ARTICLE
Auteur(s) :, Gilles L’Allemain
L’aneuploïdie, ou altération du nombre de chromosomes, est une
caractéristique des cellules cancéreuses souvent détectée dans les
stades tardifs de la maladie [1], sans que l’on sache si
l’instabilité chromosomique qui lui donne naissance est une cause
majeure ou une simple conséquence de l’état avancé de
cancérisation. Un axe naturel de recherche porte sur la famille des
gènes contrôlant directement la mitose (mitotic checkpoint genes)
au niveau de la mise en place et de la dépolymérisation du fuseau
mitotique. En effet, en réponse à un manque de tension du fuseau ou
à un attachement incorrect des microtubules aux kinétochores, ce
groupe de protéines comprenant Bub1, Bub3, Mad2 et Mps1 [2] induit
alors un signal inhibiteur du cyclosome (anaphase promoting complex
ou APC) qui ne peut plus ensuite procéder correctement à la
séparation des chromatides sœurs et à la cytokinèse. Ce rôle
crucial de surveillance n’explique d’ailleurs pas le faible taux de
mutations enregistré dans les tumeurs sur ces gènes alors que
l’inactivation de cette famille par des poisons mitotiques provoque
l’aneuploïdie.À présent, des groupes de New York indiquent [3] que
Mad2, l’un des membres de cette famille de gènes-contrôles de la
mitose, est induit par l’oncoprotéine virale E1A déjà connue pour
perturber l’interaction entre le facteur de transcription E2F1 et
Rb, interaction qui régule en situation normale le bon déroulement
du cyle cellulaire [4]. Ici [3], les souris Rb-/- (doublement
invalidées pour le gène Rb) présentent plus de protéine Mad2 que
les souris témoins. Une série d’expériences réalisées soit in vitro
(comme l’immunoprécipitation sur chromatine), soit dans les
cellules (comme l’expression sensible à E2F du promoteur du gène
Mad2), suggère même fortement que Mad2 est une cible du facteur
E2F. La distribution de Mad2 au cours du cycle cellulaire (absence
en phase de quiescence, présence en phase S de réplication de l’ADN
puis maximum à la transition G2/M) indique sa spécificité pour la
mise en place de la mitose. Cette répartition modulée n’est
retrouvée que dans les cellules cancéreuses où la protéine Rb est
fonctionnelle alors que Mad2 est tout le temps présente dans les
lignées/tumeurs où Rb est inactivée : il semble donc que la
présence d’un complexe Rb/E2F actif régule l’expression de
Mad2.Suite à l’analyse sur micropuce d’une série de
106 neuroblastomes, les auteurs notent une étroite corrélation
entre les niveaux d’ARN messager de Mad2, E2F1 et N-Myc, la forme
neurale du proto-oncogène Myc. L’étude précise de cette série
exhaustive indique même que Mad2 serait un meilleur facteur
pronostique que N-myc dont le taux d’amplification servait
jusqu’ici de référence.Deux analyses en cytométrie de flux et en
hybridation in situ (FISH) indiquent ensuite clairement qu’en
exprimant soit l’oncoprotéine E1A, soit Mad2, soit des ARN
interférants [5] spécifiques de Rb, les trois types de cellules
obtenues exhibent un contenu en ADN supérieur à 4c et un nombre
aberrant de chromosomes. Le comptage des chromosomes en métaphase
confirme que ces cellules sont fréquemment aneuploïdes et indiquent
l’absence d’amplification des centrosomes, ce qui permet aux
auteurs d’écarter le rôle de la cycline E dans ce processus.Une
remarquable technique de vidéomicroscopie par fluorescence [3] leur
indique de plus que, sur ces mêmes cellules, le ralentissement de
la mitose intervient au double niveau de la ségrégation des
chromosomes et de la cytokinèse, résultat que les auteurs corrèlent
parfaitement avec le retard dans la dégradation, par le
cyclosome/APC, de protéines-clés dans ces deux processus,
respectivement la sécurine et la cycline B.Les auteurs raisonnent
ensuite [3] que si Mad2 est vraiment une molécule-clé dans
l’instabilité chromosomique, alors en réduisant ses niveaux, le
taux de cellules aneuploïdes doit s’effondrer ; c’est
effectivement ce qu’ils observent en prétraitant les cellules avec
des ARN interférant avec Mad2.Cette étude [3] démontre ainsi que la
dérégulation de la voie E2F/Rb produit une surexpression du point
de contrôle Mad2 à l’origine de fortes perturbations de la mitose,
avec en final, création de l’aneuploïdie cellulaire. Ce rôle
particulier de la surexpression de Mad2, gène de contrôle du fuseau
normalement induit lors de la mitose, peut expliquer la faible
fréquence dans les cancers de mutations perte-de-fonction affectant
cette famille de gènes.Enfin, le fait que l’instabilité
chromosomique puisse être induite à différents niveaux (ici,
l’inactivation de la voie Rb-E2F) suggère qu’elle ne constitue pas
une condition sine qua non, plutôt une conséquence certes fréquente
mais non obligatoire du processus de cancérisation.
Références
1 Jallepalli PV, Lengauer C. Chromosome segregation and
cancer: cutting through the mystery. Nature Rev Cancer 2001 ;
1 : 109-1107.
2 Hernando E, et al. Molecular analyses of the mitotic
checkpoint components hsMAD2, hBUB1 and hBUB3 in human cancer. Int
J Cancer 2001 ; 95 : 223-7.
3 Hernando E, Nahlé Z, Juan G,
Diaz-Rodriguez E, Alaminos M, Hemann M, et al.
Rb inactivation promotes genomic instability by uncoupling cell
cycle progression from mitotic control. Nature 2004 ;
430 : 797-802.
4 Sage J. La famille du gène RB et le contrôle du cycle
cellulaire. Bull Cancer 2001 ; 88 : 541-3.
5 Aït-Si-Ali S, Guasconi V, Harel-Bellan A.
L’interférence à ARN et ses applications possibles dans le cancer.
Bull Cancer 2004 ; 91 : 15-8.
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