] ont montré que l’anonymisation ou non des articles ne modifiait pas les scores obtenus lors de leur évaluation méthodologique.

La QM est la première exigence éthique à laquelle doivent répondre les ECR [1]. De nombreuses échelles d’évaluation de qualité méthodologique ont été publiées [1] ; nous avons choisi celle de Jadad [9] car, à notre connaissance, il s’agit de la seule grille ayant été développée avec une méthodologie rigoureuse. Cette grille a été développée et validée pour évaluer des ECR dans le traitement de la douleur ; elle a largement été utilisée et validée dans d’autres type d’ECR [7].

L’une des critiques que l’on peut faire à l’analyse des publications par grilles réside dans le fait que l’on est obligé de s’en tenir à ce qui est rapporté par les auteurs qui ont pu être amenés à censurer leur manuscrit pour respecter les consignes rédactionnelles des éditeurs. Toutefois, le lecteur et la communauté médicale ne disposent que des éléments publiés et l’auteur doit leur fournir les moyens de se faire une opinion objective.

De nombreuses études ont mis en évidence les faiblesses méthodologiques des ECR publiés. Par exemple, seulement 27 % de 45 ECR publiés en 1985 dans trois revues médicales avaient défini un critère d’évaluation [10] et le nombre de patients nécessaires n’était calculé que parmi 43 % de 47 ECR avec résultats négatifs publiés en 1990 [11]. Certains essais rapportent aussi des résultats erronés : parmi 119 ECR rapportant des résultats en intention de traiter, 15 (13 %) avaient exclu certains patients ou les avaient changés de groupe [12]. Parmi 206 ECR de gynécologie-obstétrique décrits comme étant randomisés, 5 % ne l’étaient pas [13]. Des ECR de qualité méthodologique insuffisante ou rapportés de façon inadéquate peuvent être responsables de manquements dans la prise en charge de décisions sur le plan individuel mais aussi au niveau des politiques nationales de santé publique. Dans cette étude, seulement 67,5 % (156/231) des ECR avaient une qualité méthodologique satisfaisante. Cette proportion a pu être surestimée en raison du choix des périodiques où ont été sélectionnés les essais ; cependant, seulement 55 ECR (23,8 %) avaient obtenu le score maximal vers lequel devraient tendre tous les ECR.

L’autre critique que l’on peut faire est que les grilles d’analyse méthodologique s’appliquent a posteriori et n’ont de ce fait que peu d’utilité et d’impact dans l’amélioration des publications. Certaines études [14-16] ont mis en évidence une absence de l’amélioration de la qualité méthodologique des ECR au cours du temps. Devant ce constat alarmant, un groupe de scientifiques et de rédacteurs de revues ont développé le Consort (consolidated standards of reporting trials) dans le but d’améliorer la qualité des publications des ECR [17]. Le Consort n’a pas comme but final l’évaluation des articles mais l’amélioration de la qualité des publications en apportant une aide, une trame, aux auteurs ayant à rédiger la publication d’un ECR.

Une analyse de l’effet du Consort [18] sur la qualité méthodologique des ECR a été menée sur des ECR publiés en 1994 (avant publication du Consort) et en 1998 au sein de quatre revues : trois ont adopté et soutenu le Consort (British Medical Journal, Lancet, JAMA) et le New England Journal of Medicine ne l’a pas adopté. Le nombre d’éléments dont la présence était recommandée par le Consort était rapporté plus fréquemment en 1998 qu’en 1994 au sein des quatre revues, mais il existait une différence significative en défaveur du New England Journal of Medicine. La qualité méthodologique (score de Jadad) était améliorée pour les articles parus dans les quatre revues, mais il existait ici aussi une différence significative en défaveur du New England Journal of Medicine. Cette étude confirme l’efficacité de la méthode, mais aussi que les « cliniciens-chercheurs » prennent conscience de la nécessité d’améliorer la qualité méthodologique de leurs essais, aussi bien dans la conception et la réalisation que dans la publication des résultats. Le score éthique global calculé pour les 231 ECR de l’étude était assez décevant : 0,420 ± 0,133. Dans cette étude, l’obtention du consentement des patients n’est pas mentionnée pour 21 (9,1 %) des ECR étudiés et l’accord préalable d’un comité d’éthique n’est pas mentionné pour 77 (33,3 %) des ECR. Treize (5,6%) ECR ne mentionnaient ni l’obtention du consentement des patients, ni l’accord préalable d’un comité d’éthique. Ruiz-Canela et al. [5] rapportent, dans une étude portant sur 767 ECR publiés entre 1993 et 1995 (New England Journal of Medicine, Lancet, British Medical Journal, JAMA), que 18,9 % (n = 145) de ces ECR ne mentionnaient pas le recueil des consentements éclairés, 29,2 % (n = 224) ne mentionnaient pas l’accord préalable d’un comité d’éthique et 12,9 % (n = 99) ne mentionnaient ni l’un ni l’autre.

Un questionnaire a été adressé aux auteurs dans le but de vérifier si les critères omis dans la publication originale avaient été ou non effectivement remplis. Sur 70 % environ de questionnaires retournés, 22,4 % des auteurs n’avaient pas demandé l’accord préalable d’un comité d’éthique et 20,6 % n’avaient pas recueilli le consentement éclairé. Les études menées par Ruiz-Canela [5, 6] sont accablantes, montrant que plus de 60 % (468/767) des auteurs ne respectent pas les critères éthiques fondamentaux ; ce pourcentage se réduit à 21,7 % (58/267) lorsque l’on ne prend en compte que les auteurs ayant retourné le questionnaire. Cependant, le fait de ne pas mentionner les critères éthiques réglementaires (même s’ils ont été recueillis) montre le manque d’intérêt de ces auteurs pour l’aspect éthique des ECR [4]. Il est encore plus surprenant de constater que ces articles ont été acceptés pour publication dans des revues prestigieuses alors que les auteurs ne respectaient ni les personnes ayant participé aux ECR ni les recommandations de la déclaration d’Helsinki [2, 3].

L’analyse critère par critère montrait que les ECR ne satisfaisaient régulièrement (plus de 60 %) que les critères 1, 2, 4 et 7. Des analyses intermédiaires et des règles d’arrêt précoce n’étaient respectivement prévues que dans 29 (37,8 % ECR-GC+, 15,4 % ECR-GC-) et 16 % (20,7 % ECR-GC+, 8,8 % ECR-GC-) des ECR de cette étude alors que les patients étaient soumis à des traitements lourds à toxicité importante.

Dans une précédente étude [19], nous avons mis en évidence que la qualité éthique s’améliorait avec le temps et n’était pas reliée à la revue dans laquelle l’ECR était publié ni au nombre de patients inclus. Ces résultats sont rassurants car ils démontrent que les ECR avec un nombre limité de patients ont la même QE que les essais incluant un grand nombre de patients. Comme Berdeu [19, 20], nous n’avons pas mis en évidence de relation entre la QE et la QM : les ECR ayant une bonne QM ne prêtent pas plus attention à l’aspect éthique que ceux ayant une mauvaise QM. Malheureusement, les lecteurs ne peuvent pas considérer ces études ayant une bonne méthodologie comme des modèles et des exemples de « bonne » recherche. Lors de l’analyse multivariée, aucun facteur indépendant n’a pu être mis en évidence : ce résultat suggère que la qualité éthique d’une publication dépend essentiellement de l’intérêt qu’ont les concepteurs d’un essai vis-à-vis de la protection des personnes qu’ils soumettent à la recherche clinique.

En cancérologie, les progrès thérapeutiques se font pas à pas. Pour mettre en évidence ces progrès modestes, les ECR doivent être nombreux et inclure de plus en plus de patients [21]. Ils sont de plus en plus souvent réalisés de façon multicentrique, multinationale sous l’égide de GC. En 1955, aux États-Unis, le National Cancer Institute (NCI) organisait le Clinical trials cooperative group program qui compte actuellement 12 GC [22]. En 1962, le Groupe européen de chimiothérapie anticancéreuse était fondé en Belgique pour devenir l’EORTC en 1968. Les objectifs de ces groupes sont de conduire, développer, coordonner et stimuler les laboratoires et la recherche clinique afin d’améliorer le niveau de traitement du cancer (amélioration de la survie et de la qualité de vie). Les GC ont un rôle prépondérant à jouer dans la protection des personnes participant à la recherche clinique puisqu’ils organisent les ECR de la conception du protocole à la publication. Leurs moyens sont supérieurs à ceux disponibles dans les centres « isolés » et cela devrait se traduire par une QM supérieure ; or, dans cette étude, nous n’avons pas mis en évidence de différence de la QM et de la QE des ECR-GC (+) comparés à celles des ECR-GC (-). Les ECR réalisés sous l’égide des GC du NCI et de l’EORTC avaient une QM et une QE supérieures aux autres ECR sans toutefois que la différence soit significative.

Des analyses intermédiaires et la prévision de règles d’arrêt précoce étaient plus fréquentes pour les ECR-GC (+) mais seulement dans 37,8 et 20,7 % des cas. Il semble difficilement admissible [23] aujourd’hui de soumettre des patients à des traitements lourds sans prévoir de regarder les résultats avant la fin de l’essai, surtout pour les événements indésirables graves.

Les ECR-GC (+) sont plus fréquemment soutenus par des fonds publics que les ECR-GC (-) sans que cette différence soit significative (p = 0,21) ; une étude menée sur un plus grand nombre d’ECR aurait peut-être permis de montrer une différence significative. Les ECR-GC (-) étaient plus souvent soutenus par l’industrie que les ECR-GC (+) (31,9 versus 19,3%). Aux États-Unis, le financement public des GC (NCI) est de 90 millions de dollars [22] ; le soutien public diminue chaque année et ces 90 millions représentent 50 % des fonds nécessaires au fonctionnement des GC [24].

Si les GC veulent garder une place prépondérante dans la recherche clinique en cancérologie, ils doivent développer un partenariat avec l’industrie afin de poursuivre leurs activités tout en restant indépendants dans la conception, la réalisation, l’analyse des résultats ainsi que dans la diffusion et la publication de ces résultats.

Une étude récente portant sur 510 ECR de phase III présentés à l’ASCO sous forme de résumés [25] montrait que 26 % des ECR n’était pas publiés sous forme d’article. Les ECR aux résultats positifs étaient plus souvent publiés que les ECR négatifs (88 versus 68 %, p < 0,001). Les études soutenues par l’industrie étaient plus rapidement publiées que celles réalisées sous l’égide d’un GC [25].

L’amélioration de la qualité éthique des ECR est une nécessité, le respect et la protection des personnes devant être une préoccupation omniprésente. Des actions peuvent être menées tout au long de la vie d’un essai, c’est-à-dire de sa conception à sa publication. La formation des cliniciens-chercheurs se fait bien souvent « sur le tas » alors que la sensibilisation et la réflexion sur les problèmes posés par l’expérimentation sur l’homme devraient faire partie de la formation initiale et continue de toute personne étant en relation avec la recherche (du chercheur au lecteur). En 1997, une enquête réalisée auprès des oncologues médicaux français soulignait la nécessité d’une meilleure formation des médecins à la recherche clinique [26].

Les GC doivent avoir la compétence et les moyens de contrôler les essais du protocole à la publication, en s’assurant que l’équipe de chercheurs est qualifiée pour mener à bien le projet, que la qualité méthodologique est correcte, que le but de la recherche est valide, que la personne se prêtant à la recherche est protégée et, enfin, que l’étude sera utile à la communauté par sa diffusion. Cela nécessite des moyens humains et financiers importants. Krzyzanowska et al. [25] estiment que, entre 1989 et 1998, 47 000 patients porteurs de cancer ont été inclus dans des études de phase III sans que les résultats aient été publiés. Il semble inacceptable de réaliser des essais sur des êtres vivants si ces résultats ne permettent pas une conclusion en raison de problème méthodologique, de manque de moyen ou si les résultats ne sont pas publiés. La non-publication viole les accords implicites contractés entre le promoteur, les patients et le comité de protection des personnes ayant approuvé l’étude. La non-publication des résultats peut être considérée comme une mauvaise conduite scientifique [27] dont les conséquences peuvent être graves. Un exemple des conséquences du biais de publication a été rapporté en 1993 [28]. Les anti-arythmiques étaient prescrits après infarctus du myocarde afin de prévenir le décès par extra-systoles ventriculaires (ESV) car il avait été démontré que ces médicaments diminuaient le nombre d’ESV. En 1991, l’essai CAST [29] mettait en évidence une mortalité de 9 % avec un traitement contre 4 % sans traitement. Ces prescriptions auraient été responsables aux États-Unis d’autant de décès que les guerres de Corée et du Vietnam réunies [30]. Cette surmortalité aurait pu être évitée car, en 1980, un essai non publié avait déjà observé une augmentation de la mortalité [28] lorsque les patients étaient traités par un anti-arythmique.

Les éditeurs de revues médicales ont également un rôle capital, en exigeant des garanties en ce qui concerne les précautions prises pour la protection des patients inclus dans les ECR. Certaines revues ont inclus dans leurs « recommandations aux auteurs » la nécessité d’un paragraphe consacré aux aspects éthiques. Cette pratique devrait être généralisée.

Conclusion

Des actions de formation et de sensibilisation des chercheurs sont nécessaires, de même que le renforcement de la « surveillance » des essais. Les GC ont un rôle prépondérant car ils ont la faculté de gérer toute la vie d’un essai ; les éditeurs de revues médicales sont également impliqués dans cette démarche de qualité éthique et leur niveau de vigilance doit être revu à la hausse.

Les publications scientifiques ont le devoir de contribuer à la diffusion et à l’application des principes éthiques. De la même manière que, aujourd’hui, il est admis qu’une étude soit refusée pour des insuffisances méthodologiques, il faudra admettre qu’une publication le soit également pour des insuffisances éthiques. La déclaration d’Helsinki [3] donne un rôle prépondérant aux éditeurs de revues médicales qui doivent refuser de publier des études n’étant pas en accord avec les éléments de la déclaration.

Dans un ECR, oublier d’obtenir ou de rapporter l’obtention du consentement des patients ou l’approbation du protocole par un comité d’éthique suggère que les auteurs considèrent ces étapes comme des détails sans importance sinon des obstacles à leur recherche. Cela est une idée fausse car le but de la recherche est de servir les personnes et non de les utiliser.

L’association entre une méthodologie correcte et le respect des principes éthiques doit refléter de façon correcte le respect qui a entouré le patient tout au long du processus de recherche.

Références

2World Medical Association’s Declaration of Helsinki serves as guide to physicians. JAMA 1964 ; 189 : 33-4.

3http://www.wma.net/e/policy/b3.htm

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6Ruiz-Canela M, De Irala-Estevez J, Martinez-Gonzalez MA, Gomez-Gracia E, Fernandez-Crehuet J. Methodological quality and reporting of ethical requirements in clinical trials. J Med Ethics 2001 ; 27 : 172-6.

7Clark HD, Wells GA, Huet C, McAlister FA, Salmi LR, Fergusson D, et al. Assessing the quality of randomized trials: reliability of the Jadad score. Control Clin Trials 1999 ; 20 : 448-52.

8Fisher M, Friedman SB, Strauss B. The effects of blinding on acceptance of research papers by peer review. JAMA 1994 ; 272 : 143-6.

9Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996 ; 17 : 1-12.

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13Schulz KF, Chalmers I, Grimes DA, Altman DG. Assessing the quality of randomization from reports of controlled trials published in obstetrics and gynecology journals. JAMA 1994 ; 272 : 125-8.

14Nicolucci A, Grilli R, Alexanian AA, Apolone G, Torri V, Liberati A. Quality, evolution, and clinical implications of randomized, controlled trials on the treatment of lung cancer. A lost opportunity for meta-analysis. JAMA 1989 ; 262 : 2101-7.

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16Thornley B, Adams C. Content and quality of 2,000 controlled trials in schizophrenia over 50 years. Br Med J 1998 ; 317 : 1181-4.

17Moher D, Schulz KF, Altman DG, for the Consort Group. The Consort statement: revised recommendations for improving the quality of reports parallel group randomized trials. Lancet 2001 ; 357 : 1191-4.

18Moher D, Jones A, Lepage L, Consort Group. Use of the Consort statement and quality of reports of randomized trials: a comparative before-and-after evaluation. JAMA 2001 ; 285 : 1992-5.

19Tuech JJ, Pessaux P, Thoma V, Schraub S, Hervé C. Methodological quality and reporting of ethical requirements in phase III cancer trials. J Med Ethics 2004 ; (sous presse).

20Berdeu D, Alric R, Fourcade J, Hervé C. Qualité éthique et qualité méthodologique des essais contrôlés randomisés, à partir des études publiées de 1989 à 1992, dans quatre revues internationales. In : Hervé C, editor. Les Cahiers d’éthique médicale, Collection l’Éthique en mouvement. Paris : Éditions l’Harmattan, 1998.

21Hill C. Il faut changer la façon de faire les essais randomisés en cancérologie. Bull Cancer 2002 ; 89 : 823-5.

22http://ctep.cancer.gov/resources/coop2.html

23Kramar A, Kachmar T, Hannoun-Levy JM. Améliorer la qualité des essais thérapeutiques en oncologie : un défi important. Bull Cancer 2003 ; 90 : 919-23.

24Comis RL. The cooperative groups: past and future. Cancer Chemother Pharmacol 1998 ; 42 : S85-7.

25Krzyzanowska MK, Pintilie M, Tannock IF. Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003 ; 290 : 495-501.

26Hoerni B. Recherche clinique et loi Huriet en oncologie médicale. Résultats d’une enquête nationale auprès des oncologues médicaux. Bull Cancer 1997 ; 84 : 305-10.

27Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA 1990 ; 263 : 1405-8.

28Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. Int J Cardiol 1993 ; 40 : 161-6.

29Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991 ; 324 : 781-8.

30Moore TJ. Deadly medicine. Simon & Schuster, 1995.

31Hewitt P, Dickersin K, Chalmers TC. More on Medline searches. Control Clin Trials 1988 ; 9 : 85-90.

32Adams CE, Lefebvre C, Chalmers I. Difficulty with Medline searches for randomised controlled trials. Lancet 1992 ; 340 : 915-6.

33Meningaud JP, Berdeu D, Moutel G, Hervé C. Ethical assessment of clinical research publications. Med Law 2002 ; 20 : 595-603.